MANAGEMENTUL DIABETULUI

ZAHARAT
Dr.
UMF Carol Davila Disciplina Diabet,
Nutriție și Boli Metabolice
ABORDAREA PACIENTULUI CU DIABET

1. Diagnostic şi evaluare completă, abordare multifactorială,

stabilire ținte terapeutice, monitorizare periodică
2. Managementul diabetului zaharat (optimizarea stiluilui de
viață: terapie medicală nturițională - TMN, activitate fizică,
renunțare la obiceiuri nocive; terapie farmacologică)
3. Managementul complicațiilor sau a riscului de a dezvolta
complicații cronice (boala cardiovasculară și riscul
cardiovascular, bola renală și riscul de boală renală, retinopatia
diabetică, neuropatia diabetică, îngrijirea piciorului diabetic
4. Suport psihosocial, organizatoric, economic şi legislativ
 TRATAMENTUL DIABETULUI
OBIECTIVE
TERAPEUTICE:
 Prevenirea urgențelor
diabetice amenințătoare
de viață
 Tratamentul simptomelor
hiperglicemiei
 Minimizarea complicațiilor
pe termen lung prin
screening și control eficient
al hiperglicemiei și al altor
factori de risc CV
 Evitarea reacțiilor adverse
iatrogene (ex.
hipoglicemia)
Factori considerati pentru
individualizarea tintelor glicemice:
Control glicemic strict: Control glicemic mai
puțin strict:
 Fara hipoglicemii
 Complexitate redusă/  Istoric de hipoglicemie
mai puțină medicație severă
 Doar optimizarea stilului  Povară crescută a
de viață sau metformin tratamentului
 Durată scurtă de  Durata lungă de
evoluție a diabetului evoluție a bolii
 Speranță de viață  Durată de viață limitată
crescută  Comorbidități
 Fără boli cardiovasculare importante
 Boli cardiovasculare
 TRATAMENTUL DIABETULUI
ABORDARE CENTRATĂ PE PACIENT

Terapie Terapie
Activitate
medicală farmacologic
fizică
nutriţională ă

Educație terapeutică

Managementul diabetului zaharat de tip 2

Managementul diabetului zaharat de tip 1

Managementul diabetului
zaharat de tip 2
 Obiectivele glicemice ale îngrijirii pacientului
cu DZ tip 2

HbA1c (%) * <7%

Glicemia preprandială
80-130
(sânge capilar) (mg/dl)

Glicemie postprandială
<180
(sânge capilar) (mg/dl)
*cu evitarea hipoglicemiei

! Țintele glicemice trebuiesc individualizate în funcție de

durata diabetului, vârstă, speranța de viață, complicații !
 Terapia medical nutrițională
Consilierea nutritionala ar trebui oferită în cadrul unui pachet integrat de
educație și ingrijire clinică tuturor persoanelor cu diabet, hiperlipidemie și
hipertensiune, precum și celor cu risc de a dezvolta diabet zaharat de tip 2.

CARACTERISTICI ESENȚIALE
 Reducerea consumului de sare la <6g/zi
 Consumul a două porții de pește gras în fiecare saptamână
 Consumul crescut de cereale integrale, fructe și legume, pește,
nuci și leguminoase
 Consumul redus de carne roșie și procesată, hidrați de carbon
rafinați băuturi îndulcite cu zahăr
 Inlocuirea grăsimilor saturate cu grăsimi nesaturate și limitarea
aportului de acizi grași trans
 Limitarea consumlui de alcool la <=14 unițăti/săptămână
 ACTIVITATEA FIZICĂ
BENEFICII
 Imbunătățirea stării de antrenament
 Scăderea necesarului de insulină
 Imbunătățirea controlului glicemic
 Reducerea riscului cardiovascular
 Creșterea speranței de viață

RECOMANDĂRI
 Cel puțin 150 minute de exerciții aerobice și antrenament de
rezistență pe saptamână
 Distribuite pe o perioadă de cel puțin 3 zile

 Activitatea fizică poate duce la niveluri variabile ale glicemiei în

timpul și imediat după exercițiu
 Se poate asocia cu risc ulterior de hipoglicemie severă
 Importanța scăderii în greutate la
pacienții cu diabet zaharat tip 2
Persoanele care pot pierde 10-15kg din greutatea corporală
prin stilul de viață, prin tratament farmacologic sau
chirurgical, pot intra în remisie.

CHIRURGIA BARIATRICĂ (METABOLICĂ)

Cele mai frecvente Beneficiile chirurgiei

Indicatiile chirurgiei bariatrice:
interventii
bariatrice:
chirurgicale:
 Pierdere in greutate medie de
 IMC > 40 kg/m2 aproximativ 30%
 IMC >35 kg/m2 si  Bypass-ul gastric  Remisia diabetului la pana la 70%
comorbiditati asociate  Gastrectomia verticala din pacienti
(sleeve gastrectomy)  Imbunatateste calitatea vietii
 Reduce bolile cardiovasculare
 Scade mortalitatea
 Managementul farmacologic al
diabetului zaharat de tip 2

