Trường Đại học Dược Hà Nội

Bộ môn Hóa dược

SEMINAR
HÓA DƯỢC I
BUỔI 1

Tổ C – Nhóm 4 – Lớp A3K73

Ca chiều - Thứ 5 ngày 26/11/2020
Giảng viên: Đỗ Thị Thanh Thủy
VẤN ĐỀ THẢO LUẬN

A. Đại cương
• Hormon tuyến giáp
• Thuốc kháng giáp trạng

B. Thuốc Propylthiouracil
A. ĐẠI CƯƠNG
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
a. Các hormon tuyến giáp

Hormon tuyến giáp

90% 10%

Triiodothyronine - T3 Thyroxine - T4
I O
O
I
HO I
HO
OH
OH

NH2
N I O
O I I
I

(tỷ lệ này có thể thay đổi trong máu và các mô bào)

Mặc dù tốc độ và cường độ tác động của 2 loại hormon này khác nhau
nhưng vai trò của chúng đối với cơ thể là như nhau.
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
b. Tác dụng chung của nhóm hormon tuyến giáp

Điều hòa phát triển cơ thể

- Chuyển hoá protein
- Phát triển hệ thần kinh
- Hoạt động enzyme chuyển hoá glucid, lipid, protid

Tăng quá trình chuyển hoá của cơ thể

đặc biệt là chuyển hoá của tổ chức tim, gan thận

Tạo nhiệt và điều hoà thân nhiệt

A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
c. Cơ chế tác dụng
- Vì Thyroxin (T4) không tan trong nước
 Vận chuyển nhờ các protein mang.
-T4 tự do vào tế bào chất
 T4 chuyển thành T3.
-T3 gắn với protein vận chuyển đặc hiệu
 Đi vào nhân tế bào.
-Trong nhân, T3 gắn với receptor
 Tạo phức hợp Hormone-Receptor.
-Phức hợp tác động lên trình tự DNA
 Điều chỉnh sự biểu hiện của gen
 Kích thích hoặc ức chế phiên mã của các gen
 Gây ra các đáp ứng trên cơ thể.
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
d. Thuốc giống hormon tuyến giáp

Liothyronin (T3)

Levothyroxin (T4)
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
e. Chỉ định điều trị chung

Suy giáp hoặc sau cắt bướu giáp

Điều trị bướu giáp lành tính khi chức

năng tuyến giáp bình thường

Kết hợp điều trị cường giáp cùng với

thuốc kháng hormon giáp sau khi
đạt được tình trạng tuyến giáp bình
thường
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
f. Chống chỉ định

Cường giáp không được điều trị bằng

thuốc kháng giáp tổng hợp

Sau nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực ở

người cao tuổi có bướu giáp

Người bị suy mạch vành, người bị

loạn nhịp tim
A. ĐẠI CƯƠNG
1. Hormon tuyến giáp
g. Tác dụng không mong muốn

• Sụt cân, tiêu chảy, bụng bị co cứng

• Hồi hộp, lo lắng, dễ bị kích thích

• Rối loạn nhịp tim, đau ngực

• Sốt, hay đổ mồ hôi, không chịu

nóng được, mất ngủ, đau đầu
A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
a. Phân loại
Cấu trúc: Là dẫn chất đóng vòng thiore

Dẫn chất 2- thioimidazol

PHÂN
LOẠI

Các dẫn chất 2- thiouracil

Dẫn chất 2- thioimidazol

Các dẫn chất 2- thiouracil

A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
b. Tác dụng chung:
Ức chế tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp

c. Cơ chế tác dụng:

Trong lòng nang tuyến giáp, PTU ức chế sự hình thành của các hormone tuyến giáp
PTU ức chế enzym thyroid peroxidase => Ngăn cản iod bị oxi hoá thành iod phân tử
 Tyrosin không thể sử dụng iod được
 Kết quả: MIT(monoiodotyrosine) và DIT(diiodotyrosine) không được sản xuất ra, dẫn đến
không tổng hợp được T3 và T4.
Ở ngoại vi, PTU ức chế T4 chuyển thành T3.
A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
d. Liên quan cấu trúc – Tác dụng của nhóm Uracil

=> Tăng hoạt tính

Th
bằ a y
ng C=
g Cl –N O
bằ n HN
=O
yC H2
Tha Thay C=O bằng
p-acetylanilin

=> Tăng hoạt tính

R1 là C thì
hoạt tính => Tăng hoạt tính
tốt nhất
=> Tăng hoạt tính
A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
e. Chỉ định điều trị chung

