CURS ANUL IV

Medicamente. Abordări
actuale
Conținut

• Strategii de formulare a comprimatelor

• Screening. Optimizare. Quality by design
• Cedare. Biodisponibilitate. Bioechivalenta. Efect terapeutic
• Aspecte de reglementare
• Original. Generic.
• Medicament. Supliment. Dispozitiv medical
• Medicină bazată pe dovezi. Niveluri de încredere
Strategii de formulare:

Clasic: Modern:
• Să se obțină o tabletă care să • Să se obțină un anumit efect
conțină o anumită cantitate de terapeutic
substanță activă…
• … și să îndeplinească anumite • Intensitate, durată, dinamică,
cerințe de calitate latență, etc

• Rețetă de fabricație • „Spațiu” de fabricație

Clasic:
Screening. Optimizare
Quality by Design
• Formularea clasica: rețetă – se amestecă x A cu y B după care se
adaugă z C. Dacă ceva nu merge bine seria e compromisă sau se iese
din formula fixă.
• Formularea avansată: se amestecă x A cu y B până când se întâmplă
q, după care se adaugă zq C. Lucrurile ar trebui să meargă bine, însă
nu se cunosc toate interacțiunile între materiale, procesul tehnologic,
șamd.
• Quality by design: știm că formula funcționează amestecând (x ± ) A
cu (y ± ) B; când se întâmplă q±  se adaugă zq C. În zona de lucru se
cunosc practic interacțiunile între materiale, procese tehnologice,
șamd.
• Practic, spațiul fazelor este explorat în zona de lucru.
Formulare

Date: Cerințe:
• Informații despre API • Un anumit profil al
• Informații despre concentrației plasmatice
organism • Un anumit profil de
dizolvare
Generic vs Original

Generic: Original:
• Bioechivalență cu originalul • Studii de biodisponibilitate
• Studiu de bioechivalență sau • Studii clinice
dizolvare dacă se obține
biowaiver
Planuri experimentale

Numeroși factori independenți O serie de factori dependenți

• Factori care țin de API (entitate • Uniformitate
chimică, proprietăți fizice, etc) • Rezistență mecanică
• Tipul și natura adjuvanților • Friabilitate
• Cantitatea adjuvanților • Timp dezagreagre
• Tehnologia folosită • Q (dizolvare)
• Parametrii de proces utilizați • R2 (dizolvare)
• Geometria tabletei • F1, F2 (dizolvare)
• etc
• etc
Spațiul fazelor (stărilor)

• O stare (fază) a unui sistem este • Caracterizat de:

caracterizată de valorile unor • Plajă
parametri • Granularitate
• Spațiul fazelor – totalitatea • În esență, planul experimental
stărilor în care se poate afla un permite predicția unui
sistem punct/plaje din spațiul fazelor
• Spații ale fazelor fără explorarea întregului spațiu
• Total
• Util
• Studiat
• De lucru
Plan experimental. Screening

• Discontinuu (granular)
• Alegerea unor parametri:
• lactoză SAU amidon?
• Granulare umedă SAU comprimare directă
• Amestecător tronconic SAU piramidal?
• În ce fel este influențat răspunsul (parametrul dependent) de
alegerea parametrului independent
• Planuri factoriale sau planuri fracționate
Plan experimental. Screening
Plan experimental. Optimizare

• Continuu/pseudocontinuu
• Alegerea valorilor unor parametri:
• Raportul lactoză / amidon
• Presiunea și viteza de comprimare
• Timpul și viteza de amestecare
• Care este spațiul experimental?
• În ce fel este influențat răspunsul (parametrul dependent) de
alegerea parametrului independent
• Care este spațiul de lucru?
• Planuri relativ asemănătoare ca proiectare cu cele de la screening
 Plan experimental. Optimizare
• O infinitate de funcții care trec printr-un număr dat
de puncte (mai ales atunci când se acceptă erori)
• Matematic, parabola este descrisă de trei puncte
• Cu cât avem mai multe puncte pe o curbă, cu atât
modelul este mai de încredere
• Când se face modelarea, se folosește cel puțin un
punct în plus față de minimul matematic necesar.
• Fitarea punctelor experimentale pe modelul
matematic este descrisă de R2 – cât mai apropiat de
1 – 0.99xy
• Vizualizarea optimizării devine problematică o dată
cu creșterea gradului de complexitate
• În general se reprezintă variația unui factor
Forme Puncte Minim
dependent față de doi factori independenți – z = simple necesare puncte
f(x,y) utilizate
• Se poate reprezenta un al doilea factor dependent, Dreaptă 2 3
sub formă de culoare
Plan 3 4
• Pentru suprafețe și situații complexe se folosc
softuri dedicate. Parabolă 3 4
Suprafețe experimentale
Exemplu:
Cedare, biodisponibilitate, bioechivalență

• Cedare: cantitatea de API eliberată din forma farmaceutică (posibil și

cinetica)
• Biodisponibilitate: Fracția din substanța activă care ajunge în
circulația sistemică
Bioechivalență

Intervalele de încredere 90% ale raporturilor AUC și

cmax pentru cele două preparate se află în domeniul 80-
125%
8/10 = 80%
10/8 =
125%
Ce înseamnă practic 80-125%...

Davit et al. Comparing generic and innovator drugs:

a review of 12 years of bioequivalence data from the
United States Food and Drug Administration. Ann
Pharmacother. 2009;43(10):1583-97.
12 ani
2070 studii de bioechivalență
1788 produse cu cedare nemodificată
282 produse cu cedare modificată
Rezultate:
Variație medie de:

4.35% cmax

3.56% AUC
Opiniile experților

O variabilitate a biodisponibilității de 20% este

acceptabilă din punct de vedere medical

Deși nu s-au fă cut studii de bioechivalență

original/original (A/A), se estimează că variabilitatea
nu va diferi semnificativ față de studiul
original/generic (A/B)
Medicament generic* (EMA)

După expirarea patentului

Același medicament
Aceeași substanță activă , în aceeași cantitate (posibil
sub altă formă )
Excipienți posibil diferiți
Aceeași utilizare
Aceleași condiții de calitate
Același efect

*http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Medicine_QA/2009/11/WC500012382.pdf
Clasificări din punct de vedere ale
reglementării:
• Ingredient (cel mai des substanță) activ(ă): componentă care conferă
acțiunea farmacologică sau alt efect direct în diagnosticul,
tratamentul, vindecarea, ameliorarea sau prevenția bolii sau care
afectează structura sau funcțiile corpului (cu excepția hranei)
• Produs medicamentos (medicament): forma farmaceutică care
conține un ingredient activ, de obicei asociat cu ingrediente inactive
(substanțe auxiliare).Definiția variază între autoritățile de
reglementare; pot fi incluse, de exemplu și produsele placebo, fără
ingredient activ.
Medicament

• Legea 95/2006 :
• a) orice substanţă sau combinaţie de substanţe prezentată ca având
proprietăţi pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om; sau b) orice
substanţă sau combinaţie de substanţe care poate fi folosită sau administrată
la om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcţiilor fiziologice
prin exercitarea unei acţiuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie
pentru stabilirea unui diagnostic medical. Art 685
Dispozitiv medical

• nu este definit direct în legea 95/2006

• se face referire la Hotărârea de Guvern nr. 798/2003
• orice instrument, aparat, echipament, material sau alt articol, utilizat singur
sau în combinaţie, inclusiv software-ul necesar funcţionării corespunzătoare
a acestuia, destinat de producător să fie folosit pentru om, în scop de: a)
diagnostic, prevenire, monitorizare, tratament sau ameliorare a unei
afecţiuni; b) diagnostic, monitorizare, tratament, ameliorare sau compensare
a unei leziuni ori a unui handicap; c) investigaţie, înlocuire sau modificare a
anatomiei ori a unui proces fiziologic; d) control al concepţiei şi care nu îşi
îndeplineşte acţiunea principală prevăzută în sau pe organismul uman prin
mijloace farmacologice, imunologice sau metabolice, dar a cărui
funcţionare poate fi asistată prin astfel de mijloace.
Suplimente alimentare

• Ordinul 1069/2007:
• produsele alimentare al căror scop este să completeze dieta normală
şi care sunt surse concentrate de nutrienţi sau alte substanţe cu efect
nutriţional ori fiziologic, separat sau în combinaţie, comercializate
sub formă de doză, cum ar fi: a) capsule, pastile, tablete, pilule şi alte
forme similare, pachete de pulbere, fiole cu lichid, sticle cu picurător
şi alte forme asemănătoare de preparate lichide sau pulberi destinate
consumului în cantităţi mici, măsurabile; b) nutrienţi - următoarele
substanţe: (i) vitamine; (ii) minerale (definiția este preluată din
Directiva 46/2002).
http://eur-lex.europa.eu/legal-content/RO/TXT/PDF/?
uri=CELEX:32002L0046&from=en
• 1. amino acizi 2. enzime 3. acizi graşi esenţiali 4. pre- şi probiotice 5.
botanice şi extracte botanice 6. diverse alte substanţe biologic active
cum ar fi : coenzima Q10, licopen, inozitol, glucozamine
Încadrarea în categorii

• Ex cathedra
• Dacă conține cocaină, e drog
• Cazuri de graniță
• Opinia/standardele comunității
• Utilă atunci când nu se poate folosi o definiție/criteriu de clasificare strict/ă
• De exemplu, pentru etnobotanice
• Opinia/dorința deținătorului
• Medicament sau supliment/dispozitiv medical
Oxford Centre for Evidence-based
Medicine – Levels of Evidence
• https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-based-medi
cine-levels-evidence-march-2009
/
• SR – systematic review
• RCT – randomized controlled trial
• CDR – common drug review