DEPARTEMEN ILMU BEDAH ONKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN

Jurnal Reading :

Diagnosis dan
Tatalaksana Melanoma Terkini
Oleh :
Muh. Adrianto. S
C014202117

Supervisor Pembimbing :

dr. Djonny Ferianto Sambokaraeng, Sp.B(K) Onk

PENDAHULUAN
 Melanosit Radiasi UV
Di basal epidermis
Keratinosit
Menghasilkan pigmen melanin
yang menyerap sinar UV α-MSH (+ MC1R)

ROS ↑ & MC1R ↓ Sinyal untuk

Eumelanin Feomelanin
menginduksi
(pigmen hitam/coklat) (pigmen merah/kuning)
Radiasi UV sintesis melanin
• MC1R ↑ (warna kulit • MC1R ↓ (warna kulit
Akumulasi mutasi menumpuk Melindungi
coklat, mata & putih, mata terang,
di area genom yang sensitif nukleus
rambut gelap) rambut pirang/merah)
• Perlindungan radiasi • Perlindungan radiasi
Kerusakan DNA ↑ Keratinosit
UV tinggi UV rendah
• • matang ⇢
Risiko kanker kulit ↓ Risiko kanker kulit ↑
Melanoma keratinisasi,
anukleasi, mati

Penghalang untuk
Prevalensi Melanoma (AS):
melindungi sel-sel
• 22,1 dari 100.000 (4% dari 2019
hidup di lapisan
seluruh jenis kanker kulit) • 96.480
bawahnya
• Mortalitas: 75% • Mortalitas: 7230
SEJARAH MELANOMA
 Kasus Terdokumentasi
1. Abad ke-5 (Hipocrates dari Cos)
2. Tulang mumi usia ~2400 tahun
(bukti fisik)
3. Catatan tentang tumor hitam fatal
mneyebar ke seluruh tubuh pasien
• 1651 (Dr. Highmore & Bonet)
• 1757 (Henrici & Nothangel)
Dianggap sebagai
“penyakit jamur”
Operasi pengangkatan tumor
melanoma
1. 1787 (John Hunter, ahli bedah
Skotlandia)
Temuan Dr. William Norris (1820-an)
• Ayah pasien meninggal akibat
penyakit serupa
• Keluarga sering memiliki tahi lalat
dalam jumlah banyak
• Kesimpulan:
• Melanoma muncul dari tahi lalat
• Dapat diwariskan
Rekomendasi tatalaksana Dr. Norris
• Melanoma mudah kambuh jika
margin eksisi tidak cukup luas/lebar
• Eksisi bedah tidak efektif jika
penyakit telah menyebar
Tatalaksana Melanoma Primer
• Eksisi bedah
• Pengangkatan KGB
Metastasis
• Tidak ada pilihan terapi
• Kemoterapi (1940-an)
DEFEK MOLEKULER
 1800-an 1960-an 1980-an

• Pertama dikenali • Klasifikasi histologis • Identifikasi mutasi

• Klasifikasi berdasarkan • Penemuan mutasi • Pegembangan target
tempat munculnya tumor genetik sebagai etiologi terapi (personal)

