ANTIHISTAMNICOS

FARMACOLOGA GEN. Y ESTOMATOLGICA UAP TACNA 2010 Q. F. EDGARD GUIDO CALDERN COPA

HISTAMINA Y SU HISTORIA. HISTORIA.

En 1907 se sintetiz la F-imidazoletilamina. imidazoletilamina. Se detect como estimulante uterino en extractos de cornezuelo de centeno (contaminantes casuales). casuales). En 1910 - 1911 Dale y Laidlaw. Laidlaw.
Estimulaba numerosos msculos lisos. lisos. Accin vasodepresora. vasodepresora.

En 1927, Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron la 1927, Best, histamina de muestras de Hgado y pulmn frescas. frescas. Amina presente en todos los tejidos Histos Histamina. Histamina.

HISTAMINA Y SU HISTORIA. HISTORIA.

En 1929 Lewis y col., Sustancia H liberada de las col. clulas de piel por la accin de estmulos traumticos Iguales propiedades a la Histamina En los aos 30, en el Instituto Pasteur se desarrollaron 30, pirilamina) los primeros antihistamnicos (fenbenzamina y pirilamina). En 1946, en EEUU se descubri la difenhidramina y la 1946, tripelenamina. tripelenamina. En 1966, Ash y Schild: Receptores H1 1966, Schild: En 1972, Black y col: Receptores H2/ Anti H2. 1972, col: En 1983, Arrang y col: Receptores H3 1983, col:

ESTRUCTURA PRIMARIA DE LA HISTAMINA

LA HISTAMINA Hidroflica. Hidroflica. Anillo I idazol y grupo a ino unidos por dos etilenos. etilenos. For a activa: Taut ero onocatinico. activa: onocatinico. Anlogos: Anlogos: 2- etilhista ina (RH1). (RH1 (RH2 4(5) etilhista ina (RH2). (R) - E - etilhista ina (RH3). (RH3 Se sintetiza a partir de histidina gracias a la L-histidina histidina. descarboxilasa. descarboxilasa. fluoro etil - histidina. tros sitios de sntesis clulas epidr icas, ucosa gstrica y neuronas del . istribucin: istribucin: ayora de los tejidos excepto plas a y lquidos corporales. corporales. epsitos: epsitos: astocitos y basfilos. basfilos.

DISTRIBUCIN DE LA HISTAMINA
Histamina Libre: Piel, sistema gastrointestinal, SNC, se Libre: le llama Histamina Naciente. Naciente. Histamina de recambio lento: Se encuentra en clulas lento: cebadas de tejidos (pulmonar y heptico). Esta heptico). Histamina preformada se almacena junto con otras sustancias (Leucotrienos, heparina) y juega un papel Leucotrienos, importante en la fisiopatologa alrgica y en procesos inmunolgicos. inmunolgicos. Histamina Circulante: Se almacena en basfilos Circulante: sanguneos considerados mastocitos circulantes. circulantes.

ESTRUCTURA PRIMARIA DE ANTIHISTAMNICOS H1 DE PRIMERA GENERACIN

ESTRUCTURA PRIMARIA

METABOLISMO DE LA HISTAMINA
METILACIN (PRINCIPAL MECANISMO) (70%)
Histamina N-metilhistamina MAO

Histamina N-metil-transferasa metil-

cido N-metilimidazol Nactico

DESAMINACIN OXIDATIVA (30%)

Histamina Imidazol actico

Diaminooxidasa - DAO

HISTAMINA. UNCIONES
Participacin en las reacciones alrgicas. alrgicas. Liberacin de otros mediadores. mediadores. Regulacin de la liberacin de mediadores. mediadores. Liberacin de histamina por accin de frmacos, pptidos, venenos y otros. otros. Acumulaciones de clulas cebadas y basfilos. basfilos. Secrecin de cido por el estmago. estmago. Sistema nervioso central. central.

