PEMBERIAN OBAT SECARA

ORAL
(ekstravaskuler)
Apt. Mitra W. Timburas, M.Farm
•• Tubuh
  Tubuh dianggap
dianggap sebagai
sebagaikompartemen
kompartemen terbuka karena
terbuka obat obat
karena masukmasuk
ke dalam tubuh mengalami metabolisme sehingga menjadi
ke dalamyang
metabolit tubuh
umumnya mengalami metabolisme
secara farmakologik sehingga tidak
atau terapeutik menjadi
metabolit yang umumnya secara farmakologik atau terapeutik tidak
taekrtsife dbutna alekhbirhn pyoa ldaire dksarei sie dmauirl aut , bduahn obat
• Jika tubuh diasumsikan sebagai satu kompartemen ialah bahwa
utuh maupun metabolit
perubahan kadar obat dalam darah mencerminkan perubahan
•   Jika tubuh diasumsikan sebagai satu kompartemen ialah bahwa
kadar obat dalam
perubahan jaringan
kadar obat dalam darah mencerminkan perubahan
kadar obat
• Asumsi dalam jaringan
berikutnya, bahwa eliminasi obat dari tubuh setiap saat
•   Asumsi berikutnya, bahwa eliminasi obat dari tubuh setiap saat
sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa dalam tubuh
sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa dalam tubuh
pada
padasaat
saatitu.itu.
•• Pada
  Padakinetik
kinetik ordeorde pertama,
pertama,meski
meski jumlah
jumlah obatobatyangyang dieliminasi
dieliminasi
berubah menurut
berubah menurutjumlah jumlahyang masih
yang ada ada
masih dalam dalamtubuh, namunnamun
tubuh,
fraksi atau persentase obat yang dieliminasi dari tubuh tetap setiap
fraksi atau persentase
saat, berapapun obatyang
jumlah obat yangberada
dieliminasi dari tubuh tetap setiap
dalam tubuh.
• saat,
  Jikaberapapun
suatu obat jumlah obat yang
kinetiknya beradaorde
mengikuti dalam nol,tubuh.
jumlah obat
yang

daei lalim ni tuabsui het , tnapm dunna f raitkdsai ky atneggr dainetliumnign ajsuim
blearhu boabha,t s eymanagk inet larsmisa semakin besar.
 Kinetik orde pertama Kinetik Orde nol
waktu  jumlah Jumlah obat Fraksi obat
waktu  jumlah Jumlah obat Fraksi obat setelah obat yang dieliminasi yang
setelah obat yang dieliminasi yang pemberia didalam pada jam dieliminasi
pemberia didalam pada jam dieliminasi n obat tubuh sebelumnya (mg) pada jam
n obat tubuh sebelumnya (mg) pada jam (jam) (mg) sebelumnya
(jam) (mg) sebelumnya

0 1000 0 0

0 1000 0 0.1

1 900 100 0.1

1 900 100 0.1

2 800 100 0.11

2 810 90 0.1

3 700 100 0.13

3 729 81 0.1
 KONSEP
KOM PARTEM E
N
Komparteme Pemberia
Komparteme n 1 terbuka n
n 2 Tunggal
terbuka Pemberia Data
Pemberia n Dara
tunggal h
n
Tunggal Pemberia
Data
n
Urin
berulang
Data
darah
 ABSORPSI OBAT ORAL
•  Pada pemberian per oral obat tidak langsung
masuk ke pembuluh darah, tp harus masuk ke
lambung dulu dan diabsropsi di lambung/usus
tergantung pHnya.
•   Pada ekstravaskuler jumlah obat yang
diterima
oleh obat tidak sama dengan dosis yg kita
berikan. Pertama saat diabsorpsi ada sejumlah
obat yang hilang.
DGI atau jumlah
obat yang ada di
saluran GI yg
menyangkut juga ttg
laju absorpsi
DE atau jumlah obat
yg dieliminasi
sehingga jlh obat yg
diterima tubuh/ dlm
saluran sistemik
(DB) tergantung pd
DGI dan DE
Kurva kadar dalam plasma-waktu untuk pemberian obat secara
oral dosis tunggal.
 Perbedaan laju absorpsi dan eliminasi berbeda:
• Pada fase absorpsi : laju absorpsi obat lebih besar dari laju eliminasi dDGI/dt > dDE/dt
• Pada waktu konsentrasi puncak (Cmax) : laju eliminasi obat = laju absoprsi dDGI/dt = dDE/dt
• Setelah obat mencapai puncak (fase pasca absorpsi) , obat2 tsb tidak langsung hilang semua. tp
ada beberapa obat yang masih berada di saluran cer na. Namun laju eliminasinya lebih cepat
dar i laju absorpsinya dDGI/ dt < dDE/dt
• Pada fase eliminasi dimana obat jumlahnya jauh berkurang, yang terjadi hanyalah eliminasi. Fase
absorpsi tidak terjadi dan dianggap nol. Fase eliminasi ini biasanya mengikuti orde ke satu