Tratamentul noninsulinic

Tratamentul insulinic
Tratamentul noninsulinic
Mecanisme implicate în patogenia DZ
Clase de
medicamente
antidiabetice
noninsulinice
BIGUANIDELE – Metformin (singura
biguanidă disponibilă în prezent)
Prima linie de tratament in DZ tip 2 alături de
optimizarea stilului de viață; cel mai bine
validat pentru tratamentul DZ tip 2.
Metforminul se poate administra în
monoterapie, terapie duală, triplă sau
cvadruplă, în combinație cu toate celelalte
terapii pentru DZ tip2.
Contribuie la reglarea glicemiei bazale și
postprandiale.
Metformin - mecanism de acţiune
▪ poate implica activarea enzimei adenozin
monofosfat (AMP) kinază, care reglează
metabolismul energetic celular
▪scăde producția hepatică de glucoză (scade
glicogenoliza şi gluconeogeneza) și crește sinteza de
glicogen la nivel hepatic
▪creşte acţiunea periferică a insulinei la nivelul
muşchilor scheletici cu o creştere a captării glucozei
▪inhibă lipoliza şi scade nivelurile de AGL
▪crește utilizarea splanhnică a glucozei
Tratamentul cu metformin - avantaje
▪ Eficacitate hipoglicemiantă (scade în medie HbA1c cu 1-2%)
▪ Nu afectează secreția de insulină; evitatea suprasolicitării
excesive a celulelor beta pancreatice; nu induce hipoglicemie
în monoterapie
▪ Nu predispune la creștere ponderală
▪Poate scădea pofta de mâncare și stabiliza greutatea
▪ Efect favorabil asupra profilului lipidic (scade AGL)
▪ Efect favorabil asupra riscului cardiovascular
▪Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%
▪ Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer
▪ A fost aprobat în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi
Metformin - Mod de administrare
▪ Inițierea: 500mg de 1-2 ori/zi
▪ Titrare: 500mg la 3-7 zile
▪ Doza optimă 2000-2500mg/zi

▪ Doza maximă 3000 mg/zi

▪ Administrare după masă (reacții adverse
digestive)
▪ Prepareatele cu eliberare lentă par să fie mai
bine tolerate
 Metformin - efecte adverse

▪ Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii)

▪ Anorexie, greaţă, discomfort abdominal,
balonare
▪ Tulburări de tranzit, diaree

▪ Acidoză lactică (rar, 3 cazuri/100.000 persoane tratate

/an);

▪ Alte efecte: rash, dermatite, scăderea absorbției

vitaminei B12.
Metformin - contraindicații
 Boala renală cronică (se oprește la RFG<30
ml/min/1,73m2; nu se inițiază la RFG<45
ml/min/1,73m2)
 Insuficienţă cardiacă cls III-IV NYHA;
 Insuficiență hepatică
 Afecțiuni asociate cu risc crescut de acidoză lactică
• șoc, hipoxie, insuficiență respiratorie,
insuficiență cardiacă, anemie severă;
 Situații acute
• infarct miocardic acut, accident vascular
cerebral, pre- și postoperator.
 Metformin - alte contraindicații
▪ Deficit absolut de insulină (DZ tip 1) – a fost utilizat
alături de insulină dar cu eficacitate limitată.
▪ Sarcina - discutabil
▪ În perioada investigaţiilor radiologice folosind substanţe
de contrast iodate (trebuie oprit înainte din cauza riscului
de insuficiență renală și acidoză lactică și reluat după 48
de ore dacă funcția renală nu s-a deteriorat).
▪Evitat la persoanele cu antecedente de abuz de alcool.
▪Reduce absorbția gastrointestinală a vit B12 dar rar
produce anemie.
 Sulfoniluree - Mecanism de acţiune
▪ Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin
legare de canalul KATP cu închiderea acestuia.

Influx de calciu
• Legarea SU • Stimularea
de receptorul • Depolarizarea secreției de
SU membranei insulină
membranar
Inchiderea canalelor Exocitoza granulelor
de K ATP-dependente de insulină

▪ SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea

sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru
gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele).
▪ Sulfonilureicele din diferite generaţii se leagă de receptorul
SUR1 pe regiuni aminoacidice diferite.
▪ Închiderea canalelor KATP prin sulfonilureice este reversibilă.
Secreţia
de
insulină
1
5
6
2
3
4 7
Sulfoniluree folosite curent în clinică
SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%
DCI Produs cp (mg) Adm (prize Doza maxima
comercial pe zi) (mg/cp)

Clorpropamid 100 1/zi 5

Tolbutamid 500 3/zi 6

Glibenclamid Maninil, 1.75; 3.5; 5 3/zi 4

Manirom, 5
Gliburide, 5
Euglucon 5

Gliclazid Diaprel 80 2/zi 3

Diaprel MR 60 1-2/zi 2
Glipizid Minidiab 5 3/zi 4
Glucotrol XL 5,10 1/zi 20 mg

Gliquidona Glurenorm 30 3/zi 4

Glimepirid Amaryl 1, 2, 3, 6 1/zi 6 mg
 Sulfoniluree – utilitate clinică
• Sunt ineficiente la persoanele fără o masă de celule
beta funcţionale şi, prin urmare, nu au niciun efect la
persoanele cu diabet zaharat tip 1.
• În monoterapie, sulfonilureele reduc HbA1c cu 1-2%.
• Efectul se reduce pe măsură ce masa celulelor beta
scade.
• Pot fi utilizate în combinaţie cu alţi agenţi
antidiabetici orali sau insulină bazală. De obicei sunt
oprite atunci când se iniţiază insulina prandială.
 Sulfoniluree - efecte secundare
▪ HIPOGLICEMIE
▪ !!!Prudenţă la vârstnici , boală hepatică sau renală
▪ riscul mai mare la sulfonilureele cu
acţiune mai lungă, aport excesiv de alcool şi în timpul infecţiilor
intercurente.
▪ hipoglicemia severă indusă de sulfoniluree trebuie supravegheată în
spital timp de 48 de ore, tratată cu administrarea de glucoză, până la
eliminarea medicamentului din circulaţie.
▪ CREŞTERE PONDERALĂ

