INOTROPIK & VASOPRESSOR

What?
When?
Why?
Precautions?
Inotropik & Vasopressor
 Vasopressor adalah golongan obat yang meningkatkan Mean
Arterial Pressure (MAP) dengan menginduksi vasokonstriksi.

 Inotropik 
 Inotropik positif :obat yang dapat meningkatkan
kontraktilitas otot jantung.
 Inotropik negatif : obat yang menurunkan kontraktilitas
otot jantung

 Beberapa obat memiliki efek vasopressor dan inotropik.

 Bilamana Inotropik &
Vasopressor digunakan ?
 Inotropik diindikasikan pada gangguan hemodinamik dengan
CO menurun krn beban kerja jantung terlalu berat (mis.
akibat kebocoran katup)  syok

 Vasopressor diindikasikan untuk penurunan > 30 mmHg dari

tekanan darah sistolik awal atau MAP <60 mmHg, shg
menyebabkan disfungsi organ lain (ginjal, otak) akibat
hipoperfusi  syok
 KERJA JANTUNG
DIPENGARUHI OLEH SIFAT
» Inotropic : mempengaruhi kontraktilitas miokardium

» Chronotropic: mempengaruhi frekuensi denyut

jantung

» Dromotropic : mempengaruhi kecepatan

hantaran impuls
 SYOK
 Syok: Ketidak mampuan pengiriman oksigen untuk
memenuhi kebutuhan oksigen jaringan.

 Hipovolemia (penurunan volume sirkulasi)

 Gangguan fungsi jantung (penurunan kontraktilitas
miokard)
 Distribusi curah jantung tidak sesuai akibat vasodilatasi
abnormal
Kegagalan pompa Hasil ketika lebih dari 40% miokardium rusak Perubahan peredaran darah dan metabolisme yang serupa dengan syok hemoragik

Patofisiologi Syok
Kegagalan pompa Hasil ketika lebih dari 40% miokardium rusak Perubahan peredaran darah dan metabolisme yang serupa dengan syok hemoragik

Patofisiologi Syok
 Septic Shock
 Hipotensi meskipun resusitasi cairan
adekuat
 Adanya hipoperfusi atau disfungsi organ
 Asidosis / perubahan status mental.  
 Sepsis: temp> 38 ° C atau <36 ° C; HR> 90
bpm * laju pernapasan> 20 napas / menit,
perlu ventilasi mekanik; WBC 12.000 *
 Hemorrhagic Shock
 Pengurangan volume darah dengan cepat
 Respons detak jantung dan tekanan darah
bisa bervariasi
 Vasopresor dapat berbahaya jika
hipovolemik;
 Meskipun ada peningkatan tekanan darah,
aliran darah ginjal menurun dan resistensi
pembuluh darah ginjal meningkat
 Cardiogenic Shock
 Kegagalan pompa ketika lebih dari 40%
miokardium rusak
 Perubahan peredaran darah dan
metabolisme yang serupa dengan syok
hemoragik
 Treatment
1. Fluids / Procedures
2. DRUGS!
– Vasopressors
– Inotropes
 Persyaratan Cairan
 “Pemberian cairan awal lebih penting
daripada jenis cairan HES / Albumin /
Gelatin / LR; et al
 Receptor Physiology
 Main categories of adrenergic receptors relevant to
vasopressor activity:
– Alpha-1adrenergic receptor
– Beta-1, Beta-2 adrenergic receptors
– Dopamine receptors
 Pharmacology
 Adrenergic System
– Alpha adrenergic (α1, α2)
» Meningkatkan tonus pembuluh darah
» Dapat menurunkan curah jantung
» Dapat menurunkan aliran darah regional (ginjal,
limpa, kulit)
– Beta adrenergic (β1, β2)
» Mempertahankan aliran darah
» Dapat meningkatkan metabolisme sel
» Dapat menurunkan sistem kekebalan tubuh
 Pharmacology
 Dopaminergic
– Meningkatkan perfusi splanknik dan ginjal
– Memfasilitasi resolusi edema paru-paru
– Terkait dengan efek imunologis berbahaya
– Dapat menurunkan prolaktin, hormon
pertumbuhan manusia
 INOTROPIC DRUGS