Điều trị cường chức năng tuyến giáp

Điều trị tạm thời nhiễm độc giáp ở

bệnh nhân Basedow chuẩn bị mổ về bình giáp

Kết hợp điều trị với trị liệu bằng iode phóng xạ
A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
f. Chống chỉ định

Bướu tuyến giáp lạc chỗ, đặc biệt với bướu sau lồng ngực

Nhiễm độc ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

Suy gan, suy thận nặng

Bệnh lý dạ dày - tá tràng

A. ĐẠI CƯƠNG
2. Thuốc kháng giáp trạng
g. Tác dụng không mong muốn
• Biểu hiện ngứa, phát ban, sốt và rụng tóc

• Sưng tê, đau đầu, đau cơ, đau khớp, ợ nóng,

buồn nôn

• Dị ứng: có thể có sốt nhẹ, mẩn đỏ ngoài da, đau

khớp, chỉ cần giảm liều hoặc cho các thuốc
kháng histamin, không cần ngừng điều trị. Chỉ
cần ngừng khi có dị ứng rất nặng.

• Giảm bạch cầu: khoảng 0,5% có thể bị mất

bạch cầu hạt xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị.

• Rối loạn tiêu hoá: ít gặp và thường chỉ thoáng qua.

B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
1. Thông tin chung
a. Công thức cấu tạo
• CTPT: C7H10N2OS

• Tên gọi: Propylthiouracil

• Tên IUPAC:
 2,3-dihydro-6-propyl-2-thioxopirimidin-4-(1H)-on
 6-N-propyl-2-thiouracil
 4-hydroxy-2-mercapto-6-propylpyrimidine
 2-thio-4-hydroxy-6-n-propylpyrimidine
 6-propyl-2-thiouracil (6-PTU)
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
1. Thông tin chung
b. Phân tích CTCT
• Nhóm thiouracil: có vai trò thiết yếu cho hoạt tính kháng
giáp trạng
 Ức chế hoạt động thyroperoxydase và 5'deiodinase
 Ức chế chuyển i- thành i2 tự do
 Ức chế gắn i vài tyroxin
 Ức chế T1 và T2 gắn vs nhau tạo T3,T4
 Ức chế T4  chuyển thành T3
 
 
 Nhóm Amid: Cặp e của Nitơ liên hợp nên nhóm Amid có
R Cường độ
tính acid yếu => PTU có 2 nguyên tử Hydro linh động
CH3 1
 Nhóm R: Ảnh hưởng đến cường độ tác dụng của các dẫn C6H5CH2 10
xuất thiouracil  C3H7 11
 B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
1. Thông tin chung
c. Nguồn gốc: Tổng hợp hóa dược

d. Phương pháp tổng hợp

Propylthiouracil có thể được điều chế bằng phản ứng ngưng tụ giữa ethyl 3-
oxohexanoate và thiourea với sự có mặt của natri ethoxide.

O O S H2N S SH
+ NH
C3H7 N N
C3H7 O C2H5 H2N NH2
O O OH

Nguyên liệu 3-oxo hexanoat ethyl được tổng hợp từ ester malonat bằng phản ứng:
O
O C(CH3)3
Mg
+ C3H7COCl C3H7COCH2COOC2H5 + (CH3)2C=CH2 + CO2
O C2H5
O
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
a. Tính chất lý học

• Bột kết tinh hoặc tinh thể trắng, vị đắng, rất

khó tan trong nước, ít tan trong ethanol, tan
trong dung dịch kiềm

• Nhiệt độ nóng chảy 217 – 2210C

• Hấp phụ UV, IR đặc trưng

B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
b. Tính chất hóa học

• Tính acid
+ Tan trong dd kiềm
+ Dung dịch muối kiềm tạo tủa hoặc màu với ion
KL nặng

• S hữu cơ: vô cơ hóa bằng nước brom rồi xác định

ion SO42- tạo thành bằng ion Ba2+
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
c. Kiểm nghiệm
 Định tính:
SKLM, soi trên đèn UV (dung dịch
CP/ethanol cho cực đại hấp thụ ở 254nm)

Điểm nóng chảy

Phổ IR

Tính acid

Vô cơ hoá rồi tạo tủa trắng với Ba2+

(BP 2016)
Kiểm tra bằng phổ hấp thụ hồng ngoại: So sánh với phổ thu được của propylthiouracil CRS
Sắc kí lớp mỏng
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
c. Kiểm nghiệm
 Định tính:
SKLM,
Tính soi trên đèn UV (dung dịch
acid
CP/ethanol cho cực đại hấp thụ ở 254nm)
Cho chế phẩm phản ứng với NaOH, sau đó lấy chế phẩm tác dụng với:
Điểm nóng
Muối Agchảy
=> Tủa trắng
Muối
Phổ IR Coban => Phức tím hồng

