Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

‘"Nicolae Testemiţanu“
Catedra de Medicină de Laborator

Modularea Răspunsului Imun

Chirca Irina – asistent universitar

 Citokinele si chemochinele - notiuni:

Citokinele = grup de proteine și peptide care asigură

comunicarea între celulele întregului organism;
funcționează ca molecule de semnalizare pentru
reglarea creșterii, diferențierii, activării și inhibării
tuturor aspectelor celulare legate de răspunsul imun
înnăscut sau dobândit
Chemokinele = un subset specializat de citokine,
care induc mișcare celulară direcționată
(chemotactic)
 Citokinele
Sunt mediatori chimici solubili secretaţi de către celulele răspunsului
imun, cu funcţii multiple şi complexe.
Servesc ca semnale intercelulare şi modulatori cu rol de
„mesageri intercelulari” dintre CPA și limfocite atît pentru răspunsuri
imune nespecifice cît şi specifice sau reglatori ai unor activităţi celulare
(proliferare, diferenţiere).
Cu efect paracrin sau autocrin
limfokinele = citokinele produse de limfocite
monokinele = citokinele produse de macrofage

După activităţile dominante, pot fi împărţite în citochine cu rol în:

- imunitatea specifică – interleukine (IL)
- procesele inflamatoare şi antitumorale – factori de necroză a
tumorilor (TNF),
- imunitatea nespecifică antivirală – interferonii (IFN).
 Citokinele sunt substanțe secretate sau de “hormoni” ai răspunsului
 Proprietățile citokinelor

- Molecule asemănătoare hormonilor și

neurotransmițătorilor;
- Permit comunicarea intercelulară;
- Sunt pleiomorfe (produse de o mare varietate de
celule);
- Sunt localizate la nivel tisular;
- Sinergism crescut (Intensificare a acțiunii a două
substanțe prin asocierea acestora);
 Clasificarea
citokinelor
- Inițial au fost clasificate în funcție de
celula de origine și de funcția specifică
- După activităţile dominante, pot fi împărţite
în citochine cu rol în:
- imunitatea specifică – interleukine
(IL)
- procesele inflamatoare şi
antitumorale – factori de necroză a
tumorilor (TNF),
- imunitatea nespecifică antivirală –
interferonii (IFN).

-Pe baza proprietăților funcționale:

- Interleukine (IL)
- Interferoni (IFN)
- Citokine pro- și anti-inflamatorii
- Factori de creștere (GF)
- Chemokine
Grup Produse în special de
Interleukine (IL-1 la IL-37) Celule dendritice, macrofage,
NK, LT, LB și alte celule
somatice
Interferoni Celule dendritice, macrofage,
Tipul I (IFN-α,IFN-β ) fibroblaste, Th1, Th2, NKT, LT,
Tipul II (IFN-γ) LB, NK, celule endoteliale,
Tipul III (IFN-λ) epiteliale, osteoblaste
Ținte principale/funcții
Reglează comunicarea între
celulele dendritice, macrofage,
LT, LB, NK, celule inflamatorii,
alte celule somatice
Antiviral
Reglare imună
Antiviral și imunomodulator

Citokine pro-inflamatorii
TNF-α Macrofage, mastocite Pro-apoptotic, stimulează
IL-1 Macrofage, keratinocite fenomene autoimune,
IL-6 Macrofage, celule limfoide inflamația, organogeneza
IL-17 T memorie, Th17, NK limfoidă
TNF-β/limfotoxina Th1

Citokine anti-inflamatorii
IL-10 Tr1 Reduc inflamația,
TGF-β(Factorul de creștere transformator beta) Th3 imunosupresoare
Factori de creștere Fibroblaste, macrofage, LT, Celule hematopoietice,
G-CSM, GM-CSF (Granulocyte- celule nucleate, trombocitele granulocite, monocite, celule
macrophage colony-stimulating factor), M- dendritice
CSF,TGF-β
Chemokine
CL (chemokine ligand) Diferite celule Neutrofile, monocite, NK,
CCL dendritice, LT, LB, eozinofile,
CXCL bazofile, mastocite, celule
CX3CL endoteliale,
 Balanta citokinelor pro-inflamatorii
versus anti-inflamatorii