Steroidal inotropic drugs Non-steroidal inotropic

(Cardiac Glycosides) drugs
Long-acting: 1. Selective PDE III
• DIGITOXIN (Phosphodiesterase III) inhibitors
Intermediate-acting: • Amrinone
• DIGOXIN
• Milrinone
• CELANIDUM
2. Adrenomimetics
(LANTOSIDUM C)
Short-acting:
• Dobutamine (1)
• STROPHANTHINE -K • Dopamine (α,β,D)
• STROPHANTHINE G 3. Calcium sensitisers
(QUAVABAIN) • Levosimendan
• CORGLYCON
 Cardiac Glycosides (CGs)
- are inotropic drugs from medicinal plants.
The sources of main glycosides are:

Digitalis purpurea (Purple Foxglove) for DIGITOXIN

Digitalis lanata (Foxglove) for DIGOXIN

Strophanthus Kombe for STROPHANTIN-K

Strophanthus gratus for STROPHANTIN-G
(Quavabain)
Convallaria majalis (Lily of the valley) for
CORGLICON

Adonis vernalis (Lychnis) for ADONISIDUM

 Pharmacokinetic of CGs
 CG terdiri dari bagian non-sakarin (aglikon atau genin)
dan bagian sakarin (glikon).
 Efek kardiotonik dari obat-obatan ini terhubung dengan
aglikon. Struktur kimia utama aglikon adalah nukleus
siklopentan-perhidrophenantren yang terikat pada cincin
lakton tak jenuh.
 Bagian sakarin mempengaruhi kelarutan glikosida,
penyerapannya, bioavailibilitas dan kekhasan
farmakokinetik lainnya.
 By the solubility CGs are divided into:
 lipophylic (Digitoxin),
 hydrophylic (Strophanthine),
 mixed hydrophylic and lipophylic (Digoxin, etc.).
 Chemical structure of CGs
aglycone

(D –digitoxose-H2O)3 (D –digitoxose)3

Digitoxin Digoxin
Digoxin
glycone

(D –digitoxose)3 + aD-glucose +
Celanidum Strophanthine-K
acethyldigitoxose+ D –cymaroose
D-glucose
 Pharmacokinetics
Comparative characteristic
Mixed
Lipophylic Hydrophylic hydrophylic
(Digitoxin) (Strophanthine) -lipophylic
(Digoxin ,etc.)

are well absorbed are absorbed poorly have an

from the GIT and from the GIT intermediate
bound actively to are not almost bound position by their
blood plasma proteins, to plasma proteins, physical and
eliminate slowly and they are eliminated chemical
accumulate. quickly and do not properties and that
They are introduced accumulate. is why they can be
perorally and are used They are introduced introduced both
in CHRONIC HF. parenterally and are perorally and
used in ACUTE HF parenterally.
 Principles of digitalis therapy
Therapeutic tactics of the glycosides treatment includes
two phases:
 Fase digitalisasi adalah saturasi organisme oleh glikosida
jantung (1-7 hari). Obat ini diberikan dalam dosis terapi
penuh sampai efek terapi tanpa gejala keracunan tercapai.
Dosis 24 jam obat digitalis adalah 2-2,5 mg, dosis
strophanthin adalah 0,6-1 mg.
 Fase terapi pendukung memberikan stabilisasi tingkat efek
terapi yang dicapai dengan memberikan obat dalam dosis
pemeliharaan (mendukung konsentrasi yang stabil dalam
darah).NB!!! Detak jantung tidak boleh kurang dari 60 per 1
menit !!!
 PHARMACODYNAMIC

OF CGS
 a positive inotropic effect (increase in force of systole and in
myocardial tone);
 a negative chronotropic effect (the prolongation of diastole, slowing
of heart rate);
 a negative dromotropic effect (decrease of conductivity);
 a positive bathmotropic effect (an increase in myocardial
excitation);
 the improvement of blood circulation;
 a decrease in venous pressure, normalization of arterial blood
pressure;
 an increase in renal blood flow, that increase in diuresis and
decrease in oedema.
 CARDIAC Gs mechanism of action
 Mekanisme efek inotropik positif dari CG dihubungkan dengan
kemampuannya dalam meningkatkan kadar ion Ca2 + dalam
kardiomiosit, terutama karena blokade SH-group dari enzim Na +,
K + -ATP-ase.
 Peningkatan konsentrasi ion Ca2 + menyebabkan peningkatan
aktivitas protein kontraktil dan sebagai akibat dari peningkatan
kekuatan kontraksi jantung :
o increased cardiac output;
o decreased cardiac size;
o decreased venous pressure and blood volume;
o diuresis and relief of edema.
MOLECULAR MECHANISM
OF THE POSITIVE INOTROPIC EFFECT OF CGS
Block Na+K+-ATPase
(the “sodium pump”)

