M2206

Gena GSN

Biologie moleculară
Realizat de Popușoi Ecaterina
Gena GSN Cuprins
I. Introducere
II. Locusul genei
III. Izoforme și particularități
IV. Transcripții genei
V. Funcțiile GSN
VI. Expresia genei

Proteina Gelsolina
VII. Informații generale
VIII.Structura gelsolinei
IX. Reglarea GSN
X. Gelsolina și apoptoza
XI. Gelsolina și transducția
XII. Gelsolina și bolile asociate
XIII.Rolurile GSN în sănătate și boli
XIV.Localizarea în celulă
XV. Interacțiunile GSN
XVI.Bibliografie
 Gena GSN
Gena GSN codifică mai multe izoforme ale aceleiași proteine-gelsolina.
Unele dintre acestea sunt –cGSN și pGSN. cGSNrămâne în interiorul celulei
(gelsolina celulară GSNc), iar cealaltă este eliberată extracelular-
plasmatică(gelsolină secretată GSNp). Ambele forme se leagă la o altă proteină-
actina. Microfilamentele de actină formează o rețea (citoscheletul) care conferă
structură celulelor și le permite să își schimbe forma și să se deplaseze.
Gelsolina ajută la asamblarea sau dezasamblarea filamentelor de actină.
 Numele genei: GSN (simbol HGNC)
Alte denumiri: actin-depolymerizing factor, ADF, AGEL, brevin, DKFZp313L0718,
GELS_HUMAN, gelsolin isoform a precursor, gelsolin isoform b, gelsolin isoform c
Cromozom: 9
Brațul(banda): q33.2
Locus: 121207794 – 121332843
Numărul ARNm trasncriși: 15
 Locusul genei

2022
Gena este localizată pe cromozomul 9, brațul q (9q33.2)
Mărimea: 131,361 b
Reprezentarea regiunii de flancare 5’ a
genei GSN
A- este indicată poziția relativă a
regiunilor recunoscute de factorii de
transcripție: Mig1, PacC, NIT2, XlnR ,
Sre1p și CTF1.
Secvența boxei TATA este indicată cu T.
ORF-ul gsn este delimitat de codonul
START- ATG și codonul STOP- TAA.
Situsul de inițiere a transcripției (TIS)
este reprezentat de săgeată.
B-elemente de reglare ADN găsite în
regiunea de flancare a genei gsn 5.
Aranjamentul capătului 5′-terminal al ARNm cGSN este: exonul 1-
intron-exon 2-intron-exonul 4, în timp ce al ARNm pGSN este:
exonul 3-intron-exon 4 (forma matură a pGSN posedă o extensie
suplimentară (reziduu plasmatic) în comparație cu cGSN). În plus,
Cys188 și Cys201 ale pGSN sunt oxidate în ER, ducând la
formarea unei legături disulfurice între ele, sporind astfel
stabilitatea pGSN în mediul extracelular.
 Gelsolina citoplasmatică este exprimată
omniprezent în celule și țesuturi, deși există
variații ale nivelurilor de expresie în timpul
diferențierii celulare și în carcinogeneză la
diferite etape ale vieții organismului.

Spre deosebire de cGSN, care este prezent

în majoritatea tipurilor de celule, pGSN este
exprimat în principal în celulele musculare.

GSN este parte a clusterului 46 (177

gene într-un cluster)-15 vecini (bazat pe
expresia ARN în țesuturi)
Funcțiile genei (procesele
implicate)
La nivel molecular • Codifică proteina Gelsolina
La nivel celular • Leagă actina (actin binding protein)
• Calcium ion binding
• Phosphodylinositol-4,5-bisphosphate binding
• Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit binding
• Myosin II binding

La nivel de organism • Dezvoltarea sistemului nervos central (dezvoltarea oligodendrocitelor)