▪ Efecte negative cardiace prin legarea de canalele de KATP de la nivel miocardic,

cu afectarea potenţialului de precondiţionare ischemică.
▪ Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a
rezervei lor funcţionale şi la necesitatea introducerii mai precoce a
insulinoterapiei.
▪Altele: greţuri, disconfort abdominal; modificarea testelor hepatice; cefalee,
vertij, astenie.
Sulfoniluree – contraindicații
▪ Deficit absolut de insulină (DZ tip 1, DKA, DZ tip 2 în
bazal bolus)
▪ Sarcină, lactație
▪ Insuficienţa renală (admis gliquidon până în stadiul IV)
▪ Insuficienţa hepatică (severă)
▪ Intoleranţa sau hipersensibilitatea la sulfoniluree
▪ Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii
chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.
• Precauție la vârstnici >60 ani
• Alergie la sulfonilureice
Meglitinide (isulinosecretagoge postprandiale)
- mecanism acţiune
▪ Se leagă de situsuri specifice ale SUR1 (gruparea
benzamido), acționând ca și sulfonilureele prin
închiderea analului K-ATP în celulele beta pancreatice.
▪ ↑ prima fază a insulinosecreţiei
▪ ↑amplitudinea pulsaţiilor insulinosecretorii

▪ Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu

atingerea unui maxim plasmatic după o oră
▪ Insulinemia începe să crească după 10-15 minute
▪ Maxim după 30-60 minute
▪ Durata de acţiune: aprox 3 ore; metabolizate rapid
▪Concepute pentru a restabili eliberarea de insulină în faza
post prandială precoce, fără stimulare prelungită în
perioadele ulterioare de post
Meglitinide folosite curent în clinică
GLINIDE - ↓ HbA1c cu 0,5 – 0,8%
cp (mg) Adm Doza maximă (cp)
Repaglinid Novonorm 0.5, 1, 2 1-3/zi 12 mg
Repaglinid Reneos 0.5, 1, 2 1-3/zi 12 mg

NB - Din Ian 2010 Novonorm nu se mai regăseşte pe lista medicaţie ADO gratuite

UTILIZAREA CLINICĂ - Tratamentul hiperglicemiei post-prandiale, la

cei cu nivel normal al glicemie a jeun.
•utile la persoanele în vârstă, fragile, unde este imperioasă evitarea
hipoglicemiei
•mai puţin eficiente decât alte medicamente, iar rolul lor în gestionarea
diabetului nu este bine stabilit.
 Meglitinide – reacții adverse, contraindicații

REACŢII ADVERSE
CONTRAINDICAŢII
• HIPOGLICEMII (mai • DZ tip 1
puţin frecvente • Cetoacidoza diabetică
comparativ cu SU); • Hipersensibilitate la repaglinidă
• CREŞTERE ÎN • Insuficienţă hepatică şi renală
GREUTATE (UKPDS) ; • Sarcină şi alăptare
• Greţuri (3-5%), • Copii (eficacitatea şi siguranţă
diaree (4-5%), nedovedite).
constipaţie;
• Artralgii, cefalee.
Tiazolidindione (TZD) - mecanism de acţiune

▪ Acţionează prin activarea unui receptor nuclear (PPAR γ =receptorul

activat de proliferare a peroxizomului);
receptor nuclear care reglează un număr mare de gene,
inclusiv pe cele implicate în metabolismul lipidelor şi acţiunea insulinei
▪ ↓ insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos, ficat şi muşchi scheletic;

▪ Scăde ţesutul adipos visceral

▪ Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice
▪ Ameliorarea profilului lipidic
▪Potențează efectul insulinei endogene sau exogene
▪ Scăderea producţiei de citokine şi “hormoni” adipocitari
▪ Efecte antiinflamatorii ?
Tiazolidindione (TZD) - mecanism de acţiune
Efecte asupra metabolismului glucidic :
• ↑expresia genelor GLUT1 şi GLUT4 ;
• ↑preluarea şi utilizarea hepatică a glucozei ;
• ↓ producţia deTNFα şi neutrosfingomielinază ;

Efecte asupra metabolismului lipidic:

• Stimulează la nivel adipocitar expresia genelor LPL şi gena transportorului proteic al
AG→ ↑ preluării şi utilizării LP bogate în TG;
• Scad nivelul acizilor grași liberi
• Pioglitazona prin activarea PPARα ↓producţia hepatică de VLDL,↑ HDLc;

Efecte asupra adipogenezei :

• Stimulează adipogenei
• diferenţierea preadipocitelor în adipocite mature, mici şi insulinosensibile;
• apoptoza adipocitelor mature mari şi insulinorezistente cu remodelarea ţesutului
adipos;

Activarea PPAR γ limitează procesele inflamatoare şi aterotromoza .

TZD folosite curent în clinică

TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c ~1% (0,5-1,4%)

cp (mg) Adm Doza maximă

(cp)

Troglitazona Retras datorită efectelor secundare hepatice

Pioglitazona Actos 15, 30, 45 1/zi 45 mg

Rosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CV

Tiazolidindione - Efecte secundare

▪ Creştere ponderală (5-6 kg)

▪ Retenţie hidrosalină (edeme) – pioglitazona
▪ Creşte riscul insuficienţei cardiace şi anemiei
▪ Creştere a LDL plasmatic (rosiglitazona)
▪↓ Hb cu 1g% şi Ht cu 4% în primele 2 luni de
tratament
▪↑ ALAT, ASAT tranzitor, fără semnificaţie patologică