Increase of Ca2+ ions inside the

myocardial cells

binding of Ca 2+ ions to troponine

Actomyosin complex formation

Increase forse of myocardium

contraction
THE NEGATIVE CHRONOTROPIC EFFECT OF
CARDIAC GLYCOSIDES (THE DIASTOLE’S PROLONGING
OR SLOW THE ACCELERATED HEART RATE) OCCURS VIA
TWO MECHANISMS.
 Efek vagal dan efek ekstravagal:   
 Aksi vagal disebabkan oleh refleks dan stimulasi
langsung dari pusat vagus nervus;
 Aksi extravagal adalah karena penghambatan
langsung SA dan AV (atrioventricular) node dan
hipersensitisasi SA node ke asetilkolin.

Memperlambat konduksi dan perpanjangan periode

refrakter AV node !!!
Pharmacodynamics of CGs:
 Cardiac action;

 Extracardiac action.
 Pharmacodynamic OF CGs cont.
 The negative dromotropic effect -
    berkurangnya konduksi impuls melalui sistem
konduktif jantung.

 The positive batmotropic effect:

peningkatan rangsangan/excitability miokard
(bermanifestasi sebagai ekstrasistol pada
overdosis glikosida jantung).
Extracardiac action of CGs
 Diuretic;
 Sedative;
 Merangsang pengaruh pada otot
polos.
 Pharmacodynamic of CGs cont.
 Glikosida Jantung mengurangi tekanan vena
sebagai akibat dari peningkatan sirkulasi dan
perfusi jaringan yang dihasilkan oleh
peningkatan kontraktilitas miokard (penurunan
volume darah);
 Ini pada gilirannya mengurangi kongesti;
 Ventricular end-diastolic volume
(VEDV) is reduced.
 Pharmacodynamic of CGs cont.
Glikosida Jantung menyebabkan pengurangan edema
yang diinduksi HF !!!
 Ini tergantung pada peningkatan sirkulasi darah yang
meningkatkan aliran darah ginjal dan akibatnya laju filtrasi
glomerulus meningkat;
 Hal ini menyebabkan down-regulasi sistem renin-
angiotensin-aldosteron (RAA) yang distimulasi dalam HF;
 Oleh karena itu, edema (paru dan perifer) menurun sebagai
respons terhadap CG sebagai akibat dari penghambatan
retensi air dan garam yang diinduksi RAA.
 Indications for
Cardiac Glycosides

 Chronic and acute heart failure;

 Tachyarrhythmias;

 Treatment of atrial fibrillation and flutter by

memperlambat laju SA nodal serta konduksi AV shg
mencegah terjadinya aritmia ventrikel yang
mengancam jiwa.
 Adverse Effects of Digitalis
Glycosides
Ventricular Arrhythmias
 Dengan meningkatnya konsentrasi glikosida jantung, [Ca2 +]
bebas di intraseluler mencapai tingkat toksik;
 Konsentrasi [Ca2 +] yang tinggi ini menjenuhkan mekanisme
sekuestrasi retikulum sarkoplasma yang menghasilkan osilasi
pada level [Ca2 +] karena pelepasan Ca2 + yang diinduksi
oleh Ca2 yang mengarah ke osilasi potensial membran
(berosilasi setelah potensi);
 Aritmia yang dihasilkan dari osilasi setelah potensi meliputi
denyut prematur ventrikel tunggal dan multipel dan
takikaritmia.
 Adverse Effects of Digitalis
Glycosides cont.
CNS side-effects
Gynecomastia
 Stimulation of the vagal
 Gynecomastia may occur in
centre and chemoreceptor
trigger zone (CTZ) results in men either due to peripheral
nausea, vomiting, diarrhea & estrogenic actions of cardiac
anorexia; glycosides or hypothalamic
 Other CNS effects include stimulation.
blurred vision,
 Headache;
 Dizziness;
 Fatigue;
 Hallucinations.
 Contraindications for
CGs
 Glycoside intoxication;
 Shock;
 Marked bradycardia;
 Ventricular extrasystolia;
 Ischemic heart disease.
 Treatment of Digitalis Toxicity
 Digitalis harus segera ditarik, gejala toksisitas dapat bertahan selama beberapa
waktu karena eliminasi yang lambat ;
 Suplementasi K + (Kalium klorida, Panangin) Pengobatan digitalis biasanya
menyebabkan kehilangan K + miokard;
– Oleh karena itu, pemberian garam K + intravena biasanya menghasilkan
pertolongan segera, karena kehilangan K + adalah kemungkinan penyebab
disritmia;
– Suplementasi K + akan meningkatkan K + ekstraseluler yang mengurangi
kemiringan depolarisasi fase-4 dan mengurangi otomatisitas yang
meningkat;
– Namun suplementasi K + dapat menyebabkan blok A-V lengkap dalam
kasus otomatisitas depresi atau penurunan konduksi !!! (dikontraindikasikan
dengan blok jantung derajat dua dan ketiga yang diinduksi digitalis) !!!
– SH –kelompok donor (Unithiolum);