• În pofida clasificării dificile, este

clar, că citokinele exercită
funcţii antagoniste şi reprezintă
molecule excelente, ce menţin
balanţa imunologică între
mediul extern si intern.
• Citokinele exercită aceste
functii antagoniste fie prin
stimularea, fie prin inhibarea
inflamaţiei
 Citokinele

• - molecule reactive, ce pot atît

stimula, cît si inhiba inflamaţia
• Aceasta se realizeaza datorită
interacţiunii cu aceiaşi receptori
omologi, ce pot fi activaţi sau
inhibaţi - depinde de natura
agentului patogen si raspunsul
inflamator
• Reprezentarea schematica a
suprapunerii claselor de citokine:
la exterior – citokinele pro- si anti-
inflamatorii - denota expresia
clinica a producerii citokinelor in
sanatate si boala
Citokinele și imunitatea celulară
Th1
- induse de IL-12 produsă de APC = inițiază diferențierea celulelor T
CD4 + naive la T helper tip 1
- Activate produc cantități crescue de IFN-α, TNF-α, TNF-β, IL-10
- Induc inflamație autodistructivă
- Hipersensibilitate de tip întârziat (prin limfocite T antigen-specifice)
- Activează macrofagele
- Eficiente în eliminarea patogenilor intracelulari

Th2
- Induse de IL-4
- Activate produc IL-4, IL-5,IL-9, IL-10, IL-13, IL-21, IL-31
- Diminuează inflamația celulară
- Important pentru producția de IgG și IgE – colaborare cu LB
- Rol important în apărarea anti-parazitară și în alergii
 Clasele și subclasele de receptori
citokinici
- Clasa I – hematopoietina (IL-2, IL-4, IL-21, GM-CSF)
- Clasa II – interferoni (IFN, IL-10)
- Receptori ai familiei TNF
- IL-1/TLR
- Receptori Th17
- Receptori TGF-β (TGFR1, TGFR2)
- Receptori tirozin-kinazici (CSF)
- Receptori chemokinici