• Atrofia mușchilor striați
• Degranularea neutrofilelor
• Regenerarea țesuturilor
• Contracția mușchiului cardiac
• Etc.
 Expresia genei
1. Identificarea și transcripția genei:
- Factori de transcripție
• Generali (TFII-F,H,D,A,B, ARN-polimeraza II,
NTP)
• Specifici (Mig1, PacC, NIT2, XlnR , Sre1p și
CTF1)
2. Processing-ul ARNm:
• CAP-area GTP, 5 Guanozil-transferaza
• PolyAdenilarea 200ATP, 3 PolyA-Polimeraza
• Splicing-ul Splicesom (U1-U6) (alternativ-cu
obținerea gelsolina-3)
3. Transferul ARNm-ului exportine
4. Translația (pe ribozomii liberi)
• ARNt, ARNm, RNP80S
• Peptidil transferaza, Aminoacil ARNt sintetaza
• eIF 2-6, eEF1,2,alfa, beta RF
5. Maturizarea -chaperoni
 Inițierea transcripției apare în 2 situri distincte în genă, separate de 32 kb. ARNm al cGSN este produs când transcripția
este inițiată la exonul1, pe când situl de inițiere în pGSN este la exonul3, care este separat de intronul(mare, adiacent) în
timpul splicing-ului ARN. Izoforma plasmatică, cu o masă moleculară de 83 kDa( 93 kDa conform SDS-PAGE) este un pic
mai mare decât izoforma intracelulară (80 kDa). Diferența dintre mase este atribuită celor 23 resturi de aminoacizi găsiți
sub formă de extensie la capătul N-terminal al pGSN.
Proteina
Gelsolina
 Informație generală

• Gelsolina (GSN), una dintre cele mai abundente proteine care leagă actina(ABPs)
(implicată în motilitatea, forma și metabolismul celulelor).
• Ca component al superfamiliei GSN, GSN este o proteină foarte structurată în
celulele eucariote, activitatea căreia poate fi reglată prin concentrația de calciu, pH-ul
intracelular, temperatură și fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
• GSN joacă un rol important în mecanismele celulare, precum și în diferite
interacțiuni celulare. Datorită participării sale la procesele imunologice și a
interacțiunii sale cu diferite celule ale sistemului imunitar, GSN ar putea avea diverse
aplicații terapeutice(studiul lor este încă în proces).
• Superfamilia GSN constă din: adseverin, adseverin D5, CapG, flightless, villin,
advillin, supervillin și eponimicul GSN.
• Numele GSN vine de la capacitatea ei de a tranziționa actina din faza de gel în faza
sol.
Superfamilia GSN
Conținut înalt de gelsolină Conținut redus de gelsolină
1. Plămâni 1. Mușchi scheletic
2. inimă 2. Testicul
3. Rinichi
 Structura gelsolinei
Gelsolina are masa moleculară de 82-84 kDa
(dependență de izoforme). Astăzi sunt
cunoscute 3 izoforme: cGSN, pGSN, gelsolin-3 Cel mai “tânăr” membru al
izoformelor GSN. Este
produs de oligodendrocite și
pGSN este forma extracelulară și
este o proteină găsită din abundență este rezultat al splicing-ului
în plasmă (diferențiată de cGSN alternativ al genei GSN.
printr-o extensie N-terminală de 24
AA)

Localizate pe
cromozomul 9 la
oameni și cromozomul 2
la șoareci)
cGSN și pGSN au 5 reziduuri de cisteină, gelsolina-3
are doar 2, astfel având posibilitatea să formeze
legături disulfidice în proteină, obținând astfel o mai
mare complexitatea
GSN are 2 jumătăți omoloage, fiecare fiind constituită din 3 domenii notate G1-G3 și G4-G6. Domeniile G1-
G3 aparțin jumătății N-terminale a GSN, care este Ca-free și activarea ei este independentă de Ca2+, pe
când domeniile G4-G6 sunt parte a C-terminal, activarea căreia depinde de Ca2+. Cele două jumătăți sunt
legate între ele(printr-un linker) și pot fi separate prin caspaza-3, un efector al apoptozei.
 Reglarea GSN
Calciu ca regulator Legarea Ca duce la activarea GSN
1) conformația inactivă globulară a GSN este schimbată –
ruptură între interacțiunea dintre beta-structura G4 și G6
permite mișcarea
2) Domeniile G1 și G4 sunt eliberate pentru legarea actinei
3) Este format complexul actină-GSN-calciu
Calciu fortifică legarea actinei de GSN, dar și fortifică legătura
Lor.
Temperatura Studiile recente arată că temperaturile între 30° și 40°C ar
putea deschide domeniul G1 (fără Ca2+)
pH intracelular O scădere a pH-ului este un semn al apoptozei și al proceselor
asociate în celulă. Un pH sub 6 scade coeficientul de difuzie al
GSN în comparație cu un pH fiziologic de 7,5–8 (Ref. Referință
Garg38). Mai mult, un pH de 5 duce la o deschidere a
conformației inactive a GSN și la o interacțiune a jumătății N-
terminale cu actina.
PIP2 Când GSN a format un complex cu actina, acesta trebuie să fie
separat pentru polimerizarea ulterioară. Această decuplare
este realizată de PIP2 prin inhibarea legării actinei la GSN.
*GSN-reglează calea apoptotică și antiapoptotică
Gelsolina și apoptoza