Lidocaine or phenytoin is effective against K+ digitalis-induced

dysryhthmias;
Digoxin antibodies (Digibind)
 Digoxin antibodies (Digibind)
are used safely for the
treatment of the life-
threatening cardiac
glycosides-induced
arrhythmias and heart
block!!!
 NON-STEROIDAL INOTROPIC DRUGS
I. PHOSPHODIESTERASE III (PDE-III) INHIBITORS:
 Amrinone,
 Milrinone.
II. ADRENOMIMETICS:
 Dobutamine (β1-adrenomimetic);
 Dopamine (β1-adrenergic agonist);
 Isoprenaline (β1-, β2- adrenergic agonist);
 Ephedrine (α-, β- adrenergic agonist).
III. CALCIUM SENSITISERS:
 Levosimendan.
 NON-GLYCOSIDE SYNTHETIC CARDIOTONICS
PHOSPHODIESTERASE III (PD-III) INHIBITORS
 Agents in this class include: Amrinone and
Milrinone.
 Inhibition of myocardial phosphodiesterase III (PD-
III), the enzyme responsible for cAMP degradation,
results in +ve inotropism via cAMP-PKC cascade.
 Are suitable only for acute HF after surgery on
heart because  dapat menyebabkan aritmia yang
mengancam jiwa pada penggunaan kronis.
Amrinone adalah anggota pertama dari kelas baru obat
inotropik yang secara kimia dan farmakologis berbeda
dari digitalis dan katekolamin.
 Ini adalah turunan bipiridin,
 Inhibitor selektif fosfodiesterase III (PDE III).
 Dua action paling penting dari amrinone adalah inotropik
positif dan vasodilatatif langsung: telah disebut 'inodilator'.
 Hal ini meningkatkan tingkat perkembangan ketegangan
pada serat miokard serta ketegangan puncak.
 Resistensi vaskular sistemik berkurang.
Pharmacodynamics of Amrinone
 Pada pasien CHF yaitu. aksi amrinone dimulai
dalam 5 menit dan berlangsung 2-3 jam;
 Hal ini akan meningkatkan indeks jantung,
fraksi ejeksi ventrikel kiri dan mengurangi
resistensi pembuluh darah perifer,
 CVP, LVEDV & LVEDP/volume akhir diastolik
ventrikel kiri dan tekanan, disertai dengan
takikardia ringan dan sedikit penurunan TD.
 Aksi vasodilator mungkin memainkan peran
penting dalam efek hemodinamik yang
bermanfaat.
 Efek inotropiknya adalah aditif dengan digoxin.
 Adverse effects of Amrinon
 Thrombocytopenia adalah efek samping yang paling
menonjol dan terkait dosis. Sebagian besar bersifat
sementara dan tanpa gejala
 Nausea, diarrhea, abdominal pain, liver damage, fever
and arrhythmias.
Milrinone
related to Amrinone
 Memiliki action serupa tetapi setidaknya 10 kali lebih kuat dari
amrinone;
 Trombositopenia tidak signifikan tetapi mungkin lebih bersifat
aritmogenik;
 Ini lebih disukai daripada amrinone untuk penggunaan jangka
pendek.
 NON-GLYCOSIDE SYNTHETIC CARDIOTONICS
Adrenomimetics
Dobutamine
 Relatively selective β1 agonist with prominent
inotropic action.
Uses:
 Acute congestive heart failure;
 MI with heart failure;
 Cardiac surgery.
NON-GLYCOSIDE SYNTHETIC CARDIOTONICS
Adrenomimetics
Dopamine
 Receptors: α, β1>β2, D agonist;
 Vascular effects: Vasoconstriction at higher doses
 Cardiac effects at lower doses:
 Increase in cardiac output;
 Increase in heart rate.
Uses:
 Septic and other types of Shock;
 Renal failure.
Side effects:
 Dysrhythmia – atrial fibrillation;
 Vasoconstriction.
 NON-GLYCOSIDE SYNTHETIC CARDIOTONICS
Calcium sensitisers
 Levosimendan
1Ini memberikan efek inotropik positif dengan meningkatkan sensitivitas
kalsium dari kardiomiosit dengan mengikat troponin C jantung
dengan cara yang tergantung kalsium. 2. Ini juga memiliki efek
vasodilatasi, dengan membuka ATP-sensitif      saluran kalium dalam
otot polos pembuluh darah untuk menyebabkan relaksasi otot polos.