HISTAMINA. E ECTOS ARMACOLGICOS

Efectos locales o sistmicos en msculos lisos y glndulas. glndulas. Constriccin de Msculo liso extravascular Bronquios e Intestino H1. Glndulas exocrinas: regula la secrecin de cido en el exocrinas: estmago H2. ormacin de edema y estimulacin de terminaciones de nervios sensitivos H1 J prurito. prurito. Vasculares: Vasculares: Vasodilatacin capilar  resistencia vascular perifrica, hipotensin arterial, hiperemia. hiperemia.
H1 (endotelio) > afinidad, inicio rpido, corta duracin. duracin. H2 (Msculo liso) vasodilatacin mas lenta y sostenida. sostenida.

HISTAMINA. E ECTOS ARMACOLGICOS

Respuesta triple (Lewis 1927). 1927)
Rubor localizado hiperemia o eritema ppula. ppula.

Corazn
Inotropismo positivo (estimula la entrada de Ca+) H2, aumenta la fuerza de contraccin. contraccin. Cronotropismo positivo H2 (aumento de la frecuencia cardaca). cardaca). Enlentecimiento de la conduccin A-V H1. automatismo, puede producir arritmias H2.

Choque histamnico
Vasodilatacin capilar . permeabilidad capilar. capilar.

RECEPTORES DE LA HISTAMINA
CARACTERSTICAS

HISTAMINA: RECEPTORES
Receptor/ Caracterstica Ubicacin H1 Vasos Sanguneos, ML vas areas y GI, corazn, SNC H2 Mucosa gstrica, tero, corazn, SNC H3 Neuronas en SNC, vas areas y en GI

2do Mensajero

Ca++

o AMPc y oCa++

Efecto de la Estimulacin

Prurito, Prurito, dolor, o permeabilidad vasc, vasc, hipotensin, enrojecimiento, broncoconstriccin, broncoconstriccin, entre otros

Secrecin cida pptica, pptica, secrecin moco vas areas,

Aumenta la sntesis y liberacin de Histamina; es modulador de otros

AGONISTA INVERSO DE RECEPTORES DE HISTAMINA

I.- ANTIHISTAMNICOS H1 I.PRIMERA GENERACIN

ANTIHISTAMNICOS H1 PRIMERA GENERACIN

ANTIHISTAMNICOS TRADICIONALES PRINCIPAL ES EL E ECTO SEDANTE. SEDANTE. Azatidina Antazolina Bromfeniramina Clorfeniramina Carbinoxamina Ciclizina Clemastina Difenhidramina Dimenhidrinato CUYA CARACTERSTICA Hidroxicina Meclicina Oxatomida Orfenadrina Pirilamina Prometacina Tripenelamina Tripolidina

MECANISMO DE ACCIN
Los antihistamnicos H1 bloquean los efectos de la Histamina mediante antagonismo competitivo y reversible. reversible. Tiene muy baja capacidad de interaccin con receptores H2 por lo cual los efectos cardiovasculares de la Histamina slo se bloquean parcialmente y no afectan la secrecin gstrica. gstrica.

E ECTO ANTIHISTAMNICO H1 PRIMERA GENERACIN

Inhibidores co petitivos reversibles de la interaccin Hista ina receptor H1. Acciones far acolgicas y aplicaciones teraputicas si ilares. ilares. Cruzan la HE. HE. Efecto anticolinrgico al actuar sobre receptores uscarnicos. uscarnicos. Efecto anestsico local (altas dosis). dosis). Absorcin: Absorcin: Se absorben bien en el TGI, uena por O, Alcanzan concentraciones estables aproxi ada ente a las 2 horas, se antiene de 4 a 6 horas. horas. Metabolis o: Siste a icroso al heptico o: Excrecin: Excrecin: Renal y fecal en bajo porcentaje. porcentaje.

E ECTO ANTIHISTAMNICO H1 PRIMERA GENERACIN

Msculo Liso: Liso:
Inhiben casi todas las respuestas del ML a la histamina. histamina.

