FARMACOLOGIE

CURS 3
 Farmacon sânge
• circulă sub două forme:

- o formă liberă – dizolvată în plasmă

- o formă cuplată/legată de proteinele

plasmatice
LEGAREA DE PROTEINELE PLASMATICE

• albumine (care are o masă moleculară relativă

de 66.400 şi reprezintă ½ din proteinele
plasmatice).

• alfa şi beta globulinile formează mai rar

complexe cu medicamentele.
• Configuraţia structurală ce creşte solubilitatea
în lipide determină capacitatea mare de fixare
pe proteinele plasmatice.

• Modificări destul de mici ale structurii determină

diferenţe mari în ceea ce priveşte legarea de
proteine.
• Această fixare pe proteinele plasmatice este
reversibilă şi are caracter dinamic, existând un
echilibru permanent între forma legată (inactivă
biologic) şi forma nelegată (activă biologic).

• Partea de medicament ce se găseşte sub formă

legată reprezintă o proporţie mare din cantitatea
administrată şi se comportă ca o formă de rezervă.
 DE REȚINUT
• cuplarea la proteine:

– reduce rata pierderii de substanţă din plasmă, doar în măsura în

care ea determină scăderea concentraţiei plasmatice a fracţiunii
libere şi astfel, va determina scăderea gradientului de
concentraţie pe baza căruia se produce difuziunea
medicamentului.

– reduce rata de pierdere a medicamentului prin rinichi, doar

fracţiunea liberă fiind filtrată.
•
•!!!!!!! Atunci când un medicament este
excretat activ, cuplarea la proteine nu conferă
protecţie (ex. penicilina este excretată aproape în
totalitate în primul pasaj renal).
 Importanța terapeutică a procesului de
legare

• influenţează toate fazele farmacocineticii:

• durata lunga de actiune

• durata scurta de actiune
• Cantitatea de medicament legat de proteinele
plasmatice este în funcţie de:

• concentraţia medicamentului

• afinitatea substanţei pe locurile de cuplare

• capacitatea până la saturaţie a locurilor de

cuplare procentul de fixare
• Afinitatea se exprimă printr-o constantă Ka, rezultată din
raportul dintre constantele vitezei de asociaţie şi
disociaţie a complexului medicament - proteină:

K1
Ka 
K2
• Procentul de fixare rezultă din raportul dintre fracţia liberă
şi cantitatea totală de medicament din plasmă.
• Albumina este capabilă de a realiza cuplări de
2 tipuri:

– - afinitate înaltă - capacitate mică

– - capacitate mare – afinitate redusă

Variatii interspecii (om,cal, măgar,vacă, capră,
câine, pisică și iepure) ale % de albumina

• Medicament %
• Propranolol 88 – 99
• Digitoxin 83 – 93
• Fenitoin 73 – 85
• Sulfisoxazol 65 – 86
• Amfetamină 20 – 40
• Digoxin 18 – 36
• Morfină 12 – 34
 Clasificarea medicamentelor dupa % de
cuplare ca:
• extensive (> 80%)
• moderate (50 – 80%)
• scăzute (< 50%)

• neagă în general variaţiile interspecii;

• totuşi este indicată pentru scopuri clinice.

 DE REŢINUT:

• o parte din substanţă este legată şi o parte liberă

- aflate permanent într-un echilibru dinamic;
• legarea este reversibilă;

• numai medicamentul nelegat poate trece prin

membranele biologice.
 Farmaconii ajunşi în sânge, se distribuie în organism în funcţie de
proprietăţile lor fizico-chimice şi de diferiţi factori fiziologici, respectiv:

• coeficientul de partiţie lipide – apă;

• debitul cardiac şi perfuzia ţesuturilor cu sânge;
• permeabilitatea capilarelor din ţesuturi;
• conţinutul în lipide al ţesutului;
• acumularea în ţesuturi a farmaconilor;
• legarea de proteinele plasmatice.
Distributia clinica a medicamentelor. Modele matematice
Distributia clinica a medicamentelor
 TRANSFORMAREA BIOCHIMICĂ A MEDICAMENTELOR

• Metabolizarea are loc, de regulă, după

acţiunea farmacodinamică a medicamentului
 Scopul biotransformarii

Eliminare uşoara a medicamentelor

 Proprietăţi rezultate in urma biotransformarii

• creşte toxicitatea
• este posibil ca o substanţă, inactivă ca atare, să
devină activă farmacologic sau toxică.

– Exemple:
– codeina, care prin oxidare formează morfina, mai
activă;
– fenacetina, care prin oxidare se transformă în
paracetamol, mai activ etc.
• Bioactivarea se explică fie prin scăderea
polarităţii unor molecule, fie prin demascarea unor
grupări importante pentru activitatea biologică.
• Biotransformarea presupune un proces chimic, în
care substanţa medicamentoasă suferă transformări
prin reacţii de oxidare, reducere sau hidroliză.
• În cadrul acestor procese molecula îşi va păstra
dimensiunile sau şi le poate simplifica.

• Conjugarea este un proces de sinteză în care

molecula substanţei se măreşte prin legarea unui
compus sau radical.
Factorii care influenţează biotransformarea
medicamentelor
• Specia – pisicile!!!
• Individualitatea – tipul de SNC
• Vârsta - :>2 LUNI - > 10 ANI!!!
• Sex – femelele!!!
• Starea fiziologică – GESTATIA!!!
• Starea patologică – hepatitele < echipamentul
enzimatic cu peste 50%
• Factori genetici - intervin factori ereditari!
• Prin inducţie enzimatică se înţelege stimularea
activităţii enzimelor hepatice sub acţiunea unor
substanţe xenobiotice (nebiologice; > 200 de
substanţe), cuprinzând medicamente, pesticide etc.