Pașii cheie ai căii JAK-STAT. Semnalizarea JAK-STAT este formată din

Semnalizare prin calea JAK- trei proteine ​majore: receptori de suprafață celulară, kinaze Janus
(JAKs) și traductor de semnal și activator al proteinelor de transcripție
STAT (STATs). Odată ce un ligand (triunghi roșu) se leagă de receptor, JAK
(Janus kinase/signal transducers and activators of adaugă fosfați (cercuri roșii) la receptor. Două proteine ​STAT se leagă
transcription ) apoi de fosfați, iar apoi STAT-urile sunt fosforilate de JAK-uri pentru a
These responses include proliferation, differentiation, migration,
apoptosis, and cell survival, depending on the signal, tissue, and forma un dimer. Dimerul intră în nucleu, se leagă de ADN și provoacă
cellular context. transcrierea genelor țintă. Sistemul JAK-STAT constă din trei
Transducţia componente principale: (1) un receptor (verde), care pătrunde în
Transcripţia membrana celulară; (2) Janus kinaza (JAK) (galben), care este legată
Translaţia →Citokine de receptor și; (3) Traductor de semnal și activator de transcripție
(STAT) (albastru), care transportă semnalul în nucleu și ADN. Punctele
roșii sunt fosfați.După ce citokina se leagă de receptor, JAK adaugă un
fosfat (fosforilați) receptorului. Aceasta atrage proteinele STAT, care
sunt, de asemenea, fosforilate și se leagă între ele, formând o pereche
(dimer). Dimerul se deplasează în nucleu, se leagă de ADN și provoacă
transcrierea genelor. Enzimele care adaugă grupări fosfat se numesc
protein kinaze
 Rolul TNF
- Citokină pro-inflamatorie
- TNF-α = cașexină
- Producerea TNF este indusă de LPS
- Roluri:
- Stimulează axa hipotalamo-pituitară-adrenală → eliberare
de CRH (corticotropin-releasing hormone); scade apetitul și
participă la inducerea febrei
- Hepatic: induce sinteza de proteină C reactivă
- Celule endoteliale: ↑ ICAM (Intercellular adhesion
molecule) și VCAM (vascular cell adhesion molecule)
- Responsabil de semnele inflmației: calor, dolor, rubor,
edem
- Induce apoptoza, diferențierea, inflmația, tumorigeneza,
boli autoimune
 Relevanța clinică a TNF și receptorii
pentru TNF
- TNF este implicat în patogeneza afecțiunilor inflamatorii cronice
(artrită reumatoidă – ↑ în lichid sinovial; inhibă sinteza
proteoglicanilor și formarea osoasă, stimulând resorbția osoasă
→manifestările clinice osoase;boala Crohn – ↑ în mucoasa
intestinală)
- TNF menține simptomele inflamatorii
- Inhibitori ai TNF – anticorpi monoclonali anti-TNF (infliximab,
adalimumab) și proteine de fuziune care blochează fragmentul Fc al
TNFRII (etanercept, lenercept)
- Efecte secundare ale inhibării TNF: inciden ță crescută a infec țiilor
(TB) și a cancerului
- Mutații ale TNFRI sunt asociate cu sindromul de febră periodică
(autozomal dominantă)
 Interleukinele
IL-1
- IL 1 secretată de celule prezentatoare de Atg. (Mcf., celuleLangerhans), granulocite. (activata prin
proteoliza)
- Producţia de IL 1 creşte substanţial după activarea celulelor monocito-macrofage.
- Această activare poate fi indusă după endocitarea Atg. (în cadrul procesului de prezentare a
acestuia) sau prin acţiunea altor citokine asupra Mcf. (IL2, IFN gama).
- IL 1 acţionează pe mai multe substraturi celulare. Contribuie la activarea limfocitelor B şi T. Pentru
ca această activare să se producă
este nevoie ca asupra limfocitelor să opereze simultan mai multe semnale. IL 1 ar furniza unul dintre
acestea.
-Ca răspuns la stimulare,limfocitele vor secreta şi alte limfokine (IL2, IL3, IFN gama).
- Stimulează producţia de prostaglandină din celulele endoteliale prin intermediul căreia induce febră.
Stimulează hepatocitele să producă proteine de fază acută cu rol în apărarea nespecifică cum ar fi
proteina C-reactivă.
- Măreşte capacitatea funcţională a granulocitelor şi mobilizarea lor chemotactică.
 Interleukinele
IL-2 (T-cell growth factor)
- Este produsă în special de LTh.
- Secreţia IL 2 necesită două semnale: Atg. (prezentat pe suprafaţa Mcf.) şi IL 1.
- În stare de repaos LTh exprimă pe membrană un număr mic de receptori pentru IL2.
- După receptarea semnalelor de activare se produce iniţial o creştere rapidă a numărului R IL2,
după care are loc secreţia de IL 2.
- Aceasta va acţiona asupra propriei celule producătoare (efect autocrin) şi asupra altor LT pe care le
activează nespecific.
- Se pare că IL2 activează toate tipurile de subpopulaţii T (Th, Ts, Tc) care răspund identic prin
exprimare R IL2 şi proliferare.
- IL2 activează şi alte celule (LB, Mcf., celulele NK) şi ar determina creşterea activităţii killer a
limfocitelor.
- Glucocorticoizii inhibă producţia de IL2, prin intermediul inhibării secreţiei de IL1 de către Mcf.
 Interleukinele
IL-3 multi-CSF (CSF - colony stimulating
factor)
- Stimulează proliferarea
celulelor stem
hematopoietice
pluripotente
- Secretată de limfocitele T
activate
- Stimulează creșterea și
diferențierea celulelor
mieloide precursoare de la
nivelul măduvei osoase
hematogene
- indirect la diferenţierea LT
şi la creşterea activităţii
citotoxice a macrofagelor
 Interleukinele