Sistema Nervioso Central: Central:

Estimula: Estimula: Inquietud, nerviosismo e incapacidad para conciliar el sueo, Convulsiones. Convulsiones. Deprime: Deprime: Disminucin del estado de alerta, tiempo ms lentos de respuesta, somnolencia. somnolencia. (etanolaminas) etanolaminas) Capacidad de reducir la cinetosis: cinetosis: dimenhidrinato difenhidramina prometazina (bloqueo muscarnico) muscarnico)

Eritema y Prurito: Prurito:

Supresin

Glndulas exocrinas: exocrinas:

No inhiben la secrecin gstrica. gstrica. Suprimen las secreciones de glndulas salivales, lacrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por la histamina. Efecto histamina. muscarinico. muscarinico.

Anticolinrgicos: Anticolinrgicos:
Bloqueo de receptor muscarnico  Sequedad de mucosas y retencin urinaria

Reacciones de hipersensibilidad inmediata: inmediata:

Solo algunos efectos. efectos.

II.- ANTIHISTAMNICOS H1 II.SEGUNDA GENERACIN

ANTIHISTAMNICOS H1 SEGUNDA GENERACIN

Antihistamnicos de Nueva Generacin o Segunda Generacin sin efecto sedante Astemizol Cetirizina Clopatadina Crivastina Desloratadina Ebastina exofenadina Levocavastina Levocetirizina Loratadina Mequitazina Mizolastina Terfenadina (se retiro) Telemastina

ANTIHISTAMNICOS H1 SEGUNDA GENERACIN

Bloquean en forma competitiva y reversible los receptores H1 de la Histamina (perifricos). (perifricos). No atraviesan la BHE. BHE. Unin a protenas plasmticas elevada. elevada. Vida media prolongada. prolongada. Retardo en el inicio de accin farmacolgica. farmacolgica. Absorcin oral buena. buena. La mayora se metabolizan en el hgado y todos tienen excrecin renal. renal. Los metabolitos suelen ser activos. activos.

PROPIEDADES ARMACOCINTICAS Y ARMACODINMICAS DE LOS ANTIHISTAMNICOS

Inicio del efecto Astemizol Cetirizina (Metabolito activo de Hidroxicina) Hidroxicina) Ebastina Loratadina Mizolastina Terfenadina 2-4 horas 3-4 horas 1-2 horas 1-5 das Interferencia con alimentos Absorcin Tmx (h) 1 Metab heptico Si CYP 3A4 T 1/2 20-24 horas* 2010-20 das** 107-10 horas Eliminacin ecal

1-2 horas

No

No

70% renal 10% fecal 40% renal 6% fecal 50% renal 50% fecal -40% renal 60% fecal

1-4 horas Absorcin Absorcin No Absorcin

3-6 Si CPY 3A4 1,4-1,6 1,4Si CYP 3A4 1 2,5 Poco Si CYP 3A4

Minutos* Minutos* 10-16 horas** 10- horas** 12-15 horas 1217 horas 8-13 horas 8,5 horas* horas* 13,4 horas** horas**

* frmaco ; ** metabolito

PROPIEDADES ARMACOCINTICAS Y ARMACODINMICAS DE LOS ANTIHISTAMNICOS

Inicio del Interferencia efecto con alimentos Desloratadina 1-2 horas No Unin prote plasm 83 a 87% Absorcin No cruza BHE Unin prot plasm 70% Tmx (h) 3 Metab heptico No T 1/2 27 horas Eliminacin 50% renal 50% fecal

exofenadina

1-2 horas

1,3

No

11-15 horas 11-

10% renal 80% fecal

* frmaco ; ** metabolito

PROPIEDADES ARMACOCINTICAS Y ARMACODINMICAS DE LOS ANTIHISTAMNICOS

E ECTOS ADVERSOS
Lo ms frecuente es la somnolencia, sedacin y los efectos anticolinrgicos (sequedad de la boca). Ms boca). frecuente en 1era generacin. generacin. TGI: TGI: Nuseas, vmitos, diarrea, anorexia, estreimiento, epigastralgia en algunos casos, K del apetito Ej: Astemizol y Azelastina. Ej: Azelastina. SNC: SNC: Sedacin Ej: Cetirizina y Azelastina. Ej: Azelastina. CARDIOVASCULAR: CARDIOVASCULAR: Prolongacin del intervalo QT por bloqueo de los canales de K+ torsades de pointes pointes Terfenadina y Astemizol. Astemizol. OTROS: OTROS: Cefalea, rash, hipersensibilidad, y rash, anafilaxia. anafilaxia.