▪ Creşterea riscului de osteoporoză/fractură

 Tiazolidindione
CONTRAINDICAŢII
UTILIZARE CLINICĂ
▪ Insuficienţa cardiacă
La pacienţii cu obezitate, ▪ Insuficienţa renală
supraponderali (insulinorezistenţă) la ▪ Afectarea hepatică
care metforminul nu este tolerat sau (niveluri ALT/AST peste
este contraindicat. 3 ori limita normalului),
În monoterapie sau în combinaţie cu ▪
Alcoolism cronic
alte medicamente antidiabetice, ▪ Anemia
inclusiv insulina. ▪ HTA necontrolată
 La cei cu DZ tip 2 și steatoză ▪ Intoleranţa la
hepatică. tiazolidindione
în monoterapie nu ▪BCI (rosiglitazona)
provoacă hipoglicemie. ▪ Osteoporoză
NB.Deoarece efectul asupra glucozei plasmatice este ▪DZ tip 1
indirect, poate dura până la 3 luni până la atingerea ▪Sarcină, lactație
efectul maxim al tiazolidindionelor.
Inhibitori de alfa-glicozidază - mecanism
de acţiune

▪ α-glucozidaza este o enzimă care participă la

procesul de digestie a glucidelor
▪ Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor
până la glucoză
▪ Inhibarea α-glucozidazei întârzie digestia şi
absorbția glucidelor
▪ Eficacitate mai mare la pacienţii cu aport glucidic de
peste 55% din mese, în special format din glucide
complexe
Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent
în clinică

Inhibitori α Glucozidază – Scădere HbA1c 0,6-1%

cp (mg) Adm Doza maximă (mg)

Acarboza Glucobay 50, 100 1-3/zi 300 mg

Inhibitori de alfa-glicozidază
INDICAŢII
Pacienţi cu DZ tip 2 cu intoleranţă/
Efecte secundare contraindicaţie la metformin, cu hiperglicemii
postprandiale.
▪ Distensie abdominală,
flatulenţă, diaree, CONTRAINDICAŢII
sindrom de malabsorbţie Intoleranţă
în cazul dozelor foarte Boli gastrointestinale severe asociate (enterite,
mari enterocolite, rectocolite, etc.)
▪Efecte hepatice: ↑ Diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică;
transaminazelor la doze Afecţiuni gastrointestinale (boală Crohn, RUH,ulceraţii
>200mg/zi colonice, boli cr. cu tulburări de digestie şi absorţie);
▪ Atenţie la tratarea Hipersensibilitate la acarboză sau miglitol;
Sarcină şi alăptare;
hipoglicemiilor la cei cu
Ciroză hepatică;
asociere SU/INS Creatinină >2mg%, cleareance al
creatininei<25ml/min.
Efectul incretinic
Glucoză per
os
Glucoză i.v.
20 2.
0
Glicemie sânge venos (mg/dl)

0 *

Peptidul C (nmol/l)
1. * *
5 *
Efectul
* incretinic
10 *
1.
0 0
*
0.
5

0 0.
0 0 6 12 18 0 0 0 6 12 18
1 2 Timp
0 (min)
0 0 1 2 0
Timp 0
(min) 0

Media ± DS; N=6; *p≤0.05; 01-02=timpul de perfuzare a glucozei.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.
Administrarea GLP1 la om
▪ Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:
▪ Reducerea glicemiei a jeun
▪ Scăderea excursiilor glicemice postprandiale
▪ Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial
▪ Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi creşterea
capacităţii maximale de insulinosecreţie

▪ GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral

▪ Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu

GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute
 Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) –
mecanism de acțiune, utilizare clinică
Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul
incretinic GLP-1.
▪ A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii
DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1.
▪ Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral.
▪ Inhibă enzima DPP4, fapt care împiedică inactivarea rapidă a
GLP-1, care la rândul său creşte secreţia de insulină şi reduce
secreţia de glucagon.
▪Au eficienţa cea mai bună dacă sunt utilizaţi în stadiile timpurii
ale diabetului zaharat tip 2, când secreţia de insulină este
relativ conservată
▪Efectul hipoglicemiant este moderat; mai puternic în cazul
asocierii cu metformin.
Inhibitorii DPP4
Inhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.6%-0.9%
cp (mg) Adm Doza maxima (cp)
Sitagliptin Januvia 100 1/zi 100 mg
Vildagliptin Galvus 50 1x2/zi 100 mg
Saxagliptin Onglyza 5 1/zi 5 mg
Alogliptin Nesina 25 1/zi 25 mg
Linagliptin Tradjenta 5 1/zi 5 mg

Reacţii adverse – în general bine tolerați

• Greață
• Pancreatita acută
• Angioedem, urticarie
• Saxagliptina poate crește riscul de insuficiență cardiacă
 Agoniștii receptorilor de GLP-1 – mecanism
de acțiune (1)
 Clasă heterogenă de medicamente care acţionează prin
intensificarea efectului incretinic.
 Cresc efectul incretinic prin activarea receptorului de GLP-1.
 Spre deosebire de inhibitorii DPP-4 care restabilesc nivelurile
fiziologice de GLP-1, agoniştii receptorilor de GLP-1 ating niveluri
farmacologice şi sunt, prin urmare, mai puternici decât inhibitorii
DPP-4.
 Stimulează eliberarea de insulină din celula beta prin mecanism
glucozo-dependent.
 Crește sensibilitatea la insulină a celulelor alfa și beta.
 Inhibă secreția de glucagon.
Agoniștii receptorilor de GLP-1 – mecanism
de acțiune (2)
Întârzie golirea gastrică (reduc nivelurile glicemiei
postprandiale) – cei cu durată scurtă de acțiune.
Creează o senzație de sațietate de lungă durată.
Acţionează şi asupra hipotalamusului pentru a
reduce apetitul şi astfel produc scădere în greutate.
Magnitudinea efectului a dus la aprobarea
liraglutidei și semaglutidei ca tratament al
obezităţii.
Prezervă funcția celulelor beta.
Protecție cardiovasculară.
 Agoniștii receptorilor de GLP-1 -
clasificare
• În funcție de proveniență
– provin din proteina exendin, care se găseşte în saliva unei şopârle
din deşertul Arizona. Exendin are 53% homologie a secvenţei cu
GLP-1 uman şi este rezistent la clivajul prin DPP-4.
– analogi GLP-1 uman
• În funcție de durata de acțiune
– Durată scurtă de acțiune (se administrează zilnic)
– Durată lungă de acțiune (se administrează săptămânal)
• Modul de administrare
– Injectabil (majoritatea)
– Oral (doar semaglutida orală)
 Agoniștii receptorilor de GLP-1
Scădere HbA1c 0.8-1,8%
Adm inj s.c. Doza maximă
Exenatide Byetta 5,10 μg 2/zi 20 μg/zi
Exenatide LAR Bydureon 2 mg 1/sapt 1/săpt
Liraglutide Victoza 0.6 mg 1/zi 1.8 mg
Dulaglutide Trulicity 2 mg 1/sapt 2 mg
Lixisenatide Lyxumia 10, 20 μg 1/zi 20 μg/zi
Semaglutide Ozempic 0,25, 0,5, 1 mg 1/sapt 1mg

În combinaţie cu alţi agenţi antidiabetici, ca terapie de a doua

sau a treia linie
Nu în asociere cu inhibitori de DPP-4
Scădere în greutate de aproximativ 0,6 până la -4,3 kg
Recomandați în mod particular pentru persoanele cu obezitate
Agoniștii receptorilor de GLP-1-reacții
adverse
 FLATULENȚĂ, ANOREXIE, GREAȚĂ,
DISPEPSIE
 scădere ponderală
 noduli la locul injectării (Bydureon)
 cefalee
 pancreatită
 risc scăzut de hipoglicemie, dar aceasta poate să
apară dacă agoniştii receptorilor de GLP-1 sunt
combinaţi cu insulină sau sulfoniluree.
Analogi GLP-1- contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare

dintre excipienți
Diabet zaharat tip 1, cetoacidoza diabetică
Pancreatita acută sau cronică
Afecțiuni tiroidiene pre-existente: neoplasme,
noduli, gușe complicate etc.
neoplazie endocrină multiplă tip 2
Insuficiența renală și hepatică avansată
Sarcina și alăptarea – nu există date
Hipersensibilitate la produs
Diferenţe agonisti GLP-1 vs inhibitori DPP-4
Vărsături
Diaree
Greţuri
Creşterea concentraţiei plasmatice de GLP-1 Durere
abdominală
Nivelul GLP-1
în

FARMACOLOGIC
tratamentul
Apetit cu

NIVEL
analogi GLP-1
Aportul de
alimente
Pierdere greutate

Golirea
gastrică

Secreţia
de
insulină
Secreţia de Glicemie

FIZIOLOGIC
glucoză Nivelul GLP-1 în

NIVEL
Efecte GLP-1 tratamentul cu
Holst et al Trends Mol Med 2008 inhibitori DPP-4
 Inhibitorii transportorului sodiu-glucoză 2
(SGLT2) - mecanism de acţiune

▪ Blocarea transportorului de
glucoză de la nivelul segmentului
S1 al tubilor contorţi proximali
▪ Scăderea reabsorbţiei tubulare a
glucozei (doar dacă eGFR mai
mare de 45ml/min)
▪ Creşterea eliminării urinare de
glucoză
 Inhibitorii SGLT2 – acţiuni
▪ Scăderea HbA1c prin actiune atât asupra glicemiei
bazale cât și postprandiale
▪ Pot fi utilizați în monoterapie sau asociaţi cu orice
altă clasă medicamentoasă de antidiabetice şi/sau
insulină
▪ Protecție cardiovasculară
▪ Protecție renală
▪ Beneficii renoprotectoare observate și la eRFG
scăzută
▪ Ușoară scădere ponderală
Mecanismele prin care inhibitorii SGLT2 reduc riscul de
infarct miocardic, accident vascular cerebral, moarte
cardiovasculară si insuficienţă cardiacă – ipoteze:

 creşterea natriurezei, care duce la pierderea de

lichide şi mici reduceri ale tensiunii arteriale
sistolice
 creşterea producţiei de cetone, care acţionează ca
un „combustibil" cardiac
 vasodilataţie prin blocarea sistemului renină-
angiotensină
 efecte directe asupra cordului.
Inhibitorii SGLT2
Inhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.6%-1.2%

cp (mg) Adm Doza maxima

(cp)

Dapagliflozin Forxiga 10 1/zi 10 mg

Canagliflozin Invokana 100 1-3/zi 300 mg

Empagliflozin Jardiance 10,25 1/zi 25mg

Facilitează scăderea ponderală (~2-4 kg în 6-12 luni).

Inhibitorii SGLT2 - efecte secundare

▪Frecvent candidoză genitală, posibil infecții urinare

▪Frecvent deshidratare
▪ Hipotensiune arterială
▪Rar: cetoacidoză, gangrenă Fournier, amputații
membre inferioare
 Datele legate de riscul cardiovascular din studiile cu noi
medicații antidiabetice

SAVOR-TIMI 53
OMNEON CAROLINA
(n = 16,492)
(n = 4,000) (n = 6,000)
1,222 3P-MACE
4P-MACE ≥631 4P-MACE
EXAMINE TECOS CARMELINA
(n = 5,380) (n = 14,724) (n = 8,300)
621 3P-MACE ≥1300 4P-MACE 4P-MACE + renal

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021

ELIXA EXSCEL REWIND

(n = 6068) SUSTAIN-6
(n = 3,297) (n = 14,000) (n = 9,622)
≥844 4P-MACE ≥1591 3P-MACE ≥1067 3P-MACE
3P-MACE
ITCA CVOT DECLARE-TIMI 58
DPP-4 inhibitor (n = 4,000) (n = 17,150)
CVOTs 4P-MACE ≥1390 3P-MACE
LEADER
(n = 9,340)
CANVAS CREDENCE
GLP-1 CVOTs ≥611 3P-MACE
(n = 4,365) (n = 3,700)
EMPA-REG ≥420 3P-MACE Renal + 5P-MACE
SGLT2 inhibitor OUTCOME
CVOTs CANVAS-R Ertugliflozin CVOT
(n = 7,028)
(n = 5,700) (n = 3,900)
≥691 3P-MACE HARMONY
Albuminuria 3P-MACE
Outcomes
(n = 9,400) 3P-
MACE
Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015
 Medicaţia antidiabetică şi riscul de
evenimente cardiovasculare
Numeroase studii clinice randomizate au
raportat scăderea riscului de evenimente
cardiovasculare pentru:
 Inhibitorii de SGLT2 - empagliflozin,
canagliflozin, dapagliflozin
 Agoniştii de recptori de GLP-1 - liraglutide,
albiglutide (retras de pe piaţă), semaglutide,
dulaglutide

Cardiovascular disease and risk management: Standards of Medical Care in Diabetesd2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl.1):S125–S150
56
 Medicaţia antidiabetică şi insuficienţa
cardiacă

Inhibitorii de SGLT2 reduc riscul de

spitalizare pentru insuficienţă cardiacă şi
pentru progresia bolii renale la pacienţii cu
boală cardiovasculară, factori de risc CV
multiplii sau boală renală diabetică.

Cardiovascular disease and risk management: Standards of Medical Care in Diabetesd2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl.1):S125–S150

57
 Clase de
medicamente
antidiabetice
noninsulinice

Cum alegem?

Ghiduri
Factori specifici ce
țin de pacient
Factorii de care se ține cont în momentul alegerii
terapiei antidiabetice
 Recomandari de tratament în diabetul zaharat (1)

• Metforminul este prima opțiune terapeutică pentru inițierea

tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția
situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat. [A]
• Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine
insuficientă pentru a obține sau menține nivelul țintă HbA1c, trebuie
asociat încă un agent; această decizie nu trebuie amânată cu mai mult
de 3–6 luni. [A]
• Tratamentul precoce cu insulină ar trebui inițiat dacă există semne de
catabolism (scădere ponderală), simpomatologie specifică sau dacă
HbA1c>10% iar nivelul glicemiei este foarte crescut (>300 mg/dl). [E]
• Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în
considerare eficacitatea, complicatiile, comorbiditatile pacientului,
reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de
hipoglicemie, preferințele pacienților si nu in ultimul rand CV al
pacientilor cu DZ. [E]
Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1)
Recomandari de tratament în diabetul zaharat (2)

• La pacienții cu cumul de factori de risc CV si/sau cu afecțiuni

cardiovasculare constituite și/sau cu insuficiență cardiacă, boală
cronică de rinichi trebuie luate în considerare medicamentele cu
efect benefic asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin,
un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii cotransportorului 2
de sodiu-glucoză (i-SGLT-2) și agoniști receptorilor GLP-1. [A]
• La pacienții cu boală renală cronică, se preferă utilizarea
medicamentelor din cele două clase terapeutice – i-SGLT2 si AR-GLP-
1 - datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în
primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicații pentru
utilizarea acestora. [A]
• La pacienții cu DZ tip 2 care au nevoie de intensificarea
tratamentului, atunci când este posibil se preferă agoniștii
receptorilor GLP-1 anterior tratamentului cu insulină. [B]
Medicația antihiperglicemiantă în DZ2: abordare de ansamblu

Pharmacologic
Approaches to Glycemic
Management:
Standards of Medical
Care in Diabetes - 2021.
Diabetes Care
2021;44(Suppl. 1):S111-
S124
Tratamentul insulinic
INSULINA: MECANISM DE ACTIUNE

Insulina

productie hepatica de preluare crescuta de

glucoza redusa glucoza in tesuturi

reducere a glucozei plasmatice

Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–
1483.
 • Scopul: constanța valorilor
glicemice
• Secreția este pulsatilă și continuă
• Aproximativ 50% reprezinta
insulinemie bazală
Secreția de • Gradientul insulinemiei intre
insulină la circulatia porta si cea sistemica
este de 2,5:1
persoana • Cinetica secretiei – receptor este
foarte rapida
fără diabet • Interrelatia rapida insulina –
receptor asigura o adaptare
extrem de fina la variatiile
necesitatilor metabolice
 LOCUL INSULINOTERAPIEI în algoritmul de tratament
al diabetului zaharat

Tratamentul DZ tip 1 → INSULINA este obligatorie!

Tratamentul DZ tip 2 → multiple opţiuni de tratament, conform

ghidurilor şi recomandărilor internaţionale

• Tratament non-insulinic: ADO şi incretin mimetice

• Tratament insulinic: regimuri de insulinoterapie
* Clinical Guidelines Task Force. IDF
2007
 Clasificarea tipurilor de insulină

După origine :
• Animale (scoase din uz)
• Umane
• Analogi de insulină

După profilul de acţiune:

• Cu acţiune rapidă
• Cu acţiune scurtă
• Cu acţiune intermediară
• Cu acţiune lungă

Preparatele premixate reprezintă o combinaţie de insulină cu acţiune scurtă/rapidă şi

intermediară.
 