IL-4
- Secretată în principal de celulele Th2,
mastocite, eozinofile
- Stimulează proliferarea LB și LT, precum și
diferențierea LT CD4+ în celule Th2
- Induce producție de IgE și reglează
producția de MHC-II
- Implicată în inflamația alergică, astm
bronșic, anafilaxie

IL-5
- Produsă de celulele Th2
- Induce producția și supraviețuirea
eozinofilelor și menține hiperactivitatea
bronșică
 Interleukinele

IL-6

- Produsă de macrofage, fibroblaste, celule endoteliale, LT helper

- Acționează sinergic cu IL-1 și TNF-α
- Este unul dintre cei mai importanți mediatori ai febrei și fazei acute
de răspuns la nivel hepatic
- Induce creșterea producției de LB
- Inflamația cronică cu IL-6 crescut persistent → limfom și mielom
- Anticorpi neutralizanți pentru IL-6 sunt utilizați în tratamentul
artritei juvenile idiopatice, artrita reumatoidă, boala Castleman
(leucemie dependentă de IL-6)
 Interleukinele
IL-10
- Citokină anti-inflamatoare produsă de limfocitele Th1, Th2, LT citotoxice, LB,
mastocite, celule dendritice
- Inhibă sinteza de citokine pro-inflmatorii: IFN, IL-2, IL-3, TNF-α, GM-CSF
- Inhibă MHC-II, CD23, ICAM-1, CD80/CD86 ( capacitatea APC de a prezenta
antigenele) =inhibitor asupra activităţii monocitelor/macrofagelor, ale LTh1şi
antiinflamatorii.

IL-17
- Produsă de CD4+ Th17
- Are activitate de stimulare a secreţiei de citokine proinflamatoare, chemokine şi prostaglandine de
către fibroblaşti, celule epiteliale şi endoteliale şi a
exprimării moleculelor de adeziune de către aceste celule.Induce răspuns imun pro-inflamator
 Apoptoza sau moartea celulară
programată
- Calea extrinsecă: TNFR, TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand ) → DISC
(Death Inducing signaling Complex) → caspaze → schimbări
morfologice+fragmentare ADN → Apoptoza celulara
- Calea intrinsecă: stress celular (radiații, substanțe chimice, virusuri)
→perturbarea membranei mitocondriale cu eliberarea citocrom C in
citoplasma → complex apoptozom( protease activating factor 1
(APAF1) and the inactive form of caspase-9) → Apoptoza celulara
 Factorii de creștere

• Factori de creştere şi factori de

stimulare a coloniilor – alt grup de
citokine, ce stimulează proliferearea
celulelor stem specifice pluripotente a
MH
• Proteine, ce se leagă de receptori pe S
celulelor cu rezultatul primar de activare
a proliferării şi diferenţierii celulare
Factorii de creștere
Factorii de creștere
 Chemokinele
• O familie de polipeptide mici, ce funcţionează ca şi
chemoatractante, ce induc migrarea celulară
Chemokinele
Factorii umorali ai IC. Interferonii

Celule Funcția
producătoare
IFN α Leucocite proprietăți antivirale,
antiproliferative
IFN ω Leucocite proprietăți antivirale,
antiproliferative
IFN γ Imun, T – celular Intensifică acțiunea antivirală,
antiproliferativă a altor IFN,
proprietăți imunoreglatoare
Intesifică sinteza antigenilor
HLA pe celule, activează NK,
limf T, B, adeziunea leucocitelor,
fagocitoza

IFN β Fibroblaști Intensifică sinteza antigenilor

HLA pe celule, activează NK, și
fagocitele
 Factorii umorali ai IC. Interferonii

• Nu lizează virionii dar blochează replicarea

lor în celulă .
• Sunt secretați în cantită ți mari la stimularea
cu Ag virali și alți antigeni
• Are efect antiproliferativ, imunomodulator,
antibacterian
Nota informativa:
Recapitulare:
Recapitulare:
Recapitulare: