SEORANG LAKI-LAKI 63 TAHUN DENGAN LEKEMIA

NETROFILIK KRONIK:
DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN

dr. Muhammad Reza Febriliant

dr. Djoko Heri Hermanto, SpPD-KHOM
PENDAHULUAN

 Lekemia netrofilik kronik merupakan kasus yang jarang

ditemukan
 Ditandai dengan
 adanya lekositosis (≥25000/dL) yang menetap,
 tidak ditemukan BCR/ABL oncoprotein,
 hiperselularitas sumsum tulang kurang dari 5% dan
 maturasi netrofil normal serta
 tidak didapatkan dysplasia.
ILUSTRASI KASUS
Seorang laki-laki datang dengan keluhan nyeri pada kedua sendi
lutut dan kaki sejak 3 tahun yang lalu. Nyeri dirasakan makin memberat
sejak 1 minggu SMRS terutama di lutut kanan dan sendi-sendi kecil
tangan dan kaku. Nyeri dirasakan tidak simetris antara kedua sisi badan.
Pasien meminum obat anti nyeri yang dibelinya sendiri. Setelah meminum
anti nyeri, nyeri dirasakan berkurang.
Pasien mengeluh BAB berwarna hitam seperti aspal 1 minggu SMRS
sebanyak 3 kali. Volume sekitar 200-300cc tiap kali BAB.
Keluhan ini juga disertai nyeri di ulu hati.
Timbul benjolan di kedua siku tangan sejak 3 tahun lalu, dengan batas
tegas dan tidak terasa nyeri.
Pasien pernah berobat di RSUD dekat rumahnya dan diberikan antibiotik,
anti mual, anti nyeri dan pernah mendapat transfusi darah sebanyak 7
kantong.
Pasien sudah menikah dan bekerja sebagai petani.
ILUSTRASI KASUS
Pemeriksaan fisik didapatkan:
 kesadaran kompos mentis, tekanan darah 107/61 mmHg, nadi 103 kali per
menit, frekuensi pernafasan 19 kali per menit dan suhu 36 oC, serta VAS
6/10 dengan manipulasi pada sendi lutut.
 Konjungtiva tampak anemis.
 Pada abdomen didapatkan traube space dull dan lien teraba pada schiffner
3. Dilakukan rectal touche dengan hasil feses berwarna hitam.
 Dilakukan pemeriksaan sendi lutut kanan dan kiri namun tidak
didapatkan nyeri tekan ataupun bengkak, pergerakan terbatas pada 30 O
dan didapatkan krepitasi.
 Pada sendi jari kanan dan kiri tidak ditemukan nyeri ataupun bengkan
namun pergerakan terbatas, dan terasa nyeri saat pasien diminta
menggenggam.
 Pada pemeriksaan tulang belakang, pergerakan yang terbatas dan terasa
nyeri jika posisi duduk. Pada siku kanan dan kiri didapatkan massa lunak
ukuran 5cm, tidak bergerak, batas tegas dan tidak terasa nyeri.
  Pembengkakan Sendi Metatarso-
Phalangeal I sinistra

 Pembengkakan Sendi Genu Dextra

Hasil Laboratorium
ILUSTRASI KASUS

 Hasil laboratorium menunjukkan Hb 10.58 mg/dL, leukosit

61490/dL, hematokrit 32.46%, dan trombosit 595000/dL. Asam
urat 12.91 mg/dL, Ureum 101.3 mg/dL, creatinin 2.168 mg/dL
 Hasil USG abdomen didapatkan splenomegali, pyelonefritis
kronik renal sinistra dan hidronefrosis renal dextra gr 1.
 Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang dengan hasil leukemia
netrofilik kronik.
 Hasil pemeriksaan endoskopi dengan hasil esofagitis, atral ulcer
dan duodenal ulcer
BMP
ILUSTRASI KASUS

 Setelah mendapat terapi tersebut, kondisi klinis pasien membaik.

 Saran dari divisi rematologi, jika penyakit dasar pasien ini yaitu
lekemia netrofilik kronik dapat dikontrol artritis lekemic yang
merupakan komplikasi CNL akan dapat berkurang sehingga
penggunaan anti nyeri dapat dikurangi.
DISKUSI
 Klasifikasi mieloproliferatif neoplasm dan definisi lekemia netrofilik kronik
(LNK) telah mengalami perubahan dalam beberapa waktu terakhir ini
 Tuohy melaporkan kasus pertama LNK pada 1920 pada pasien
perempuan dengan lekositosis netrofilia dan splenomegali masif.
 Dengan semakin bertambahnya jumlah kasus yang sama, terdapat bukti
bahwa kasus ini berbeda dari LMK dan dapat dikategorikan sebagai
subgrup kelainan mieloprolifratif
 Klasifikasi French-American-British (FAB) tidak mengklasifikasikan LNK
sebagai entitas berbeda yang disebabkan karena jarangnya kasus
 klasifikasi WHO 2001 memasukkan LNK sebagai penyakit mieloproliferatif
kronik dan kriteria diagnostik yang pada dasarnya merupakan diagnosis
eksklusionam
 Klasifikasi WHO 2008 menambahkan kriteria diagnostik, khususnya
eksklusi dari perubahan gen PDGFRA, PDGFRB atau FGFR1
DISKUSI
Epidemiologi