 Insulinoterapia - Fiziologie

• Imita secretia fiziologica normala a insulinei

• Se utilizeaza insulina cu durata lunga de actiune
pentru a reproduce secretia bazala a insulinei
• Insulina cu durata scurta de actiune se
utilizeaza pentru a acoperi mesele.
 Profilurile farmacocinetice ale insulinei
umane și analogilor de insulină
Lispro sau aspart
Nivelul relativ al insulinei plasmatice

Regular (insulină cu
acţiune scurtă)

NPH

Glargină

Ore

Este prezentată durata relativă de acţiune a diferitelor forme de insulină.

Durata de acţiune variază atât de la pacient la pacient, cât şi la aceeaşi persoană
 Insulina cu actiune scurtă

Insulina umană Analogi de insulină

solubilă cu acțiune rapidă
 Insulina umană solubilă

Este absorbită lent (formează hexameri care

trebuie sa disocieze în monomeri sau dimeri pentru
a putea intra în circulatie)

Trebuie administrată cu 20-30 minute înainte de

masă

Atinge un vârf de acțiune la 60-90 minute după

injectare

Persistă și dupa mese (risc de hipoglicemie)

 Concepuâi pentru a disocia
Analogi mult mai rapid în circulație,
imediat după injectare
de
insulină Riscul de hipoglicemie este
semnificativ mai mic
cu
acțiune
LISPRO
rapidă ASPART
GLULIZINA
 Acțiunea insulinei umane poate
fi prelungită prin adăugarea de
zinc sau protamine

Insuline cu NPH (neutral protamine

Hagedorn) sau insulina izofan
acțiune (nu se mai utilizeaza)
intermediară
Se utilizează în 2 prize/zi
 Dezvoltați pentru a întârzia
absorbția și a prelungi durata de
acțiune a acesteia
Insulina
cu Au cel mai mic risc de a produce
hipoglicemie la pacienții cu
durată diabet zaharat tip 1 sau tip 2, în
special in timpul nopâții
lungă de
DEGLUDEC
acțiune GLARGINE
DETEMIR
Tipul de insulină Acţiunea începe Acţiune Durata de
maximă acţiune
Cu acţiune ultrarapidă Cu 5 minute mai 30-90 min 3-5 h
Aspart (Fiasp) devreme decât
Lispro (Lumjev) analogul din care
provine
Cu acţiune rapidă 5-15 min 30-90 min 4-6 h
Lispro (Humalog), Aspart (Novorapid), Glulisin
(Apidra)

Cu acţiune scurtă 30-60 min 2-3 h 8-10 h

Humulin R, Insuman R, Actrapid
Cu acţiune intermediară 2-4 h 4-10 h 12-18 h
Neutral protamine Hagedorn (NPH)
Analogii de insulină cu durată de acţiune   Nu au vârf de  
lungă 1-2 h acţiune 12-24 h
Detemir (Levemir) 2-4 h 20-24 h
Glargin U-100 (Abasaglar, Lantus) 6h ˃ 24 h
Glargin U-300 (Toujeo) 30-90 min ˃ 24 h
Degludec (Tresiba)
 Analogii rapizi de insulină / insulina umană
Analog rapid
• Intră în acţiune rapid
• Pacientul se poate alimenta imediat
după administrare (se poate
administra chiar în timpul mesei)
• Durată scurtă de acţiune (4-6 h)
• Risc scăzut de hipoglicemie;
gustările nu mai sunt necesare.
• Program flexibil al meselor şi de
administrare a insulinei, factori
care cresc calitatea vieţii
• Mimează secreţia fiziologică a
insulinei.
• Controlează mai ales glicemia
postprandială.
Insulina umană
• Intră în acţiune mai târziu,
comparativ cu analogii de
insulină.
• Pacientul trebuie să aştepte
30-45 min înainte de masă
• Durată lungă de acţiune (8-10
h)
• Risc crescut de hipoglicemie,
motiv pentru care, este de cele
mai multe ori, necesară
introducerea gustărilor.
• Program fix de mese şi de
administrare a insulinei,
scăzând calitatea vieţii.
 a) Factori fiziologici și exercițiu:
- temperatura organismului
- hipoglicemia
Factori care - deshidratarea
- factori hormonali
influențează - masaj la locul de administrare
absorția și - exercitiu fizic
- degradarea “in situ” a insulinei
farmacocinetica b) Factori structurali:
- locul și modul de administrare
insulinei - obezitate
- lipohipertrofie

Exista variabilitate intra- si interindividuală.

Optimizarea tratamentului insulinic este un
proces continuu.
Insulinoterapia în diabetul zaharat de tip 1
 Tinte glicemice la pacientii cu DZ tip 1
HbA1c (%) Glicemie a jeun Glicemie pp
ADA (adulti) < 7%* (53 mmol/mol) 80-130 mg/dl < 180 mg/dl
AACE (adulti) < 6.5% (47.5 mmol/mol) < 110 mg/dl < 140 mg/dl
ADA (copii) < 7.5%* (58 mmol/mol) 90-130 mg/dl 90-150 mg/dl
ISPAD (copii) < 7.5% (58 mmol/mol) 90-145 mg/dl 90-180 mg/dl
Înainte/După insulină ...
 REGIMUL BAZAL/BOLUS - STRATEGIE FIZIOLOGICĂ
Tratamentul cu insulină trebuie să asigure pentru organism un profil
asemănător cu cel fiziologic.
În mod ideal, tratamentul cu insulină trebuie să asigure:
Nivelul bazal: insuline cu acţiune intermediară/lungă (NPH, detemir, glargin)
Necesarul în bolus: administrarea la mese a insulinei cu acţiune
rapidă/scurtă
(lispro, aspart, glulizin, insulină umană)

Masă Masă Masă

Profilul insulinei pe perioada unei zile, la persoane fără diabet

Imaginea reprezintă o reprezentare grafică şi nu este rezultată dintr-un studiu

clinic.