• Aceşti inductori măresc viteza de metabolizare, prin

creşterea ratei de sinteză a enzimelor.
• AUTOINDUCŢIA ENZIMATICĂ poate să apară după
administrarea repetată a unui medicament care îşi
poate accelera propria biotransformare
(tranchilizante hipnotice).

• Acest fenomen poate explica, în parte, toleranţa care

se instalează după administrarea cronică a unor
medicamente.
 INHIBIŢIA ENZIMATICĂ
• În cazul asocierii mai multor medicamente se poate
constata că unele dintre ele pot inhiba biotransformarea
altora, acţionând asupra unor enzime microzomiale.
• De ex., disulfiramul blochează metabolizarea alcoolului.
• !!!!!!!!!intensificarea efectelor farmacodinamice;
• pentru a evita consecinţele toxice nedorite, se reduc
dozele.
Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii:
•Reacţii ale fazei I (nonsintetice)
•Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)

I.Reacţiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt puse

în evidenţă
grupări funcţionale care conferă polaritate ridicată compusului respectiv
(reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, reacţii mixte).
II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacţii în care
metaboliţii primari rezultaţi în reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite
substraturi endogene, rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu
hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a traversa membranele
biologice, care sunt uşor eliminabili.

Glucuronoconjugarea
Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari
se ajunge la epuizarea grupărilor –SH libere ale glutationului
cu
necroză hepatică.
Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de
administrarea concomitentă a mai multor substanţe, în urma unor fenomene de
interacţiune, care sunt inducţia enzimatică şi inhibiţia enzimatică.

A. INDUCŢIA ENZIMATICĂ este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei

unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe
exogene numită inductor enzimatic. Astfel, creşte viteza de metabolizare a
medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora cu reducerea eficacităţii
terapeutice şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect terapeutic.
Ex. barbiturice, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.
-Când substanţa inductoare enzimatică grăbeşte şi propria metabolizare ----- autoinducţie
enzimatică (ex. fenobarbitalul).

Fumul de ţigară şi unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducţie enzimatică, astfel
că la fumători trebuie ajustată doza unor medicamente (ex. teofilina).
B. INHIBIŢIA ENZIMATICĂ - este un proces care interferă cu activitatea
enzimatică normală prin inhibarea unor reacţii enzimatice, datorită
împiedicării legării substratului. Acest proces este un fenomen de sens
opus inducţiei enzimatice. Administrarea concomitentă a 2 medicamente
care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se leagă de aceleaşi
situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice
apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării.
Ex. cimetidina, eritromicina, fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul
IV. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică.

Mecanismele implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt de fapt cele

fiziologice prin care organismul înlătură produşii de metabolism. Medicamentele

se elimină ca atare sau sub forma metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare.

Eliminarea se face în principal prin rinichi, ficat, plămâni, mucoase, tegumente

şi secreţia lactată.
1.Eliminarea medicamentelor prin rinichi se face prin 3 procese: filtrare glomerulară,
secreţie şi reabsorbţie tubulară.
a.Filtrarea glomerulară - un proces pasiv. Trecerea moleculelor în urina primară este în
funcţie de cantitatea de plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă.
b.Secreţia tubulară - un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare
specializate -cărăuşi. Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară,
modificându-şi eliminarea (ex. probenecidul scade excreţia penicilinei G,
ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G în organism).
c.Reabsorbţia tubulară - un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina
primară către interstiţiu şi sânge. Substanţele neionizate sunt LS şi deci
difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzează şi rămân în urină. Prin
modificarea pH-ului urinar în aşa fel încât substanţa să ionizeze se poate
împiedica procesul de reabsorbţie. Astfel, la pH acid creşte disocierea
substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar alcalinizarea urinii creşte
disocierea substanţelor acide şi deci eliminarea acestora.

•Importanţă în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase. În intoxicaţiile

cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează urina cu NaHCO3, iar în intoxicaţiile
cu alcaloizi se acidifiază urina cu clorură de amoniu sau vitamina C.
2.Ficatul este un organ de excreţie prin intermediul secreţiei biliare. Medicamentele sau
metaboliţii acestora folosesc mecanisme transportoare active. Medicamente
elimină
care se prin bilă sunt:eritromicina, ampicilina, rifampicina, digitoxina,
tetraciclinele, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele
glucuronoconjugaţi
medicamente se elimină prin bilă în intestin, iar de aici se reabsorb, metaboliţi
care formează realizând
circuitul entero-hepatic.
3.Plămânul este un organ de excreţie în general pentru acele substanţe care s-au
administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminării depinde
de debitul ventilator, debitul circulator, diferenţa de presiune parţială a substanţei din sânge
şi aerul alveolar.
4.Mucoasele pot constitui uneori căi de excreţie pentru unii halogeni (iod, brom), cu
apariţia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită, rinită).
5.La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul
secreţiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă dizolvată în
secreţia sudorală pot
determina fenomene iritative şi inflamaţie locală, de ex. bromul se excretă astfel
şi determină acnee bromică.

6.Glanda mamară poate constitui prin secreţia lactată o modalitate de excreţie a

unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza în lapte concentraţii chiar
mai mari decât cele plasmatice. Fenomenul prezintă importanţă la sugar,
deoarece pot apare consecinţe toxice. De ex. se excretă prin lapte glicozidele
antrachinonice şi cloramfenicolul, care sunt contraindicate în cursul perioadei de
alăptare.