dDB/ dt = -KDB K merupakan tetapan laju eliminasi order kesatu

 PENETAPAN TETAPAN LAJU ABSORPSI DARI
DATA ABSORSPI ORAL(data darah)
•   M et ode residual( feat hering)
Pada metode residual nilai Ka dianggap sangat besar
dibanding K (Ka >>> K), merupakan metode baku untuk
menghitung nilai farmakokinetika obat berdasarkan
model kompartemen .
Sehingga laju absorpsi cepat dan dianggap sempurna
•   Penentuan Ka dengan menggambar persen obat yang tidak
terabsorpsi VS waktu(Metode Wagner-Nelson)
Setelah suatu obat diberikan secara oral dengan dosis
tunggal, total dosis obat yang ada dalam tubuh, dalam urin
dan dinding usus dihitung secara lengkap.
 M ODEL ABSORPS I ORDER
KESATU
•  Model ini menganggap laju absorpsi dan laju
eliminasi termasuk order ke satu.
•   Paramet er yang dipakai untuk
menunjukkan
fraksi obat yang sampai di saluran sistemik
yaitu   F    (bioavailabilitas). Selain itu
ada
pula   Ka   atau tetapan laju absorpsi obat
di saluran gastro intestinal.
 Beberapa parameter
farmakokinetik pada
sediaan oral
1.Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh Absorpsi
(t½a)
Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju absorpsi
order kesatu dengan satuan waktu-1 . Ka diperoleh
dengan membuat kurva antara waktu absorpsi dengan
ln Cp kemudian diregresikan sehingga diperoleh
persamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung dengan
rumus:
Ka (waktu-1 ) = (-slope) atau
Ka (waktu -1) = (-b)
Sedangkan t ½a dihitung dengan
menggunakan
  = 0,rumus:
693/Ka
t½a
2.Tetapan kecepatan eliminasi (K) dan waktu
paruh eliminasi (t½e)
Tetapan laju eliminasi (K) adalah tetapan laju
eliminasi order kesatu dengan satuan
waktu-1 .
Harga Ke diperoleh dengan rumus:
Ke (waktu-1 ) = (-slope) atau Ke (waktu -1 ) = (-b)
t½e  = 0,693/K
3.   Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum
(tmaks)
tmaks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat
disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat.

Semakin besar tetapan kecepatan absorbsi, semakin kecil nilai

tmaks. Harga tmaks dapat dihitung sebagai berikut:
In (Ka/K)
Tmaks   =
Ka – K
4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks)
  adalah konsentrasi plasma
Cpmaks
puncakkonsentrasi obat maksimum dalam
menunjukkan
plasma setelah pemberian obat secara oral
Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obat
sama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cpmaks
dapat dihitung dengan rumus di bawah ini:

Cp m aks   = Cp o (e-K.tmaks – e-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)
Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju
eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di
dalam tubuh.
Harga Vd yang didapat tidak menerangkan Vd
yang
sebenarnya, tapi volume model
Vd tergantung harga Cp0, bila harga Cp0 kecil dan
dosis obat yang diberikan tetap, maka nilai Vd
besar,hal ini terjadi
karena sebagian besar obat terikat oleh komponen
jaringan atau cairan ekstavaskular.
Do x F x Ka
Vd =
Cpo (Ka – K)
6. Area di bawah kurva (AUC)
AUC mencerminkan jumlah total obat
aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.

Harga AUC dapat diperoleh dengan cara:

regresi linier dari fase
eliminasi Dapat y = bx +a
b = slope = Ke (tetapan laju
eliminasi) a = intersep, anti ln a = B
regresi linier dari fase absorbsi
Dapat y = bx +a
b = slope = Ka (tetapan laju
absorpsi) a = intersep, anti ln a = A
maka AUC 0-inf = (B/ K) – (A/ Ka)
7. Klirens total (Cltot)
Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan
dari obat persatuan waktu oleh seluruh tubuh
(ml/menit). Klirens obat merupakan ukuran
eliminasi obat dari tubuh tanpa
mempermasalahkan mekanisme prosesnya.
Klirens total adalah jumlah total seluruh jalur
klirens di dalam tubuh termasuk klirens melalui
ginjal dan hepar.
Clt ot  = Vd . Ke
 KINETIKA OBAT MODEL SATU KOMPARTEMEN
TERBUKA PERORAL

ka Vd
Do Kel
fa Cp

• Kecepatan perubahan jumlah obat dalam tubuh (dAb/dt)

tergantung pada kecepatan absorbsi dan kecepatan
eliminasi

dAb dAba dAbe dAb dAa dAe

= - atau = -
dt dt dt dt dt dt
 KADAR OBAT DALAM PLASMA
• Perubahan kadar obat sebagai fungsi waktu, menggambarkan
kecepatan proses absorbsi dan eliminasi yang dapat
digambarkan sbb:
dAa dAe
Cp =
dt dt
Cp max dAa dAe
<
dt dt

dAa dAe dAa

dt
> dt dt
=0
tp T
Cp
Cpt = A . e-Kel.t – A.e-ka.t
Cp max
Kel Cpt = A (e-Kel.t – e-ka.t)
ka
A ≠ Cp0

tp T
 KADAR OBAT DALAM PLASMA

• Persamaan Kadar Obat dalam Plasma

dAb dAa dAe

=
dt dt dt

= fa . ka . Abt – Kel.Abt

= fa . ka . D . e-ka.t – Kel . Aa . e-Kel.t

= fa . ka . D . e-ka.t – Kel . fa . ka . D . e-ka.t . e-Kel.t
fa . ka . D
Abt = (e-Kel.t – e-ka.t)
ka - Kel

fa . ka . D fa . ka . D
Cpt = (e-Kel.t – e-ka.t) …jika A = ,maka:
Vd(ka – Kel) Vd(ka – Kel)

Cpt = A(e-Kel.t – e-ka.t)

 WAKTU PUNCAK ABSORBSI

• Waktu untuk mencapai kadar obat dalam plasma mencapai maksimum

• Pada waktu Cp max dicapai, maka kecepatan absorbsi obat sama dengan
kecepatan eliminasi obat, sehingga perubahan kadar obat = 0.
fa . ka . D
Cpt = (e-Kel.t – e-ka.t)
Vd(ka – Kel)

dCpt fa . ka . D
= (-Kel . e-Kel.tp + ka . e-ka.tp) =0
dt Vd(ka – Kel)

(-Kel . e-Kel.tp + ka . e-ka.tp) = 0

ln ka – ka . tp = ln Kel – Kel . tp
ln ka – ln Kel ln (ka / Kel)
tp = =
ka - Kel ka - Kel
 Besar tp tidak tergantung dosis, tetapi tergantung pada besar ka dan Kel
 METODE RESIDUAL

• Jika ka > Kel

• Jika absorbsi sudah mendekati nol (hampir tidak ada) yang ada tinggal fase
eliminasi
Cpt = A ( e-Kel.t – e-ka.tp ) ……………… (I)
Cpt = A ( e-Kel.t – 0 )
Cpt = A . e-Kel.t …………………………. (II)  Fase eliminasi
Jadi kadar obat yang diabsorbsi = Cpresidu

Cpresidu = Kadar obat yang dieliminasi – kadar obat yang ada dalam tubuh

Cpresidu = II – I
= A . e-Kel.t - [A (e-kel.t – e-ka.t)]
= A . e-ka.t
Jadi persamaan kinetika absorbsi ditentukan dengan data Cpresidu
 KADAR PUNCAK ABSORBSI OBAT (CPMAX)

• Kadar obat maksimum darah yang dapat diabsorbsi

yaitu pada waktu tp

fa . ka . D
Cpmax = (e-Kel.tp – e-ka.tp)
Vd(ka – Kel)

= A (e-Kel.tp – e-ka.tp)
 Analisa Data
 Analisa selalu dimulai dari fase eliminasi

No T (waktu) Cp Cp (eliminasi) Cp (residu) = Cp(eliminasi) -

Cp
1

5
.
.
dst
 PARAMETER FARMAKOKINETIKA

Parameter Persamaan
0,693
Eliminasi, T1/2 = -------------
Waktu Paruh Kel
0,693
Absorbsi, T1/2 = --------------
ka
fa . ka . D
Volume Distribusi Vd = --------------------
A ( ka – Kel )
fa . D
AUC 0-∞
AUC 0-∞
= ----------------
Vd . Kel
fa . D
Kliren Total Clt = ----------------- = Vd . Kel
AUC0 - ∞
Metode kecepatan eksresi
 
urin (ra t e m e th o d  )
Suatu obat diberikan
ekstravaskular dosis tunggal dan
kinetik obat mengikuti model 1
kompartemen terbuka dengan
absorpsi dan eliminasi menurut
p ro ses ord e p er tam a,
m aka kecepatan eksresi obat
adalah :
dDu/ dt = F. Dev. Ke. Ka (e -k.t -e-ka.t )
Ka-K
Dimana :
dDu/dt adalah kecepatan eksresi
obat setiap saat ke dalam urin.
F adalah ketersediaan hayati
Dev adalah dosis obat
yang
diberikan secara ekstravaskular
Ke adalah tetapan kecepatan
eksresi renal
Hal yang perlu diperhatikan dalam metode
ini:
•   Metode ini tidak memerlukan pengumpulan
urin sampai tidak terhingga
•   Kehilangan satu interval pengumpulan urin
tidak mengganggu pengumpulan data
•   Pengumpulan urin dapat dihentikan dan
dit eruskan kemudian.
•   Fluktuasi kecepatan eliminasi obat
kesalahan
dan eksperiment al dapat
menyebabkan kurva tidak linear
•   Semakin panjang interval waktu
pengumpulan urin(terhadap t 1/2e ), semakin
besar kesalahan penet apan K d an Ke.
•   Metode ini lebih mencerminkan eksresi
obat yang tidak terikat protein
•   Lebih peka terhadap perubahan eliminasi
obat.
Ke = Du ∞ .K/evF.
D∞ = F. D .
Du ev
Ke/ k
 Metode eksresi urin kumulatif 
(sigma-minus method )
Ada dua syarat dalam metode ini :
• Kecepatan absorpsi harus lebih besar dari
eliminasinya.
• Sampel urin harus diambil seawal mungkin,
setelah pemberian ekstravaskular sehingga plot
log(Du∞ -Du) terhadap waktu t berbentuk bifase
 waktu(jam) Konsentrasi( μ g/ml)
CONTOH 0 0
SOAL 2 23.7
Konsentrasi obat dalam 4 35.4
plasma pada
seorang 6 39.6
penderita yang menerima 8 39.6
dosis oral tunggal suatu 10 37.2
obat(10 mg/kg) didapatkan
sebagai berikut:
12 33.7
14 29.7
Dengan anggapan
bahwa 80% t erabsorpsi, 16 25.8
t ent ukan: 18 22.1
a. Tetapan laju absorpsi, 20 18.7
Ka
22 15.8
c. T1/Tmaks
b. 2  eliminasi?
? 24 13.2
d. Volume distibusi
penderit a? 26 11
28 9.14
 TUGAS

Suatu obat diberikan per oral dengan dosis

tunggal (Dpo 50 mg) kepada subyek.
Kemudian darah diambil melalui vena
secara serial setiap
 waktu(jam)
PERTANYAAN kadar obat
1. Berapakah tetapan
kecepatan absorpsi dan
darah(μ g/ m
eliminasi subyek 0.5 L) 0
5.36
pada tersebut? 1 9.95
2.
yang 17.18
Bagaim anaka
n persamaan 25.75
obat dalam kadar
menerangkan
terhadap waktu? 2
darah 8 29.78
3. Hitunglah waktu paro- 4
absorpsi dan eliminasi 12 26.63
obat, Cmaks, Tmaks, 18 19.4
AUC, Vd, dan Cl jika
diketahui ketersediaan
24 13.26
hayati obat 0,80?
36 5.88
4. Berapakah perkiraan
 jumlah obat yang tersisa 48 2.56
50 jam
setelah pemberian? 72 0.49