 Karakteristik pasien
Sejak dilaporkan dengan
pertama LNK
kali olehjuga sesuai
Tuohy padadengan
1920, pasien
sekitaryang
200
dilaporkan.
kasus LNK telah dilaporkan hingga saat ini.
 Pasien
Kriteriamerupakan
diagnostikseorang
LNK barulaki-laki berusiabaru-baru
disepakati 63 tahun.ini.
Gejala yang
ditemukan pada pasien juga tidak khas untuk LNK.
 LNK merupakan penyakit yang ditemukan pada usia lanjut
 Pasien lebih mengeluhkan nyeri sendi saat MRS. Namun dari
dengan usia 60an tahun.
pemeriksaan fisik ditemukan splenomegali setara schuffner 3
 yang
Relatif sama jikatemuan
merupakan yangjenis
dilihat dari sering pada LNK.
kelamin pasien.
 Sebuah review pada 33 kasus LNK melaporkan: usia rerata yaitu
62.5 tahun, dan rasio pria: wanita yaitu 2:1.
DISKUSI
Patofisiologi

 Apusan darahini
Pada pasien tepi lekosit
memperlihatkan
didapatkan lekositosis
53.800/uL dengan
dengan netrofilia.
 mayoritas netrofilia 92% dan trombositosis. Batas lekosit untuk
Lekosit meningkat dengan rerata 50.000/dL, untuk diagnostik pada
diagnostik LNK sesuai klasifikasi WHO 2008 yaitu 25.000/uL
klasifikasi WHO 2008 yaitu 25.000/dL
sehingga pasien ini termasuk kriteria dalam klasifikasi WHO
 Lekositosis
2008. pada LNK terdiri dari proliferasi terutama pada seri
granulosit netrofilik matur (Netrofil segmen dan batang berjumlah >80%)
 Netrofilia merupakan karakteristik dari lekositosis pada LNK.
 Mielosit, metamielosit,
Jika diperhatikan mieloblas
dari jumlah dan sel darah
trombosit merahpasien
69100/uL, berintiinijarang
ditemukan
termasuk dalam kondisi awal.
 Trombosit
Pada kondisibiasanya
akhir, normal kecuali pada
sering ditemukan kondisi akhir, trombositopenia
trombositopenia dengan
ringan dapat ditemukan dengan splenomegali dan progresifitas penyakit.
splenomegali.
 Vitamin B12 dapat meningkat karena pelepasan transkobalamin dari
granulosit dan prekursornya.
 Asam urat serum dapat meningkat karena proliferasi dari prekursor
hematopoeitik
DISKUSI
Patofisiologi

Pada sumsum tulang ditemukan:

 hiperselular dengan hiperplasia mieloid yang nyata. Rasio mieloid-
eritroid sering lebih dari 20:1
 Terjadi peningkatan mielosit, metamielosit dan lekosit batang, namun
sel blas atau promielosit tidak meningkat.
 Eosinofilia atau basofilia tidak ditemukan berbeda dari LMK
 Prekursor eritroid relatif menurun dan menunjukkan maturasi normal
 Megakariosit ditemukan normal dalam jumlah dan morfologinya
DISKUSI
Patofisiologi

Pada jaringan ekstramedular, splenomegali selalu didapatkan

pada LNK
 LNK menginfiltrasi lien pada red pulp dan sinus -> Red pulp
membesar dan dipenuhi netrofil segmen dan prekursor.
 Infiltrasi lekemik pada white pulp jarang terjadi.

Keterlibatan liver terjadi pada sinus dan area portal oleh netrofil.
Keterlibatan nodus limfatikus jarang dilaporkan
DISKUSI
Patofisiologi

Studi
 sitogenetik menunjukkan kariotip normal
Pada pasien ini, pemeriksaan genetik belum dapat dilakukan
 karena berbagai
Abnormalitas keterbatasan.
didapatkan pada trisomi 8, trisomi 21, delesi 11q dan delesi
20q
 Pasien ini seharusnya diperiksa adanya mutasi pada gen yang
 Delesi
mengode20qCSF3R
sering ditemukan -> tidak spesifik
untuk memastikan pada
diagnosa LNKkriteria
sesuai dan dilaporkan
juga
WHO pada neoplasma
karena sebuahmieloproliferatif
studi melaporkanlainnya
12 pasien dengan
diagnosa LNK didapatkan 100% mutasi pada gen CSF3R.
Kelainan genetik merupakan terobosan penting pada patogenesis LNK
 Mutasi gen yang mengkode colony stimulating factor 3 receptor (CSF3R)
pada 16 dari 27 pasien LNK atau BCR-ABL1 negatif atypical CML
(aCML).
 Frekuensi mutasi gen ini pada LNK didapatkan 89% dan 40% pada aCML.
 Studi lainnya yang melaporkan 100% mutasi gen CSF3R pada 12 pasien
dengan diagnosa LNK sesuai kriteria WHO
DISKUSI
Patofisiologi

Gen CSF3R berperan penting pada proliferasi dan diferensiasi granulosit.