3. Pemberian kombinasi inotropik dan vasodilatasi menghasilkan

peningkatan kekuatan kontraksi, penurunan preload dan penurunan
afterload.
4. Dengan membuka juga saluran kalium sensitif-mitokondria (ATP)
dalam kardiomiosit, obat memberikan efek kardioprotektif.

Efek samping yang umum (sekitar 1%): sakit kepala, hipotensi, aritmia,
iskemia miokard, hipokalemia, dan / atau mual..
 Vasopressors
 Norepinephrine
 Dopamine
 Epinephrine
 Vasopressin
 Phenylephrine
Vasopressors

Phenylephrine
Vasopressors

Vasopressin
Receptor Physiology
Receptor  
Alpha-1 Adrenergic  
   
   
Location Effect
Vascular wall Vasoconstriction
Increase duration of
Heart contraction without
  increased chronotropy

Beta Adrenergic Beta-1 Heart ↑Inotropy and chronotropy

  Beta-2 Blood vessels Vasodilation
Dopamine   Renal Vasodilation
Splanchnic
    (mesenteric)  
    Coronary  
    Cerebral  
  Subtype   Vasoconstriction
Vasoactive Medication Receptor Activity and Clinical Effects

Drug Alpha-1 Beta-1 Beta-2 Dopaminergic Predominant Clinical Effects

(Neosynephrine)
Phenylephrine *** 0 0 0 SVR ↑ ↑, CO ↔/↑
(Levophed)
Norepinephrine *** ** 0 0 SVR ↑ ↑, CO ↔/↑
(Adrenalin) CO ↑ ↑, SVR ↓ (low dose) SVR/↑
Epinephrine *** *** ** 0 (higher dose)
   
(Intropin)  
Dopamine
(mcg/kg/min)        
0.5 to 2 0 * 0 ** CO
5 to 10 * ** 0 ** CO ↑, SVR ↑
10 to 20 ** ** 0 ** SVR ↑ ↑
 
Dobutamine 0/* *** ** 0 CO ↑, SVR ↓
Isoproterenol 0 *** *** 0 CO ↑, SVR ↓

*** Very Strong Effect, ** Moderate effect, * Weak effect, 0 No effect.

Clinical Application
    1st Line Agent 2nd Line Agent
Septic Shock Norepinephrine (Levophed) Vasopressin
Epinephrine
    Phenylephrine (Neosynephrine) (Adrenalin)
Heart Failure   Dopamine  Milrinone
    Dobutamine  
Cardiogenic Shock   Norepinephrine (Levophed)
    Dobutamine  
Anaphylactic Shock   Epinephrine (Adrenalin) Vasopressin
Neurogenic Shock   Phenylephrine (Neosynephrine)  
Anesthesia
Hypotension -induced Phenylephrine (Neosynephrine)  
Following
  CABG Epinephrine (Adrenalin)  
Terima kasih