• Profilul fiziologic apropiat de normal se obţine prin regimul terapeutic cu injecţii multiple de insulină
sau administrare continua de insulină sc (pompa de insulină).
 Regim bazal bolus
Acest regim imită cel mai îndeaproape
fiziologia normală a insulinei și este mai
• Administrarea concomitentă flexibil decât alte regimuri, deoarece
de insulină cu durată scurtă și fiecare injecție poate fi ajustată individual.
lungă de acțiune.
• Insulina cu durată scurtă de
acțiune este administrată cu
puțin timp înainte de masă sub
formă de bolus, pentru a
controla glicemia
postprandială.
• De primă alegere pentru
persoanele cu diabet zaharat
tip 1
Principalul dezavantaj al unui regim bazal-
bolus este numărul de injecții.
 Inițierea insulinoterapiei
Necesar insulină (Total Daily Dose – TDD)
0.5 U/kg/zi (CC absenţi)
0.7 U/kg/zi (CC prezenţi)

Insulină Bazală: 50% TDD (Total Daily Dose)

Insulină prandială: 50% TDD
- (Distribuit în mod egal între cele 3 mese)
- Insulin-to-Carbohydrate Ratio – 500/TDD = g CH pt 1 U IR
Corecţia hiperglicemiei
1800/TDD (Analog Rapid) sau 1500/TDD (Ins Umană)
Corecţia hipoglicemiei:
15 g HC, verifică glicemia după 15 min

ADA & International Diabetes Center (IDC) www.internationaldiabetescenter.com

 Insulinoterapia la copii/adolescenți cu diabet
zaharat
PARTICULARITĂȚI ALE HIPOGLICEMIEI
,, principalul factor limitativ în obținerea controlului
glicemic”
Copii < 6ani pot avea o formă de hipoglicemie imprevizibilă.
Mecanismele de contrareglare sunt imature

-lipsa capacității cognitive de a recunoaște și Hipoglicemii

severe
-reacționa la simptomele de hipoglicemie.

Risc de disfuncție cognitivă permanentă după episoade de hipoglicemie severă.

American Diabetes Association- Standard of medical care in diabetes-2019: DiabetesCare 2019January;

(Sup),42: S71-81;148-164
 Insulinoterapia la copii/adolescenții cu diabet
zaharat
• PERIOADA DE REMISIE
– ,,refacere parțială dar tranzitorie a secreției de insulină
endogenă”
= scăderea necesarului insulinic cu mai mult de 50%.

Se recomandă continuarea insulinoterapiei chiar și în

doze mici( ̴ 0,2U/kgC/zi).

Autocontrol frecvent al glicemiei( 6-8/zi).

Insulinoterapia în diabetul zaharat de tip 2
 Indicațiile insulinoterapiei în diabetul
zaharat de tip 2

 la debut dacă există glicemie peste 300 mg/dl, HbA1c peste 9-

10%, semne de catabolism
 nu mai răspunde la dietă, ex. fizic și medicație orală și/sau AR-
GLP1(inj);
 intervenție chirurgicală majoră;
 prezența afecțiunilor infectioase acute;
 prezența cetonuriei;
 infarct miocardic, accident vascular cerebral
 boli renale și hepatice severe

În toate situațiile, doza de insulină va fi individualizată și adaptată

condiției dietei și exercitiului fizic.
 ADA/EASD 2018 – Inițierea / Intensificarea terapiei injectabile
(model simplificat)

AR GLP-1 sunt preferați insulinei

Dacă HbA1c >ținta, în pofida terapiei duale/ triple Dacă HbA1c >10% și/sau >2% peste țintă, luați în
considerare o combinație terapeutică cu un agent
injectabil (AR GLP-1 + insulină bazală sau insulină
prandială/bazală).

În cele mai multe cazuri, alegeți AR GLP-1 înainte de insulină a,b

Dacă HbA1c >ținta

Asociați insulină bazală

Dacă HbA1c >ținta, în

pofida titrării corecte a
insulinei bazale

Asociați insulină prandială

 ADA/EASD 2015 – Initierea insulinoterapiei

Modalitatea preferată de insulinoterapie în

Diabetes Care 2015;38:140-149;
diabetul zaharat de tip 2.
Diabetologia 2015;58:429-442
 Adaugarea unei prize de
insulina cu durata lunga
de actiune
Este indicata cel mai
Regim frecvent seara
bazal
Se ajusteaza dupa
valoarea glicemiei a jeun
 Se recomanda atunci cand
pacientul se afla in tratament
cu insulina cu durata lunga de
actiune, insa nu este obtinut
Regim controlul glicemic

bazal- Se poate adauga cate un

plus bolus de insulina cu durata
scurta de actiune la masa
respectiva
Regim de insulina premixata
Efecte secundare insulinoterapie
Hipoglicemia
Creșterea ponderală
Lipodistrofia insulinică
alergie
edeme insulinice
 Prevenirea hipoglicemiilor

 Educația pacientului şi implicarea sa în titrarea dozelor

 Automonitorizare glicemică frecventă

 Individualizarea ţintelor glicemice

 Suport şi ghidaj din partea medicului
 Alegerea terapiei hipoglicemiante adecvate

 Folosirea noilor generații de analogi bazali de insulină