2 jenis mutasi yang ditemukan pada CSF3R:
 kebanyakan terjadi pada domain ekstraselular (mutasi pada membran
proksimal) dan
 lebih sedikit terjadi pada regio sitoplasma dari reseptor (mutasi non-
sense atau frameshift) yang menyebabkan pemotongan pada regio
sitoplasma dari reseptor
Mutasi ini mengakibatkan aktivasi pada ligand-independent dari CSF3R
yang mengaktifkan signaling melalui JAK2 di sitoplasma
Mutasi CSF3R tidak ditemukan pada netrofilia reaktif.
Mutasi gen lainnya yang ditemukan yaitu JAK2 V617F, SETBP1, CALR,
dan ASXL1.
Mutasi CSF3R
DISKUSI
Diagnosis dan Diagnosis Banding

 Diagnosis LNK yang tepat membutuhkan eksklusi dan kehati-hatian

dari kelainan yang menyerupai LNK
 Netrofilia dapat terjadi karena berbagai variasi reaktif termasuk
infeksi, gangguan inflamasi, dan malignansi.
 Diagnosis banding antara lain:
• reaktif,
• aCML,
• plasma cell dyscrasia associated neutrophilia dan
• neutrophilic CML (CML-N).
DISKUSI
Diagnosis dan Diagnosis Banding

ATAU
 Jika tidak diapatkan mutasi CSF3R, netrofilia persisten selama 3
bulan, splenomegali, dan tidak didapatkan penyebab netrofilia
reaktif termasuk tidak didapatkan sel plasma neoplasma atau, jika
ada, didapatkan klonal sel mieloid pada studi sitogenetik atau
molekuler.
DISKUSI
Perjalanan dan Progresifitas Penyakit

 Survival time bervariasi dari 6 bulan hingga 20 tahun.

 Berbeda dari CML, tidak ada kriteria progresifitas yang dapat
digunakan.
 Progresifitas penyakit dapat terlihat dari netrofilia progresif,
splenomegali, resisten terhadap terapi sebelumnya, anemia dan
trombositopenia.
 Transformasi menjadi Lekemia Mielositik Akut (LMA) dilaporkan terjadi
pada 10%-15% kasus.
• LNK -> LMA = mutasi SETBP1
• LNK -> LMK = mutasi ASXL1, mutasi SETBP1 rendah
 Penyebab kematian yaitu perdarahan intrakranial, progresivitas
penyakit dan toksisitas terkait kemoterapi atau transplantasi sumsum
tulang.
DISKUSI
Perjalanan dan Progresifitas Penyakit

 Ditemukannya mutasi CSF3R, kriteria diagnostik baru telah diusulkan yaitu:

• lekositosis darah tepi > 13.000/dL,
• netrofil batang pada darah tepi >80%,
• didapatkan mutasi CSF3R T6181 atau
• mutasi CSF3R membrane proximal lainnya
• 2 jenis mutasi CSF3R memiliki implikasi terhadap sensitivitas pada kelas
tyrosine kinase inhibitor (TKI).
 2 jenis mutasi CSF3R memiliki implikasi terhadap sensitivitas pada kelas
tyrosine kinase inhibitor (TKI).
 LNK dengan:
• mutasi yang terpotong pada regio sitoplasma dari reseptor sensitif
terhadap SRC family-TNK2 inhibitor (dasatinib)
• mutasi membran proksimal sensitif terhadap JAK inhibitor (ruxolitinib)
Ringkasan
 Telah dilaporkan seorang laki-laki usia 63 tahun dengan LNK.
 Diagnosa dapat ditegakkan setelah didapatkan lekositosis dominan netrofilia dari
pemeriksaan laboratorium, netrofilia absolut dari pemeriksaan darah tepi, dan LNK
dari pemeriksaan BMP.
 Pada pasien ini diberikan terapi sitoreduksi yaitu hidroksiurea 2x500mg.
 Untuk mencegah terjadinya sindrom tumor-lysis, diberkan allopurinol 2x100mg dan
sodium bikarbonat 3x500mg.
 Sedangkan untuk terapi lekemic artritis yang merupakan diagnosa dari keluhan utama
pasien ini, diberikan paracetamol 3x500mg dan codein 3x20mg. Keluhan nyeri
berkurang setelah dirawat selama 10 hari dan pasien diperbolehkan untuk pulang.
 Survival rate penyakit LNK yaitu 23.5 bulan dengan kemungkinan transformasi
menjadi AML yaitu 21 bulan.
 Penyebab tersering kematian pada pasien yaitu perdarahan intrakranial dan
progresivitas terkait penyakit.
 Jika pemeriksaan mutasi gen dapat dilakukan, terapi yang dapat diberikan pada pasien
ini yaitu pemberian SRC family-TNK2 inhibitor (dasatinib) dan kasus dengan mutasi
membran proksimal sensitif terhadap JAK inhibitor (ruxolitinib).
Terimakasih