Apoptoza (moartea celulară

programată)este un proces fiziologic
fundamental necesar pentru
dezvoltarea și homeostazia țesuturilor
în organismele multicelulare. Gelsolina
poate crește sau inhiba apoptoza în
funcție de natura stărilor patologice,
identitatea tipurilor de celule și
ţesuturile specifice care sunt implicate.
 Proteine “înrudite”
A fost indicată o relație evolutivă
între gelsolină, villină, fragmin și
severină. În gelsolină și villină
apar șase segmente mari repetate
și 3 segmente similare în severină
și fragmin.
 Gelsolina și bolile asociate
Expresia crescută a cGSN a fost detectată în mai multe stări patologice, inclusiv
pneumonie interstițială idiopatică, boli cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă,
stresul oxidativ etc. Observate în diferite tipuri de cancer, ambele izoforme ale
gelsolinei sunt implicate și în artrita reumatoidă. Reglarea insuficientă a provocat în
cazurile acute insuficiență hepatică, infarct miocardic, șoc septic, necroză
musculară, leziune pulmonară acută (ALI). Paradoxal, nivelurile pGSN sunt
crescute în tipul Amiloidozei familiare finlandeze şi sclerozei multiplă pediatrică.
 GSN și amiloidoza
Amiloidoza(asociată gelsolinei), care este
desemnată ca amiloidoză familială de tip
finlandez(FAF), este o polineuropatie
amiloidă ereditară rară, caracterizată prin
distrofia rețelei corneei, neuropatie craniană
progresivă și periferică, precum și modificări
ale pielii.

Se datorează formării depozitelor

de amiloid la nivelul diferitelor
tesuturi din organism.
 Rolurile GSN în diferite tipuri de cancer
Tipul cancerului
Cancer de sân
Cancer(cap și gât)
Cancer gastric
Cancer la colon
Cancer de pancreas
Hepatocellular carcinoma
Cancer ginecologic
Rolul gelsolinei Efecte clinice și patologice
Antitumor Mutația supresorului tumoral
BRCA1 induce o expresie scăzută
a GSN
Antitumor Pacienții cu pGSN circulant scăzut
prezintă o rată de supraviețuire
scăzută
Antitumor Macrofagele eliberează CCL5
pentru a reduce expresia genei
GSN a celulelor canceroase
Antitumor pGSN recombinant reduce MMP2
și MMP9 pentru a suprima
agresivitatea cancerului
Pro-tumor Expresia înaltă a gelsolinei
contribuie la motilitatea cancerului
Pro-tumor Supraexpresia gelsolinei crește
migrația și invazia cancerului
Pro-tumor Supraexpresia gelsolinei provoacă
chimiorezistență și efect agresiv
Localizarea
în celulă
Interacțiunile
proteinei
 Bibliografie
●https://www.cambridge.org/core/journals/expert-reviews-in-molecular-medicine/article/structure-regulation-
and-related-diseases-of-the-actinbinding-protein-gelsolin/189DA7129C426E4B8597A55E288AF2D1
●https://www.proteinatlas.org/ENSG00000148180-GSN/subcellular
●file:///C:/Users/acer/Downloads/MedResRev2011.pdf
●https://pdfs.semanticscholar.org/8c2b/67dd0ac223e43daf658c8580426e25353d23.pdf
●https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/kjm2.12578
●https://stringdb.org/cgi/network?taskId=bXwRThhkgfk1&sessionId=b7CpoZwfd5m5
●https://smart.embl.de/smart/show_motifs.pl?GENOMIC=1&DO_PFAM=DO_PFAM&INCLUDE_SIGNAL
P=INCLUDE_SIGNALP&ID=ENSP00000362924
●https://www.researchgate.net/figure/The-gelsolin-GSN-gene-mutation-sequencing-diagram-and-patients-ima
ging-A-The_fig1_344267685
●https://www.researchgate.net/figure/Gelsolin-G2Nb11-crystal-structure-A-GSN-Nb11-binds-G2-at-a-distant
-site-relative-to_fig4_272425560
●https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/gelsolin
●https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GSN
●https://www.mdpi.com/1422-0067/22/3/1084/htm
●https://europepmc.org/article/med/34522454
●https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(00)80696-0
●https://encyclopedia.pub/entry/3082
●https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1322359/