Tính acid

Vô cơ hoá rồi tạo tủa trắng với Ba2+

(BP 2016)
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
c. Kiểm nghiệm
 Định tính:
SKLM, soi trên đèn UV (dung dịch
CP/ethanol cho cực đại hấp thụ ở 254nm)

Điểm nóng chảy

Phổ IR

Tính acid

Vô cơ hoá rồi tạo tủa trắng với Ba2+

(BP 2016)
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
c. Kiểm nghiệm
 Định lượng:
Đo quang phổ hấp thu UV

Phương pháp đo kiềm (chỉ thị đo thế)

B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
2. Tính chất lý hóa
c. Kiểm nghiệm
 Định lượng:
Đo quang phổ hấp thu UV:

Phương pháp đo kiềm (chỉ thị đo thế)

 Ảnh

Cho vào bình nón 0,300g chế phẩm, 30ml nước cất và 30,0ml dung dịch NaOH 0,1M. Đun sôi và lắc đều để hòa tan. Thêm 50ml
dung dịch AgNO3 0,1M khi đang khuấy ( khuấy từ), đun nhẹ trong 5 phút rồi để nguội. Chuẩn độ bằng NaOH 0,1M, xác định bước
nhảy thế.
Thể tích NaOH 0,1M được dùng bằng tổng của thể tích cho vào lúc đầu và thể tích chuẩn độ cuối cùng.
1ml NaOH 0,1M tương ứng với 8,511 mg C H N OS.
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
3. Tác dụng chính và tác dụng không mong muốn
a. Tác dụng chính

Thuốc ức chế tổng hợp hormon giáp:

Ngăn cản iod gắn vào phần tyrosyl của thyroglobulin

Thuốc cũng ức chế sự ghép đôi các gốc iodotyrosyl

Thuốc cũng ức chế quá trình khử iod của T4 (thyroxin)

thành T3 (triiodothyronin) ở ngoại vi

Thuốc không ức chế tác dụng của hormon giáp sẵn có

trong tuyến giáp hoặc tuần hoàn hoặc hormon giáp
ngoại sinh đưa vào cơ thể.
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
3. Tác dụng chính và tác dụng không mong muốn
b. Tác dụng không mong muốn

THƯỜNG
GẶP
Giảm bạch cầu Ban, mày đay, Ðau khớp Viêm
Bạch cầu dưới 4000, ngứa, ngoại ban, Đau cơ động mạch
bạch cầu ĐNTT dưới 45%,
viêm da tróc
phải ngừng thuốc
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
3. Tác dụng chính và tác dụng không mong muốn
b. Tác dụng không mong muốn

ÍT
GẶP
Mất bạch cầu hạt Nhức đầu, ngủ gà, Phù,
chóng mặt, sốt do viêm mạch da
thuốc
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
4. Chỉ định và chống chỉ định
a. Chỉ định
Ðiều trị tăng năng tuyến giáp để chuẩn bị phẫu
thuật hoặc điều trị iod phóng xạ và xử trí cơn
nhiễm độc giáp.

b. Chống chỉ định

- Các bệnh về máu nặng có trước (thí dụ mất
bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản...).
- Viêm gan.
- Mẫn cảm với propylthiouracil hoặc với bất cứ
thành phần nào của thuốc.
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
5. Dạng bào chế thường gặp
Viên nén 50mg, 100mg

Tên: Lothisil
Dạng bào chế: Viên nén, 50mg
Nơi sản xuất: Hàn Quốc
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
5. Dạng bào chế thường gặp
Viên nén 50mg, 100mg

Tên: Thuốc PTU

Dạng bào chế: Viên nén, 50mg
Nơi sản xuất: Việt Nam
B. THUỐC PROPYLTHIOURACIL
5. Dạng bào chế thường gặp
Viên nén 50mg, 100mg

Tên: PTU thepharm

Dạng bào chế: Viên nén, 50mg
Nơi sản xuất: Việt Nam
Tài liệu tham khảo:

Cooper DS (2005) Antithyroid drugs. NEJM 3529

Propylthiouracil (PTU), Fnu Amisha; Anis Rehman.

Yasser M. Zohny, samir awad, Sahar A. Ali, Shahenda Mahgoub, Ahmed M. Said. Design,
Synthesis, Molecular Modeling, and Biological Evaluation of Novel Thiouracil Derivatives as
Potential Antithyroid Agents

Giáo trình Hóa Dược tập 2 NXB Y Học Hà Nội 2007

The American Society of Health-System Pharmacists.

Dược điển Anh : the BP 2020

 Cảm ơn
Đã lắng nghe