E ECTOS ADVERSOS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Se recomienda precaucin con frmacos depresores del SNC (neurolpticos, Benzodiacepinas, antidepresivos, opiceos, IMAO, etc), etc), potencian sus efectos depresores, 1era generac. generac. Desloratadina ni exofenadina tienen interacciones con CYP3A4. CYP3

INDICACIONES TERAPUTICAS
Rinoconjuntivitis alrgica. alrgica. 80% en nios y 30% de los adultos, disminuye la rinorrea, 80% 30% prurito y estornudos, pero carecen de efecto en la obstruccin nasal (edema de la mucosa). mucosa). Rinitis alrgica estacional: buena respuesta. estacional: respuesta. Rinitis alrgica perenne: respuesta menor. perenne: menor. Asma. Asma. Cuando coexiste con rinitis alrgica. alrgica. Urticaria y Angioedema. Angioedema. Dermatitis atpica. atpica. Embarazo y lactancia. lactancia.

III.- ANTIHISTAMNICOS H2 III.-

ANTIHISTAMNICOS H2 Son sustancias que se utilizan fundamentalmente para inhibir la secrecin gstrica junto a los Antagonistas Muscarnicos M1 e Inhibidores de la Bomba de protones, siendo estos Antagonista de la Histamina ANTI H2.

ANTI H2
AMOTIDINA, RANITIDINA, CIMETIDINA, NIZATIDINA, ROXATIDINA. ROXATIDINA. Mecanismo de accin: accin:
Inhibicin de los Receptores-H2 reversiblemente en la clula ReceptoresParietal. Parietal. Inhibe la secrecin cida, inhibe el sistema del cida, citocromo P-450 aumentando la concentracin sangunea de ciertas drogas. drogas.

Accin armacolgica: armacolgica:

Inhibidores de la secrecin cida producida por histamina, alimentos, gastrina y Ach. Ach. Reducen la secrecin cida basal producida por Gastrina y ACh. ACh. Reducen la secrecin cida fisiolgica producida por alimentos, distensin gstrica, etc. etc.

ANTI H2
ARMACOCINTICA: ARMACOCINTICA: Absorcin rpida por va oral. oral. Se unen poco a Protenas Plasmticas, escaso paso por la BHE, atraviesan la placenta y a la leche materna. materna. REACCIONES ADVERSAS: ADVERSAS: Antiandrognicos (ginecomastia, impotencia). impotencia). Tolerancia: Tolerancia: se sensibilizan otros mecanismos productores de cido independientes de la histamina (gastrina). (gastrina). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: MEDICAMENTOSAS: Al disminuir la produccin de cido, disminuye la absorcin de bases dbiles (ketoconazol). ketoconazol) Inhiben al citP450 por lo que impiden el metabolismo de citP450 muchos frmacos (teofilina, fenitona). fenitona).

RANITIDINA
Dosis: Dosis: 0.5 - 2 mg/Kg/8 - 12 hrs. mg/Kg/8 hrs. Presentaciones: Presentaciones: - Comprimidos 150 mg. y 300 mg. mg. mg. - Ampollas 50 mg. en 2 ml. (IM, EV.). mg. ml. EV. 50 mg. en 5 ml. (IM, EV.). mg. ml. EV. Uso a largo plazo de este compuesto puede provocar el crecimiento de bacterias en el estmago por la propia hipoacidez. Y a su vez generar tolerancia a la hipoacidez. droga. droga. amotidina: amotidina:0.5- 1 mg/Kg. V/O c/ 12 a 24 hrs. mg/Kg. hrs.
35