TALASEMIA MAJORA

(Anemia Cooley)
TALASEMIA MAJORA
 Definitie: Sindroamele talasemice sunt anemii hemolitice
ereditare in care scaderea productiei Hb normale e determinata
de blocarea partiala sau totala a sintezei unuia din lanturile
polipeptidice ale globinei
  ( talasemia)
  ( talasemia)
 transmitere AR
 Globina :
are 2 lanturi   a caror sinteza este codificata de 4
gene situate pe cromozomul 16
2 lanturi non-  cromozomul 11 ( 2 gene)
 In viata intrauterina
HbG ( sub 3 luni ) 22
HbF (intre 3l- 1an) 22
 nastere1 an (~adult): HbA1 (22 ) 97%
HbA2 (22 ) 3%
  talasemia
↓↓
 afectarea sintezei lanturilor -+ talasemia (blocare partiala)
-º talasemia (blocare totala)
↓↓
 lanturile neafectate se sintetizeaza normal
↓↓
 precipitare intracelulara a lanturilor , in exces, partial
compensata de lanturile  insuficiente cantitativ si de lanturile
non-  :  Hb F in forma homozigota
 HbA2 in forma heterozigota
↓↓
 Hemoliza: intramedulara (eritropoieza ineficienta)
extramedulara (splenomegalie)
↓↓
 Anemie  hipoxie  hiperplazie eritroida in MO
 focare de eritropoieza ectopica ce
modeleaza oasele in curs de formare
Forma heterozigota:
  Hb A2 si  moderata a Hb F
  talasemia – minora – Hb usor ↓, manifestari clinice

reduse
- minima – Hb= N, fara manifestari clinice

Forma homozigota :
 Hb A1 ↓/absenta in functie de + sau º
  talasemia : intermediara – anemie moderata, clinic

moderat
majora – anemie severa, clinic sever
 Peste 1000 mutatii cunoscute ce afecteaza
structura sau sinteza lanturilor alfa sau beta .

 Beta talasemia este intalnita mai frecvent in

tarile Bazinului Mediteranei ca: Grecia, Italia,
Spania
 Insule in Mediterana: Cipru, Sardinia si Malta
 Nordul Africii, India
 partea de Sud a Romaniei
Manifestari clinice :
 Debut: inainte de 6 luni:
 Paloare cutaneo mucoasa progresiva (deglobulizare
continua progresiva)
 Anorexie
 Curba ponderala deficitara
 Subicter conjunctival
 Hepatosplenomegalie

 Tablou clinic caracteristic- la 1 an:

 Aspect general:
 Gracil, hipotrofic, membre subtiri (hipotrofie musculara)
 Abdomen mult marit de volum (hepatosplenomegalie)
 Pigmentare bruna a tegumentelor
 Facies caracteristic: (hiperplazia compensat MO)

 Craniu inalt turiform

 Oase malare proeminente
 Hipertrofia maxilarului superior
 Bolta ogivala
 Dentitie malimplantata
 Baza nasului largita
 +/- fante mongoliene
 Subicter conjunctival permanent
 Seamana ‘’ ca fratii”
 Cresterea este sever afectata
 Hipotrofie, hipotonie musculara
 Semne de pubertate instalate tardiv
 Dezvoltare neuropsihica influentata
(hipoxia cronica anemica)
 Hepatosplenomegalie importanta

 splina “tumorala”
 cu sau fara manifestari ale
hipersplenismului hematologic secundar
 Afectare cardiaca: tahicardie (functie de
severitatea anemiei) ; cardiomegalie; aritmii
 Insuficienta cardiaca (Hb<5g%)
Paraclinic:
Anemie hipocroma microcitara hipersideremica
 Hb  (anemie severa progresiva~ 5-8 g%)

 VEM 

 CHEM 

 Frotiul este caracteristic:

 hipocromie marcata cu ” E in tras la tinta”

 poikilocitoza marcata

 Eritroblasti multi

 Hemoliza:
 Bilirubina indirecta crescuta
 Sideremie 
 Reticulocite ~ 2-8 % (Epoieza ineficienta)
 Feritina  (20-200 ng/dl)
 Anemie feripriva

 Talasemie majora
 Ex MO:
hiperplazie eritroida 
+/- megaloblasti; Gr Hsegmentate- si in sangele periferic

 Diagnosticul se pune pe electroforeza Hb

HbF (30-60%) f homozigota
HbA2 (>3,5 %) f heterozigota

 Rgr craniu: arata ingrosare marcata a diploiei si spiculi

radiali “ craniu in perie”

 Rgr oase lungi: corticala subtiata; canal medular largit

 Echo cord, EKG- releva cardiomiopatia secundara,

tulb de ritm
Diagnostic pozitiv:

 Anamneza familiala pozitiva

 Clinic caracteristic
 Anemie cronica hipersideremica
 Electroforeza Hb- dg de certitudine
 Complicatii: frecvente, precoce
 hipoxia cronica anemica determina nanism, pubertate
intarziata
 hemocromatoza
hepatica  Ciroza hepatica, Insuficienta hepatica
pancreatica  Diabet Zaharat
cardiaca  Cardiomegalie, Insuficienta cardiaca, aritmii
tiroidiana, suprarenala, hipofizara  Insuficiente
endocrine
 miopatie talasemica
 anemie megaloblastica secundara
 litiaza biliara; tulburari trofice (ulcere gambiere)
 hipersplenism sau fenomene de compresie abdominala
 HIV, Hepatita C
 Izoimunizare
Tratament:
 !!!! sfatul genetic si dg prenatal

 A. Metode comune
 Transfuzii
 Tratament chelator
 Vitaminoterapia
 Splenectomia

 B. Metode de exceptie- transplantul medular

 C. Metode de perspectiva
 Inginerie genetica
 Manipularea farmacologica a sintezei Hb F
 Metode comune

I. TRATAMENT SUBSTITUTIV- TRANSFUZII REPETATE

DE ME IZOGRUP IZO Rh
 Regim hipertransfuzional pt Hb > 12 g/dl (sau 10g/dl)
 beneficiu clinic  (cresterea N,  HSM,  CM,
modificarilor osoase, etc)
 ameliorarea anemiei severe   absorbtia
intestinala a Fe   indicele transfuzional
 ~ 10-20 ml/Kg/ administrare ME izogrup izoRh
 Repetat la 4-6 saptamani (fct de Hb)
 IC sau A severa < 5g/dl---- ~ 5 – 10 ml/Kg
 Ritmul administrarilor variaza de la caz la caz
 De preferat < 250 ml/Kg/an = indice transfuzional
(hemolitic)
 Evitarea abuzului de transfuzii (risc HIV, Hep C,
izoimunizare)
 II. TRATAMENT CHELATOR

  sideremiei datorita:
 absorbtiei intestinale crescute
 Fe rezultat din hemoliza
 Fe adus prin preparatele de sg (1 ml ME ~ 1
mg Fe)
 Desferoxamina (desferal)
30- 40 mg/Kg sc, iv, im, po
 de preferat administrarea sc, noaptea, cu pompa, cel
putin 5-6 nopti/ saptamana astfel incat
 feritina < 1000 ng/ml
 inceperea tratamentului chelator ~ 5 ani ( unii > 3 ani)
concomitent cu transfuziile
 in cazuri speciale iv
 III. VITAMINOTERAPIA
 Vitamina C
 d= 5 mg/Kg/zi ( max 200 mg/zi) in zilele de
administrare a desferalului

 mobilizeaza Fe din depozite si  eliminarea renala,

prin scaderea conversiei feritinei in hemosiderina→
fier este mai usor chelatabil

 Invers, vitamina C creste peroxidarea lipidelor

membranare, determinand toxicitate, mai ales
disfunctie cardiaca la pacientii care primesc doze
mari de vit C asociat tratamentului chelator

 Trebuiesc administrate numai doze mici pt

favorizarea chelarii Fe (3- 5 mg/kg/zi la inceputul
administrarii de desferal)
 Acid folic
 consum crescut datorita turn-overului  al
hematopoiezei
 2-5 mg/zi, 10- 15 zile/ luna

 Vitamina E
 100-200 mg/zi
 antioxidant ce protejeaza lipidele membranare de
atacul radicalilor liberi formati in prezenta excesului
de Fe

 + vitamina B6, A, D
  IV. SPLENECTOMIA

 Indicatii:

 Splenomegalie imensa compresiva

 Hipersplenism
 Indice transfuzional > 250 ml/Kg/an
 Determina scaderea necesarului transfuzional

 Dupa varsta de 4-5 ani

 Postsplenectomie- risc crescut de infectii cu

germeni incapsulati

 Pt scaderea riscului- vaccinare / profilaxie

antibiotica

 Tratament antibiotic pt orice boala febrila pana la

venirea rezultatului culturilor
B. Metode de exceptie
 TRANSPLANTUL MEDULAR ALOGENIC
 Donator HLA identic, neafectat, in fratrie; dificil de gasit

 Rezultate mai bune (80%):

- In primii ani de viata
- La copii netransfuzati/ cu putine transfuzii
- Fara lez cardiace, hepatice (hemocromatoza)

 % mare de insucces:
- Pregatirea pt transplant
- Rejectarea grefei
- Aparitia bolii grefa contra gazda
III. Metode de perspectiva

 TERAPIA GENICA
Insertia in genomul bolnavului a unei gene
normale pt sinteza Hb (in perspectiva)

 MANIPULAREA FARMACOLOGICA A
SINTEZEI Hb
Studii- combinatii de agenti (EPO +
hidroxiuree) pot influenta prod HbF cu
imbunatatirea productiei E
 Prognostic

 Imediat:
grevat de aparitia complicatiilor

 Indepartat
grav;
deces in a-2-a  a-3-a decada de viata
 SFEROCITOZA EREDITARA
(boala Minkowski-Chauffard)
Definitie :
 Este cea mai frecventa anemie hemolitica la
copil
 Anomalie familiala ereditara a membranei E
 Transmiterea:
- autosomal dominant (in 75% din cazuri) unul
din parinti avand boala (posibil asimptomatic)
- 25% cazuri – fara antecedente familiale ceea
ce sugereaza:
- penetranta variabila
- mutatie de novo
- AR
Patogenie :

Membrana E
 este formata din 2 straturi :

- superficial lipidic (FL, colesterol)

- proteic- formeaza scheletul celulei
solidarizate prin proteine integrale
 acestea asigura forma celulei, elasticitatea si
deformabilitatea ei
 Leziunile membranei :

1. Alterarea proteinelor membranare

 Defecte ale:
 spectrinei care scad elasticitatea membranei
 ankirinei care scad suprafata membranei


 Suprafata celulara mai mica
 ↓ posibilitatii de incarcare cu H2O a celulei
2. Tulburare functionala cu cresterea permeabilitatii pt
sodiu si apa

 Perturbarea schimburilor membranare (alterarea pompei

Na-ATP) determina patrundere ↑ de Na in E (Na >>
H2O)  usor grad de deshidratare celulara cu
↑ concentratiei de Hb

 Suprasolicitarea pompelor membranare de ioni (cu

consum crescut de ATP prin arderea glucozei)
 microsferocitele sunt mult mai dependente de glucoza
din mediu fata de eritrocitele normale
3. Uzura lipidelor membranare

 ↓ suprafatei membranei determina un

oarecare exces de molecule ale stratului lipidic
care se ‘’increteste’’

 se pierd microvezicule lipidice de pe

suprafata membranei cu sau fara molecule
proteice

 contribuie la ↓ si mai mult a suprafetei

membranei
 La iesirea din maduva → Eritrocitele au forma normala
↓
Ajung in sange
↓
Apoi in splina  devin Microsferocite
 Acest proces se numeste ,,conditionarea E la trecerea
prin splina ‘’ si are loc datorita:
 circulatiei lente
 plasma trece repede
 se creeaza o eritroconcentrare mare

 Se produce un impas metabolic grav (glucoza !!)

 determina sfericizarea eritrocitelor
Macrofagele splenice :

 fagocitoza completa si distructie

 fagocitoza limitata la nivelul membranei cu
solutie de continuitate

 la o noua trecere prin splina

 distructie (↑↑ impasul metabolic)
 Hiperplazia sistemului monocito-macrofagic din
splina  determina SPLENOMEGALIE (sediul
hemolizei)
Manifestari clinice:

 Debut – varsta variabila:

Nou-nascut
 are loc prima criza de deglobulizare
 icter 
 Bilirubina indirecta 
 Anemie
 Splenomegalie
Sugar, copil :

 Asimptomatica pana la adult

 Debut insidios cu
 paloare
 Icter
 Astenie
 SM

 Debut acut- frecv- criza acuta hemolitica :

 febra
 icter cu BI
 SM
 Dureri abdominale
Evolutie :

 in forma comuna :
 Hemoliza blanda compensata
 Subicter
 Splenomegalie (SM) usoara
 dg este intamplator (pe aspectul frotiului de sange !)
 Fara anemie
 Hemoliza decompensata (usoara  moderata)
 Anemie usoara pana la moderata
 Icter
 SM moderata

 forma severa- evolutie cu anemie severa de la nastere,

dependenta de transfuzii

  
 Prognosticul – agravat de aparitia
complicatiilor
CRIZE MEGALOBLASTICE

 Apar prin consumul crescut de acid folic (datorita

hiperregenerarii medulare)

 accentueaza anemia, cu caracter hiporegenerativ

 in sange periferic- apar macrocite si Granulocite

hipersegmentate

 apar megaloblasti in maduva osoasa

CRIZE ACUTE DE DEGLOBULIZARE
(crize hemolitice acute)

 Tipice; precedate frecvent de infectii

 Debut brutal cu
 febra
 Icter, urini hipercrome
 SM (SPLENOMEGALIE)
 paloare (anemie grava)  IC
 dureri abdominale

  Hb,  NE, R  , BI , Hburie ; MO-Hplazie

eritroida
CRIZE HIPO/APLASTICE (OWREN-GASSER)

 Frecvent determinate de parvovirus B19

 Uneori urmeaza dupa o criza hemolitica severa
 Se produce Aplazie Medulara tranzitorie

 Apare paloare intensa brusc instalata fara accentuarea

icterului sau SM

 Anemie severa  IC, hipoxie, colaps, risc vital

 Leucopenie, Trombocitopenie, Reticulocitopenie
 MO- eritroblastopenie importanta
 Evolutia este autolimitata in ~ 10 zile
LITIAZA BILIARA
 Apare prin Precipitarea bilirubinei in caile biliare

 Riscul creste cu varsta

ALTE
 tulburari de crestere

 pubertate intarziata

 complicatiile transfuziilor
 Paraclinic :
= anemie microcitara normocroma regenerativa
  Hb (6-10 g%) ; NE ; NL si NT normale (exceptie fac crizele
aplastice)
  Reticulocite
 CHEM; VEM

 !! frotiul :este caracteristic si pune diagnosticul in peste 60%

cazuri (hematolog cu experienta)
 microsferocite 20-50%
 macrocite policromatofilie

 Examenul MO arata hiperplazie eritroida

 Elemente suggestive pt hemoliza
 BI 
 sideremia 
 urobilinogen urinar 
 Frotiu normal  Sferocitoza
 dg: determinarea rezistentei globulare care este scazuta
 Normal hemoliza incepe la 4,5‰ si este totala la 3,5 ‰
 Sferocitoza - incepe la 8 ‰

- totala la 4 ‰
 Test de fragilizare osmotica- determinarea rezistentei
osmotice dupa incubare 24h,37ºC simpla sau cu adaos de
glucoza
 Test de autohemoliza (Dacie) :
 E incubate 37, 48 h 
 hemoliza crescuta fata de E normale, corectabila prin
adaos de glc/ ATP la mediul de incubare  autohemoliza
se apropie de normal
 Scintigrafie cu Cr 51, Fe 59- pt sediul hemolizei (identificarea
splinelor accesorii)
Tratament :

 Acid folic
 pt sustinerea eritropoiezei si evitarea crizelor
megaloblastice
 2- 5 mg/zi 10 zile pe luna

 Tratamentul crizelor acute de deglobulizare sau

aplastice
 Transfuzii de masa eritrocitara sau sange izogrup
izoRh pt cresterea Hb +/- Tpenie, Npenie
 Electie- Splenectomia (sediul hemolizei)
+spline accesorii

 Dupa varsta de 5 - 6 ani (contraindicata < 3 ani)

 Indicatiile splenectomiei sunt:
 crize hemolitice frecvente

 crize aplastice frecvente

 refacere hematologica nesatisfacatoare dupa

transfuzii

 +/- modificari scheletice importante (nanism)

  postsplenectomie :
 se mentin sferocitele, rezist osmotica crescuta
 se amelioreaza manifestarile clinice si biologice (scade distructia
E)
 apar corpii Jolly
 exista risc de infectii, cu evolutie severa (mai mare cu cat copilul e
mai mic) cu etiologie:

PNEUMOCOC, MENINGOCOC,
STAFILOCOC, STREPTOCOC,
HAEMOPHILUS INFLUENZAE etc

 !! e necesara vaccinarea antipneumococica, antimeningococica,

antihemophilus ininte de splenectomie

 sau profilaxie zilnica cu Penicilina V 1 cp de 2 ori / zi; Amoxicilina 20mg /

Kg  /zi; Biseptol 4 mg/ kg/ zi

 tratament viguros al oricarei boli acute febrile !!