Melanoma Herediter/Familial Mutasi CDKN2A Radiasi UV

• Insiden 5% – 12% • Jumlah nevus
• Profil mutasi berbeda-beda atipikal (jinak) Lesi DNA besar
• Mutasi CDKN2A 40% ⇢ defek • Riwayat
protein p14ARF & p16INK4A keluarga Dikoreksi dengan NER
• Melanoma sporadis (terkadang) melanoma
Jalur NER terganggu
p14ARF & p16INK4A Mutasi Jalur
• Penekan tumor NER Akumulasi UV
• Menstabilkan ekspresi p53 • Kurang umum
P16 berikatan dengan CDK4 • Mutasi dinduksi kimia
Lebih ganas
• Siklus sel berhenti
Mutasi P16 Salah satu dari 8 gen XPA & XPC
• Mencegah pengikatan ke CDK4 (XPA< XPB, XPD, XPE, 50% dari total
• Mengganggu penghentian siklus sel Penyakit XP XPF, XPG, XPV) kasus XP
 Penyakit XP Mutasi Jalur Pensinyalan MAPK Mutasi BRAF
• • Paling sering bermutasi pada • Insiden 14%– 50% pada melanoma
Kepekaan ekstrim
melanoma • Mutasi V600E (>85% mutasi
terhadap radiasi UV
• • Insiden 80% pada nevi jinak BRAF)
Onset usia <10 tahun
• • Dibutuhkan >1 mutasi ⇢ • Aktivitas konstitutif pensinyalan
Risiko melanoma ↑↑↑
• Pencegahan: perbaikan melanosit normal menjadi tumor MAPK hilir
ganas • Sering muncul pada melanoma
eksisi nukleotida
• Insiden 70% pada melanoma akibat paparan sinar matahari
• Mengendalikan proliferasi & intermiten (bukan kronis) &
kelangsungan hidup ⇢ respons faktor fenotipe SSM
Jalur Mutasi Melanoma pertumbuhan • Mudah ditargetkan
• Jalur pensinyalan yang • Mutasi ⇢ aktivitas konstitutif ⇢ • Aktif dalam sel sehat
mengatur proliferasi sel tumbuh tidak terkendali
(BRAF, NRAS, NF1) • Jalur onkogenik terpenting ⇢ target
• Pertumbuhan & utama intervensi terapeutik
metabolism (PTEN & Mutasi NRAS
KIT) • Insiden 15%– 20% pada melanoma
• Resistensi terhadap Mutasi CKIT
apoptosis (TP53) • Insiden 2% pada melanoma
• Umur replikatif (TERT) Jalur Jalur NER mukosa
• Identitas sel (ARID2 karsinogenesis Mutasi GNAQ
• Kontrol siklus sel yang diinduksi Jalur Pensinyalan • Insiden 50% pada melanoma uveal
(CDKN2A) radiasi UV MAPK
 Faktor
Pertumbuhan

