GENETICA MEDICALA

Curs 5
 BOLILE
MULTIFACTORIALE

08/06/23 2
 BOLILE MULTIFACTORIALE - CLASIFICARE SI
CARACTERISTICI
• Clasificare:
– Boli comune ale adultului: HTA, cardiopatia ischemica, DZ, astm bronsic, ulcer,
schizofrenia;
– Anomalii congenitale izolate: spina bifida, hidrocefalia, MCC, luxatia congenitala
de sold, hipertrofia de pilor;

IPOTEZA CLASICĂ: genele de susceptibilitate (GS) → predispoziţie genetică la boală

(PG):
PG + Mediu = Boală

• Caracteristici:
– Determinate de factori genetici (mai multe gene anormale) + mediu;
– Factori genetici → predispozitie genetica (PG);
– Mediu bun → sanatos dar cu risc;
– Mediu rau → bolnav;

3
 BOLILE MULTIFACTORIALE - RISCURI
Evaluarea riscului genetic de recurenţă a BMF este solicitată în practica medicală
în special după naşterea unui copil cu o anomalie congenitală izolată: malformatie
de cord, defecte tub neural (spina bifida, anencefalie), despicături labiale /palatine,
etc
Riscul de a avea descendenti anormali este greu de calculat (multi factori implicati) → se
apreciaza prin studii in populatie;
Daca nu sunt persoane afectate in familie → 3%;
5-10% daca:
• Sunt afectate rude de gradul I
• Multe persoane afectate in familie (ex. în despicăturile labio-maxilo-palatine – un
copil afectat →RR 4%; – doi copii afectaţi → RR 10% (predispozitie genetica >)
• Cei afectati au forme grave de boala (ex. despicătura labială unilaterală = RR 2,5 % în
despicătura labială bilaterală = RR 6% (mai multe gene risc)
• Cei afectati apartin sexului care de obicei nu este afectat (bolnavul are un număr mai
mare gene de risc) – ex boală coronariană (femeile fac mai rar - efect protectiv al
estrogenilor); copii unei femei bolnave au RR mai mare decât cei ai unui bărbat
bolnav.
• Casatorii consangvine;
• RR scade semnificativ la rudele de gr II iar la cele de gr. III devine ~ ca în populaţia
4
generală.
 ANOMALIILE
CONGENITALE

08/06/23 5
 DATE GENERALE
• Definiţie –
- defecte morfologice (structurale) ale unui organ sau regiuni anatomice
- produse prenatal (in timpul vietii embrionare),
- prezente la nastere si manifestate la nastere sau mai tarziu;
• 3-5% din nou nascuti au anomalii congenitale majore;
• consecinţe deseori grave : 25% AC → handicap fizic, senzorial sau
mental major.
• Cauze:
– Teratogene: medicamente; infectii; droguri; boli materne;
– Genetice;
– Necunoscute;

08/06/23 6
An. cong. evidente la naştere An. cong. evidente după naştere

Spina bifida

Despicătură Rinichi
labială polichistic
ANOMALII CONGENITALE - CLASIFICARE

• Patogenica – in functie de mecanism;

• Clinica – in functie de numarul defectelor;
• In functie de severitate;
• In functie de frecventa;

08/06/23 8
 ANOMALII CONGENITALE (A.C.)–
CLASIFICARE PATOGENICA

In functie de momentul cand sunt produse, AC se pot clasifica in:

1. Embriopatii – produse la inceputul sarcinii (primele 3 luni);
2. Fetopatii – produse la sfarsitul sarcinii (lunile 4-9);

In functie de mecanismul propriu-zis, AC se pot clasifica in:

• Malformatii (1);
• Displazii (1);
• Deformatii (2);
• Disruptii (2);
Importanţa clasificării : evaluarea corectă a
prognosticului şi riscului genetic de recurenţă
08/06/23 9
 MALFORMATII
diferenţiere incompleta
• Defecte morfologice ale unui organ/ regiuni, sindactilie
datorate unui proces anormal primar, intrinsec
şi precoce de dezvoltare;
• Ex. Defect septal ventricular, despicatura
palatina, polidactilie;
• Produse la inceputul sarcinii - 15-60 zile de dezv
intrauterina = embriopatii diferenţiere anormala
• Pot fi izolate sau multiple (vezi clasificarea polidactilia

clinica);
• Nu se vindeca spontan;
• In functie de cauza riscul de recurenta poate fi:
– Scazut - pentru malformatii izolate ← factori de
mediu - RR mic (2-3%)
– Crescut – pentru malformatii multiple ← factori
Primordiul de organ NU
se formează normal
genetici - RR = 2-50% 10
 Malformaţiile congenitale – exemple

ENCEFALOCEL
SPINA BIFIDA (MIELOMENINGOCEL)
Malformaţiile congenitale – exemple

ANENCEFALIE
Malformaţiile congenitale – exemple

DESPICĂTURI
LABIALĂ - PALATINĂ
Malformaţiile congenitale – exemple

POLIDACTILIE

SINDACTILIE
 Malformaţiile congenitale – exemple

HEMIMELIE

ECTRODACTILIE

ANOMALIILE CONGENITALE POT

AFECTA ORICE ORGAN SAU
REGIUNE ANATOMICĂ →
PREZENTE ÎN TOATE
SPECIALITĂŢILE MEDICALE
 DISRUPTII
• AC produse prin distrugerea secundară, extrinsecă şi tardivă
a unei structuri fetale formată normal (!)
• Dezvoltare anormala = datorita unei compresii externe care
opreste fluxul sanguin, astfel incat un segment este distrus →
ex: amputaţiile digitale prin bride amniotice
• Produse tarziu in cursul sarcinii = fetopatii

amputatii digitale

16
 DISRUPTII
ex. Boala bridelor amniotice sau atrezia intestinala

•Boala bridelor amniotice: la femeile cu multe avorturi tratate

fara antibiotice se dezvolta niste benzi de tesut conjunctiv in
interiorul uterului → compresia segmentelor fetale → fluxul
sanguin este intrerupt si partea distala moare → copilul se naste
cu amputatii
•Atrezia intestinala: vasele de sange care iriga intestinul pot fi
blocate de tromboza (cheaguri de sange produse de infectii) →
segmentul corespunzator din intestin va fi distrus → copilul se
naste cu intestinul intrerupt
•Disruptiile nu se vindeca spontan;
•Riscul de recurenta este scazut daca se indeparteaza cauza
08/06/23 17
 Atrezia intestinala

Boala bridelor amniotice

08/06/23 18
 DEFORMATII
• AC de formă sau poziţie a unei părţi/regiuni a corpului
produse tardiv ca urmare a compresiei unei structuri fetale
formată normal (!) - ex: picior stramb
• Produse tarziu in cursul sarcinii = fetopatii

picior stramb
 DEFORMATII
Produse de diferite cauze care reduc spatiul
din interiorul uterului cu limitarea miscarilor
fatului:
• Cauze materne:
materne uter malformat,
tumori, fisurarea membranelor cu
scurgere cronica de lichid amniotic;
• Cauze fetale:
fetale fat mare sau gemeni,
anomalii /boli SNC sau musculare
Deformatiile se vindeca spontan dupa
nastere
In functie de cauza riscul de recurenta poate
fi:
• Mic – daca se indeparteaza cauza – ex.
Sarcina gemelara;
• Mare – daca persista cauza – ex.
Malformatii uterine.
08/06/23 20
 DISPLAZII
• Aranjare anormala a celulelor intr-un tesut;
• Efecte în toate structurile în care se găseşte ţesutul
respectiv.
• displazii ectodermale
• displazii scheletice (ex., acondroplazia)
• De obicei sunt boli monogenice, cu risc de recurenta crescut
(25 sau 50%, in functie de parinti si de tipul de transmitere);
• Displaziile nu se vindeca spontan.

08/06/23 21
 Acondroplazie

Displazie ectodermala
 ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză

Primodiu N
embrionar
NORMAL

CONGENITALE
ANOMALII
Primodiu
embrionar
ANORMAL

Încadrarea unei AC în una din cele 4 categorii patogenice NU este totdeauna

posibilă; atunci se preferă termenul de ANOMALII CONGENITALE
ANOMALIILE CONGENITALE (A.C.) –CLASIFICARE
CLINICA

In functie de numarul de AC prezente la un individ, AC pot fi:

• Izolate - eroare unică şi localizată
• Multiple

Problemă esenţială pentru medic: AC unică sau

multiplă?
• diagnostic complet şi corect
• pronostic
• sfat genetic corect
24
 ANOMALIILE CONGENITALE IZOLATE

Prezenta a 1/mai multe defecte, dar cu origine comuna:

• IZOLATE: o singura anomalie congenitala - ex. Defect septal
ventricular izolat;
• COMPLEXE = defect intr-o regiune embrionara care va forma un
singur organ = mai multe anomalii in acelasi organ (ex. Tetralogia
Fallot)
• SECVENŢE = defect intr-o regiune embrionara care va forma mai
multe organe
ex. S. PIERRE - ROBIN = hipoplazia mandibulei → desp.palatină +
glosoptoză

25
Secvenţa Pierre Robin
 ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE
ASOCIATII: mai multe defecte asociate mai frecvent decat ne-am astepta;
ex. Asociatia VACTERL – V – vertebral, A – anal, C – cardiac, TE –
traheo – esofagian, R – renal, L – membre (limbs);
SINDROAME: mai multe defecte produse de o cauza comuna;
• sdr. Cromosomiale (ex. Sindrom Down definit prin dismorfie faciala,
brahidactilie, defecte cardiace si retard mintal)
• sdr. Monogenice (sdr. Marfan)
• sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)
ASOCIERI INTAMPLATOARE = combinaţii întâmplătoare a unor AC care
individual sunt frecvente
• Malformaţie cong. cord + picior strâmb sau testicul necoborât
cong

27
 2 luni

Sdr. PM cromozomiale

• Hipotrofie staturo-ponderală,
• Microcefalie severă,
• Hipertelorism, exoftalmie,
• colobom irian,
• Nas mic,
• Micrognatie,
• Malf. cong. cord; despicătură
palatină; agenezie renală dr.

Diagnostic clinic:
Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN (4p–)
F.Ioana FISH
Sonda LSI WHS (pt reg. 4p16 si 4cen) → X1 →
DELETIA REGIUNII 4p16.3

crz. 4
normal
deleţie 4p16

4p1cen

4p16
 Sdr. PM teratogene

Sdr. Alcoolismului fetal

 întârziere în creşterea pre şi postnatală (G
si T < -2 DS);
 retard mental mediu;
 epicantus, fante palpebrale scurte (-2 DS)
 hipoplazie malară,
 filtru lung, fără reliefuri (scor 4-5)
 vermillionul buzei superioare subţire,
 urechi displazice ce se aseamănă cu ”şina
de cale ferată”);
 DP, DSV
 CLASIFICAREA A.C. FUNCTIE DE SEVERITATE

• Letale: defecte foarte severe care produc moartea individului; ex.

anencefalia;

• Severe: defecte importante care influenteaza supravietuirea

individului; ex. Defecte cardiace;

• Moderate: defectul nu este foarte sever, dar poate duce la

complicatii; ex. Despicatura palatina;

• Usoare: defect mic, de obicei cu consecinte cosmetice; ex.

polidactilia.

08/06/23 31
08/06/23 32
 CLASIFICAREA A.C. IN FUNCTIE DE
FRECVENTA

• Comune - A.C. intalnite frecvent in practica

zilnica: defecte de tub neural, despicatura
palatina, defecte cardiace;
• Moderate - defecte nu prea frecvente:
polidactilie, sindactilie etc;
• Rare - anomalii intalnite foarte rar: ciclopia.

08/06/23 33
 CAUZE ALE A.C.

Genetice
• Boli monogenice – 20%;
• Boli cromozomice – 10%;
Factori teratogeni (de mediu) – 10%;

Factori multipli – 30%;

Cauze necunoscute – 30%;

08/06/23 34
 CAUZE ALE A.C. - TERATOGENE
Teratogen – medicament, substanta chimica
sau virus care produce AC ~ 4%
Teratogenele se grupeaza in urmatoarele categorii:
• Factori dietetici/ vitamine;
TALIDOMIDA
• Medicamente;
• Infectii;
Orice femeie / gravidă trebuie:
• Droguri; să-i cunoască şi
să-i evite.
• Boli materne.

Acesti agenti trebuie sa actioneze in timpul perioadei critice de

dezvoltare embrionara pentru a produce AC;

08/06/23 35
 Cauzele negenetice ale AC

15 zile 60 zile
Efectele unui agent
teratogen depind de:
- perioada gestaţională,
- natura şi doza,
- expuneri concomitente,
- susceptibilitatea genetică a
mamei şi fătului.
Orar embrionar de maximă
vulnerabilitate
CAUZE ALE A.C.– MEDICAMENTE / DROGURI /
SUBSTANTE CHIMICE TERATOGENE

• Hormoni – progesteron, dietil stilbestrol, androgeni;

• Antipsihotice – litiu, haloperidol, talidomida;
• Anticonvulsivante – valproat, carbamazepina, fenobarbital ;
• Antibiotice – tetraciclina, cloramfenicol, amfotericina B ;
• Anticanceroase – agenti alchilanti, antagonisti de acid folic;
• Anticoagulante – warfarina;
• Agenti antitiroidieni – carbimazol, propiltiouracil ;
• Alte – toluen, alcool, marijuana, narcotice.

08/06/23 37
 CAUZE ALE A.C.– TERATOGENE
AGENTI INFECTIOSI
Agenţii biologici - (2%):

-Toxoplasmoza
-Others: Treponema
-Rubeola
-Citomegalic v.
-Herpes simplex

Identificarea infecţiilor prin testul TORCH

Altele
•Sifilis ;
•Coxsackie B virus
08/06/23 38
 CAUZE ALE A.C.– TERATOGENE

Agenţii fizici: Starea mamei (1%):

-Radiaţiile ionizante (1)Fiziologică:

-Hipertemia prelungită - VM > 35 de ani
-Conformaţia uterului - Starea de nutriţie:
- deficitul în folaţi !!!,
- deficitul proteic.
(2) Starea patologică:
- diabetul zaharat (hiperglicemia),
- epilepsia (anticonvulsivantele)
- lupusul eritematos diseminat,
- fenilcetonuria.
 CAUZE ALE A.C.– TERATOGENE
BOLI MATERNE

• Diabet →
– Macrosomie fetala (copil mare);
– Diferite malformatii: defecte cardiace;
– Retard mintal, afectare neurologica

• Fenilcetonuria →
– Microcefalie;
– Retard mintal, afectare neurologica

08/06/23 40
 SINDROM ALCOOL
FETAL

• Facies anormal;
• Malformatii de cord;
• Retard mintal;

08/06/23 41
 TOXOPLASMOZA
CONGENITALA

• Hidrocefalie;
• Anomalii
oculare;
• Retard mintal;

08/06/23 42
DIABET MATERN/ ANTICONVULSIVANTE

08/06/23 43
 Cauzele GENETICE ale AC

• ~ 45%
• Anomalii cromozomiale neechilibrate
• Mutaţii monogenice (RR – mare)
• Ereditatea multifactorilală (RR – mic)

La orice copil cu AC
trebuie să se facă
consult genetic + explorări genetice
+ sfat genetic
 PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE

a) Profilaxia primară → se adresează cauzelor

(1). Sfatul genetic: preconcepţional, prenatal, postnatal
(2). Planificarea sarcinii:
- de preferat până la 35 de ani;
- în deplină stare de sănătate,
- suplimentare acid folic (800μg/zi) – o lună pre-
concepţional şi 2 luni post-concepţional.
(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni.
 PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE
(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni:
Evitarea infectiilor in timpul sarcinii:
• Rubeola → vaccin antirubeolic la fetele de liceu;
• Toxoplasmoza, CMV → test TORCH (anticorpi antitoxoplasma,
rubeola, citomegalovirus, herpes) inainte de sarcina;
• Sifilis → RBW inainte de casatorie/ sarcina;
Evitarea medicamentelor periculoase - Evitarea administrării
neautorizate a oricărui medicament;
Evitarea alcoolului si a solventilor;
Bolile materne trebuie tratate corespunzator;
Evitarea iradierii diagnostice.

b) Profilaxia secundară:
Pentru cauzele genetice:
• Screening: triplu test, ecografie;
• Diagnostic prenatal (cand screeningul este anormal).