Gambar 1. Jalur onkogenik biasanya

salah diatur pada melanoma. Mutasi
pada NRAS, BRAF, GNAQ, dan c-
KIT menyebabkan pensinyalan
MAPK konstitutif yang mengarah
pada proliferasi dan kelangsungan
hidup yang tak terkendali. Kaskade
phosphatidylinositol 3ʹ kinase (PI3K)
Proliferasi Sel dan diaktifkan oleh NRAS onkogenik.
Mutasi gen CDKN2A menyebabkan
Pertahanan
hilangnya P16INK4A atau P14ARF
atau keduanya tergantung di mana
mutasi terjadi. Mutasi CDKN2A
umum terjadi pada melanoma
Penuaan herediter.
DIAGNOSIS & PROGNOSIS
 1. Klasifikasi Melanoma (Awal)
• Nevus yang sudah ada
• Lesi melanositik yang didapat
• Kulit bebas noda
2. Klasifikasi Melanoma (1960)
Gambaran Histologis
• Melanoma Penyebaran
Superfisial (SSM)
• Melanoma Lentigo Maligna
(LMM)
• Melanoma Nodular (NM)
3. Klasifikasi Melanoma (1966)
Kedalaman Invasi
• Level 1: sel melanoma terbatas
pada epidermis (melanoma in situ)
• Level 2: invasi sel tunggal atau
sarang melanoma (sangat kecil) ke
dermis papiler
• Level 3: sel melanoma “mengisi &
memperluas” dermis papiler
• Level 4: invasi ke dalam retikular
dermis
• Level 5: invasi ke dalam lemak
subkutan
Semakin tinggi level
• Risiko metastasis jauh semakin
meningkat
Level III-V
• Invasi KGB
• Melanoma melewati dermis papiler
⇢ diseksi KGB harus dibatasi
4. Klasifikasi Melanoma (1970)
Ketebalan Tumor
• Stadium I: ≤ 0,75 mm
• Stadium II: 0,76 − 1,5 mm
• Stadium III: 1,51–2,25 mm
• Stadium IV: 2,26–3,0 mm
• Stadium V: > 3,0 mm
Stadium I-II
• Kesempatan bertahan hidup
baik
• Riisko metastasis regional
rendah
• Reseksi lebih kecil
• Menilai tingkat risiko
penyebaran ke KGB
• Menentukan perlu
pengangkatan KGB atau tidak
• Diseksi KGB profilaksis
bermanfaat pada tumor >1,5
mm
 5. Stadium Melanoma (AJCC)
TNM (Tumor, Nodus, Metastasis)
• T = histologis dari tumor primer
• N = keberadaan KGB regional,
pengukuran ketebalan tumor,
penghilangan aktivitas mitosis (upstage
melanoma tipis), perluasan KGB
regional berdasarkan jumlah KGB
regional yang positif
• M = keberadaan & perluasan metastasis
jauh, lokasi metastasis, pengelompokan
stadium yang diperluas pada stadium III
untuk stratifikasi prognosis jangka
panjang yang lebih baik
Pronosis & Kelangsungan Hidup
• Klasifikasi kedalaman Breslow
• Atribut tumor primer
• Ulserasi
• Laju mitosis
• Inflamasi terkait tumor
Regresi
Prognosis Pemulihan &
Stadium kesempatan
sangat penting Rejimen kelangsungan
pengobatan hidup yang lama
Meski menggunakan sistem stadium internasional diagnosis
melanoma tetap sulit dibuat secara akurat & konsisten
Hambatan Penegakan Diagnosis Melanoma
• Variabilitas antar & intra ahli patologi
sangat tinggi (fitur histologis ambigu)
• Pengamatan visual subyektif
Deteksi & Penegakan Diagnosis Akurat
• Teknologi pencitraan non-invasif pra-biopsi
• Teknik kuantitatif pasca-biopsy
• Hibridisasi fluoresensi in situ (FISH)
• Hibridisasi genomik komparatif (CGH)
• Sekuensing
• Spektrometri massa (MS)
• IHC
Stadium Melanoma (AJCC)
Tumor Primer (T)
Tx = Tumor primer tidak dapat dinilai
TO = Tidak terbukti adanya tumor primer
Tis = Karsinoma in situ
T1 = Tumor terbatas di nasofaring atau
tumor meluas ke orofaring dan / kavum
nasi
tanpa perluasan ke parafaring
T2 = Tumor dengan perluasan ke daerah
parafaring
T3 = Tumor melibatkan struktur tulang
dasar tengkorak dan/atau sinus paranasal
T4 = Tumor dengan perluasan intrakranial
dan/atau terlibatnya saraf kranial,
hipofaring orbita atau dengan perluasan ke
fossa infratemporal ruang mastikator.
KGB Regional (N)
NX = KGB regional tidak dapat dinilai
NO = Tidak ada metastasis ke KGB regional
N1 = Metastasis kelenjar getah bening
leher unilateral dengan diameter terbesar 6
cm atau kurang, di atas fossa
supraklavikular, dan/atau unilateral atau
bilateral
kelenjar getah bening retrofaring dengan
diameter terbesar 6 cm atau kurang.
N2 = Metastasis kelenjar getah bening
bilateral dengan diameter terbesar 6 cm M0 = Tanpa Metastasis Jauh
atau M1 = Metastasis Jauh
kurang, di atas fossa supraklavikular.
N3 = Metastasis pada kelenjar getah bening
diatas 6 cm dan/atau pada fossa
supraklavikular:
N3a = Diameter terbesar lebih dari 6 cm
N3b = Meluas ke fossa supraklavikular
PENCITRAAN NON-INVASIF
Akses Deteksi Dini ↑ Pengembangan Teknologi MelaFind
Lewat Aplikasi Pencitraan untuk Skrining Visual • Dikembangkan tahun 2010
• • • Cahaya memvisualisasikan lesi kulit hingga
SkinVision MelaFind
• UMSkinCheck • SIAscope (Spectrophotometric kedalaman 2,5 mm
• • Disorganisasi morfologis sel dalam lesi
MoleScope Intracutaneous Analysis)
• Sensitivitas (76% menjadi 92%) & spesifitas
(52% menjadi 79%)
Kelebihan • Untuk lesi yang ambigu • Keputusan biopsi paling akurat
• Aksesibilitas luas • Sinar inframerah dekat (~400 • Tidak ditanggung asuransi
& mudah nm hingga ~1000 nm)
• Hemat biaya • Memvisualisasikan lesi
Kekurangan • Memberi informasi apakah SIAscope
• Tidak akurat diperlukan biopsi • Mirip MelaFind (dikembangka tahun 2002)
• Mengukur kolagen, darah & melanin
• Menunjukkan batasan melanin pada
epidermis
• Mencitrakan jaringan pembuluh darah
• Komposisi pigmen lesi
• Sensitivitas (82,7%) & spesifitas (80,1%) ⇢
serupa dengan dermatoskopi oleh ahli
dermatologi
• Bermanfaat ↑ diagnosis lesi berpigmen oleh
dokter perawatan primer
PENGGUNAAN IMUNOHISTOKIMIA

Pemeriksaan wajib untuk
penegakan diagnosis melanoma
1. Metode deteksi
2. Dikonfirmasi sebagai lesi
atipikal secara klinis
3. Biopsi
4. Analisis mikroskopis
Histopatologi klasik
• Tidak mudah dikenali dengan
pemeriksaan H&E tradisional
Kemajuan pengetahuan tentang
mekanisme molekuler
melanomagenesis
Biomarker Imunohistokimia
Molekuler (IHC)
PENANDA KLINIS
IHC Biomarker (diagnostik & prognostik)
• • Penanda melanositik
Teknik tambahan
• • Lesi awal bersifat melanositik
Tersedia luas
• • Protein yang terlibat dalam
Dapat diandalkan & direproduksi
• Penggunaan ↑↑↑ (20 th terakhir) sintensis melanin
• • Biogenesis melanosom
Direkomendasikan untuk
• Diferensiasi melanosit
evaluasi KGB sentinel jika sel
• Melan-A & MART-1: paling
tumor tidak terlihat pada H&E ⇢
↑ deteksi mikrometastasis sensitif mengenali melanoma
• HMB-45: mengenali antigen
gp100
Kekurangan penanda melanositik • Protein S100, MITF,
• Menandai semua melanosit tyrosinase & SOX10: deteksi
• Kurang efektif membedakan kemungkinan neoplasma
melanositik
melanoma & proliferasi
• Penanda proliferatif
melanositik jinak
• Aktivitas siklus sel dalam lesi
• Menghitung angka mitosis
Melanoma Desmoplastik • IHC: indikator kuat aktivitas
• Ekspresi kurang proliferasi
• Risiko tinggi negatif palsu
 PENANDA PROGNOSTIK

Penanda Proliferasi 1. Ki-67 2. PHH3

Menentukan jumlah sel • Paling umum digunakan
dalam siklus sel pada lesi • Protein yang terlibat dalam
tertentu transkripsi ribosom
• Ekspresi ↑↑↑ pada melanoma yang
agresif
• Medeteksi sebatas di siklus sel
• Bagus untuk prognostik
Tumor melanositik
• Jinak: indeks rendah
• Ganas: indeks tinggi Tidak ada biomarker diagnostik/prognostik yang sempurna untuk melanoma
• Diperkenalkan tahun 1997
• Modifikasi histone yang terkait
dengan kondensasi kromatin di
akhir fase G2/M siklus sel
• Spesifik mendeteksi sel mitosis
• Membedakan melanoma dengan
nevus jinak

Kelemahan penanda
proliferasi
• Tumor dengan infiltrasi
sel imun tinggi & aktif
mitosis ⇢ proliferasi
dilebih-lebihkan
• Spesifitas kurang
 BIOMARKER PROGNOSTIK SEROLOGIS

LDH Indikator prognostik independent terkuat untuk Terdeteksi di dalam

(Laktat Dehidrogenase) melanoma maligna serum

Mekanisme

• Mengkatalisis konversi piruvat menjadi laktat

dalam kondisi anoksik
• Seperti lingkungan mikro tumor yang
kekurangan oksigen

AJCC ke-8 (LDH ↑)

• Merugikan untuk pasien melanoma stadium IV

• Kemungkinan bertahan hidup rendah


Remodeling kromatin
Protein pengatur epigenetik
Bahan genetik di dalam
organisme multisel sama
Fungsi & pengaturan bervariasi
antar sel
Susunan protein sel berubah
seiring usia bertambah
Protein untuk perkembangan
embrio ⇢ terekspresi ⇢ penyakit
Perlu pengontrolan protein mana
& kapan yang diekspresikan
KELALAIAN REGULASI EPIGENETIK
Biomarker yang Pencetus Melanoma
menjanjikan untuk 1. Modifikasi Epigenetik
diagnosis kanker • Memengaruhi pemadatan kromatin
• Interaksi antar nukelosom
• Makin padat akan menolak akses ke sel
• Pengikat faktor transkripsi
Genom Manusia • Disregulasi pada beberapa penyakit ⇢
• 3 miliar pasangan basa & kanker ⇢ melanoma
pengkodean untuk ~2000
protein 2. Deasetilasi Lisin
• DNA dibungkus kompleks • Membungkam CDNK1A (gen penekan
protein (histone ⇢ tumor utama) ⇢ ↓ regulasi p21cip1
nukleosom) 3. Histone Hipoasetilasi
• Setiap ekor N-terminal • ↓ regulasi protein proapoptosis (Bim,
histon memanjang & situs Bax & Bak, PIB52A)
PTM • Pensinyalan PI3K/Akt tidak
• Modifikasi: perbaikan terblokir
kerusakan DNA, replikasi • Proliferasi sel tidak dihambat ⇢ sel
DNA, regulasi siklus sel melanoma tumbuh tak terkendali
& apoptosis
 H3K27me3 & MELANOMA

Regulasi histone Menjaga sel tetap Meningkatkan

methyltransferase yang beroperasi dengan Disregulasi perkembangan
tepat baik melanoma

Kompleks represif polycomb H3K27me3 PRC2

(PRC1 & PRC2) • Tanda pembungkaman gen penting • Pengatur penting
yang terlibat dalam inaktivasi X & gen penekan
embryogenesis tumor utama
Kompleks remodelling kromatin • Mengatur ekspresi molekul adhesi sel (lokus CDKN2A
penting dalam sel E-cadherin & jalur pRB-E2F)
EZH2 Lokus CDKN2A
• Ekspresi tinggi atau mutase • Regulasi sikus
Sub unit katalitik PRC2 ⇢ EZH2 pengaktifan ⇢ patogenesis melanoma sel & apoptosis
methyltransferase • Mengatur ekspresi molekul adhesi sel
E-cadherin
• Ekspresi berlebih ⇢ downregulasi E- Tingkat EZH2 &
EZH2 mengkatalisasi trimetilasi cadherin ⇢ ↓ adhesi seluler & ↑ H3K27me3 rendah
histone 3 lisin 27 (H3K27me3) mobilitas sel pada melanoma
TATALAKSANA
 RESEKSI BEDAH

TERAPI UTAMA MELANOMA

LOKAL

Operasi pengangkatan tumor &

jaringan sehat di sekitarnya

Ukuran tumor >0,8 mm Sel melanoma di KGB sentinel

atau
Ukuran tumor <0,8 mm tetapi
mengalami ulserasi (tahap
pT1b atau lebih besar)
Biopsi kelenjar getah bening
sentinel
• KGB yang tersisa di area tersebut
diangkat
Tumor metastatik (kondisi tertentu)
• Pembedahan
• Bukan untuk penyembuhan
• Memerlukan pilihan perawatan lain

Terapi untuk Melanoma Metastatistik
• Kemoterapi satu-satunya pilihan
• Pembedahan tidak dapat
menyembuhkan
• Obat-obatan adalah upaya
pertahanan selanjutnya
Deteksi Dini Melanoma
• Sangat penting ↑ prognosis pasien
• 1960
• Pendidikan publik terfokus
• Promosi pentingnya skrining
kanker kulit (teratur & populais
berisiko)
Terapi
• Sering digunakan: target terapi &
imunoterapi
• Jarang digunakan: kemoterapi
KEMOTERAPI
Sejarah Kemoterapi
Awal abad ke-20 oleh Paul
Ehrlich (kimiawan Jerman)
• Agen kimia dapat menargetkan
sub-populasi tertentu
• Sel-sel imunitas terlibat dalam
menghilangkan sel-sel yang
berubah
• Pengembangan agen alkylating
primitif pertama ⇢ tidka efektif
• 1940-an kemajuan
pengembangan bahan kimia
yang efektif
1910 oleh George Clowes
• Pengembangan sistem
transplantasi tumor ke hewan
pengerat
• Untuk menyaring agen
kemoterapi dalam organisme
hidup
1940 oleh Alfred & Louis
• Mustard nitrogen efektif pada
pengobatan tumor limfoid
• Regresi tidak berlangsung
• Efek samping parah
1968
• Uji klinis kemoterapi pertama
pada melanoma metastatistik
dengan mustard 1-fenilalanin
(melphalan) tidak efektif
• Toksisitas sangat tinggi
1975 oleh FDA
• Dacarbazine disetujui pertama
kali sebagai obat kemoterapi
satu-satunya
• Standar terapi hingga sekarang
• Respon baik 50%
• Kelangsungan hidup 27% (5 – 11
bulan & 1 tahun)
 TARGET TERAPI

Target Terapi Kelebihan

Paling Menjanjikan • Sangat efektif untuk 50% pasien melanoma mutasi
BRAF
Penghambat BRAF Kekurangan
• Vemurafenib (2011) • Mayoritas pasien mengembangkan resistensi sekunder
• Dabrafenib (2013) dalam waktu yang relatif singkat

Disetujui untuk terapi metastasis

melanoma & mutasi BRAF yang
tidak dapat dioperasi

Kemajuan Penelitian
• Mekanisme yang mengakibatkan
resistensi sekunder ditemukan
• Pengembangan obat-obatan baru
untuk efek yang tahan lebih lama

Imunitas manusia bertugas
membedakan sel diri sendiri & bukan
Semua sel berinti memiliki protein
MHC kelas I di permukaannya
Muncul epitop dari protein (TAA,
TSA, MDA) yang diekspresikan &
terdegradasi di dalam sel
Sel-sel kanker adalah sel diri tetapi
mutagenik
Antigen tumor yang sangat
imunogenik
Dikenali sebagai bukan sel diri
Imunitas diperingatkan (ada patogen
di dalam sel & perlu dinetralkan)
IMUNOTERAPI
Prognosis buruk
Penyuntingan imunitas
Tumor berhasil menghindari deteksi
agar dia tidak dihancurkan
TIL tidak terlihat pada tumor
Limfosit (TIL) menyerang jaringan &
membunuh sel-sel yang sakit
APC mengambil protein tersebut &
mengirim ke ke CD4+ & Th untuk
mengaktifkan respon imun
Protein MHC kelas II di permukaan
APC (makrofag & dendritik)
Antigen dikenali oleh TCR di CTL
Antigen Tumor
Antigen Terkait Tumor (TAA)
• Sebagian besar ada di sel
tumor
• Diekspresikan di sel normal
juga
Antigen Spesifik Tumor (TSA)
• Hanya diekspresikan di sel
tumor
Antigen Diferensiasi Melanoma
(MDA)
• Khusus sel melanoma
• Terlibat di diferensiasi
melanoma
 Penyuntingan Imunitas
1. Eliminasi
• Natural killer, sel dendritik, CTL & sel B
masuk ke lingkungan mikro tumor atau
jaringan periferal
• Membunuh sel kanker secepat mungkin
2. Keseimbangan
• Sel kanker terus tumbuh tetapi masih
ditekan sel imun
3. Penghindaran
• Melanoma sangat mutagenik
• Menghindari respon imun dengan
sangat cepat ⇢ ↓ MHC kelas I ⇢ ↓
presentasi antigen
Sel melanoma menghindari respon imun
• ↓ regulasi TAA & MDA ⇢ menghambat
pengenalan & pembersihan sel tumor oleh
CTL
• Mengeluarkan molekul penghambat imunitas
(TGF-β & PGE2)
• Manipulasi pos pemeriksan imunitas
Sel imun mengenali ligan PD-1 (PD- Terapi Imun
L1/2) di permukaan sel T • Vaksin kanker
• Terapi sel
Menyampaikan kepada sel imun jika sel adopsi
tersebut menghambat sistem imun • Imunomodula-
tor
Pos pemeriksaan imun PD-1
menginduksi apoptosis maturasi sel T
(mengenali sel-antigen di KGB) &
mencegah apoptosisregulator sel T
(menekan respon imun terhadap sel diri)
Melindungi jaringan dari kerusakan
selama respon imun anti-mikroba
berlangsung
Sel kanker
Diekspresikan berlebihan
Sel tumor mematikan respon imun &
menghindari kerusakan imun
 Terapi IL2 CTLA-4 Obat Inhibitor Pos Pemeriksaan Imun
• • Mekanisme seperti Melanoma
Digunakan mulai tahun 1992
• Mendorong perluasan sel T PD-1 Antibodi anti-CTLA-4: Ipilimumab
• Diekspresikan • Kelangsungan hidup 10 tahun (20%)
spesifik melanoma
• Respon lengkap pada 6% pada sel T-reg • Kombinasi dengan Nivolumab (respon
• • mengenali reseptor
Sangat beracun 57%)
B7-1/2 pada APC Antibodi anti-PD-1
• Bersaing dengan • Nivolumab (respon ~40%)
Vaksin Kanker CD28 pada sel T • Kelangsungan hidup (73%)
• Dikembangkan tahun 1990-an untuk berikatan • Pembrolizumab (respon 37% – 38%)
• Vaksin terapeutik dengan B7-1/2 Antibodi PD-L1/2 (masih dalam uji klinis)
• Untuk pasien stadium akhir ⇢ • CD28 mengikat B7-
imunitas tubuh peka terhadap 1/2 ⇢ respon imun
antigen kanker aktif ⇢ pengikatan Komplikasi
• Tidak ada yang efektif CTLA-4 menekan • Kondisi inflamasi terkait kekebalan pada
Tidak ada yang disetujui respon imun • Kulit
• Sistem GI
• Organ endokrin
Inhibitor Pos Pemeriksaan Imun
• Resistensi sekunder
• Paling efektif untuk melanoma
• Disetujui digunakan tahun 2011
• Terapi dengan antibodi terhadap Upaya Mentolerir Komplikasi
PD-1, PD-L1/2 & CTLA • Kortikosteroid
 Inhibisi
Sel respon
Sel T
Melanoma sel T

Sel Memungkinkan
Sel T stimulasi
Melanoma
respon
imun

Gambar 2. Regulasi respons sel-T oleh CTLA4 dan PD1. (A) Aktivasi sel-T oleh sel dendritik membutuhkan pensinyalan oleh kompleks MHC dan CD28.
Pengikatan CTLA4 ke B7-1/2 (CD80/86) menekan aktivasi sel-T dan bertindak sebagai mekanisme umpan balik untuk mencegah respons imun yang
berkelanjutan. Mengikat kompleks MHC kelas I pada sel melanoma menyebabkan aktivasi sel-T. Setelah aktivasi terus-menerus, sel-T meningkatkan ekspresi
PD-1. Ketika PD-1 berikatan dengan PD-L1/2 yang diekspresikan oleh sel tumor, hal ini menyebabkan penonaktifan sel-T. (B) Antibodi terhadap CTLA4, PD1
atau PD-L1/2 mencegah pengikatan ke ligan terkait yang menyebabkan aktivasi sel-T dan stimulasi respons imun terhadap sel tumor. Singkatan: DC, sel
dendritik; CTLA4, antigen limfosit T sitotoksik 4; PD1, kematian terprogram 1; TCR, reseptor sel-T; MHC, kompleks histokompatibilitas utama; PD-L1, ligan
kematian terprogram 1; PD-L2, ligan kematian terprogram 2.
KESIMPULAN
Melanoma adalah penyakit heterogen ganas & kompleks yang
sulit dalam diagnosis & terapi serta sangat mematikan

Penegakan diagnosis melanoma terkini yang terbaik adalah

dengan IHC & PRM

Kemajuan tatalaksana meningkat dengan terapi penghambat

BRAF, CTLA4 & PD1
TERIMA
KASIH