Cursul 15: AUTOIMUNITATEA

TOLERANTA CELULELOR B
•Deletia clonala
•Anergia clonala
•Imunogen vs. tolerogen
•Celulele B asociate bolilor autoimune
•Mecanisme de pierdere a tolerantei celulelor B
•Mimetism molecular
•Activarea policlonala a limfocitelor B
•Activarea policlonala a celulelor T
•Superantigene
•Expunerea antigenelor proprii ascunse

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 1

 Toleranța la antigene
• Toleranța la antigene se formeaza foarte devreme în
viață, în timpul dezvoltării fetale și neonatale.

• Self-toleranta sau toleranța centrala este

determinata în principal de eliminarea clonelor de
celule T potențial auto-reactive in timpul dezvoltarii
la nivelul timusului.

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 2

 Toleranta celulelor B
• O premiză de bază a răspunsului celulelor B la antigen este ca celula B va
secreta anticorpi împotriva oricarui element care nu este în mod normal
prezent în organism. Acești anticorpi vor elimina antigenul înainte de a
produce leziuni la nivelul gazdei.

• Celula B recunoaște antigene prin receptorul de tip imunoglobulină care

este exprimat pe suprafața sa celulară. Receptorul de antigen este format
printr-o serie de deleții genice și recombinări, în timpul procesului de
maturare al celulei B din măduva osoasă → milioane de variante diferite ale
regiunii variabile a lanturilor de imunoglobulină sunt produse în timpul
maturării celulei B → milioane de celule B care sunt capabile să recunoască
milioane de antigene diferite, inclusiv "antigene" proprii.

• Acest lucru nu se întâmplă în mod normal. Prin urmare, exista un mecanism,

prin care celulele B devin neresponsive la antigenele considerate „self”.
Acest mecanism se numește toleranță.

3
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Toleranta celulelor B
• Toleranta celulelor B inseamna eșecul unei celule B de a răspunde la un antigen străin
sau la un autoantigen.
• Există două mecanisme de bază ale toleranței celulelor B: deletia clonala si anergia
clonală.
DELETIA CLONALA
• Acest proces implică eliminarea celulelor B imature după ce antigenul se leagă de
receptorul sau imunoglobulinic.
• O celulă B imatura, care tocmai a parasit măduva osoasă, exprimă pe suprafața sa
predominant IgM, în contrast cu o celula B matură care exprimă pe suprafața atât IgM
cat și IgD.
• Se pare că, daca un antigen se leagă numai la receptorul IgM, catre celula B se va
transmite un semnal letal, spre deosebire de semnalul stimulator care este transmis
dacă antigenul se leagă atât la IgM cat și la IgD.
ANERGIA CLONALA
• Reprezinta incapacitatea celulelor B mature de a răspunde la antigen, chiar și după
ce acesta se leaga de receptorul imunoglobulinic.
• Anergia celulelor B se datorează parțial selecției de celule Th în timus care nu
reacționează împotriva proteinelor proprii.
4
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Mecanismul deletiei clonale pentru celulele B
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5
 IMUNOGEN vs. TOLEROGEN
Imunogen = un antigen care determina activarea unei celule B.
Tolerogen = un antigen care nu determina activarea unei celule B.
In mod normal, celula B recunoaște un antigen prin receptorul imunoglobulinic specific
antigenului. Atat imunogenele cat și tolerogenele se leagă la receptorul specific, sunt
endocitate și apoi prelucrate in peptide antigenice specifice. Aceste peptide sunt
prezentate pe suprafata celulelor B în asociere cu moleculele MHC clasa II.
Imunogenele în asociere cu moleculele MHC de clasa II vor fi recunoscute în mod
specific de un receptor specific al celulelor T ceea ce va iniția o interacțiune între
celulele T și celulele B. Această interacțiune inițială implică participarea unor molecule de
adeziune (LFA-1/ICAM-l) și molecule co-stimulatoare (B7-2/CD28 și CD40/CD40L). Funcția
moleculelor co-stimulatoare este de a activa celulele B să crească și să se diferențieze.
Tolerogenele sunt peptide care induc o blocare in activarea, creșterea și dezvoltarea
celulelor B catre celule secretoare de anticorpi. Prin urmare, tolerogenii induc celulelor B
o stare de anergie clonală.
De exemplu, o celula B care nu exprima pe suprafața suficiente molecule CD40 sau nu
poate găsi o celulă Th cu care sa interacționeze si care sa-i ofere co-stimulare, nu devine
activa chiar dacă antigenul s-a legat la receptorul său specific, a fost endocitat și prelucrat
pentru a fi prezentat celulei Th.
6
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Eliberarea directa de IL-4

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 7

• Daca celula B primeste semnale co-
stimulatoare de la citokinele eliberate de Th
activate ea devine activa imunologic.

• Dacă celula B nu primește semnalele co-

stimulatoare, devine pasiva și astfel,
anergica.

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 8

 9
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
BOLI AUTOIMUNE DETERMINATE DE DISFUNCTII ALE CELULELOR B
• Dacă o celula B se activeaza dupa legarea unor molecule care sunt prezente
in mod normal in organism, ea va produce anticorpi împotriva acestor
molecule “self", cu dezvoltarea ulterioară a unei boli autoimune asociata
celulelor B.
• Aceste boli sunt cauzate:
– fie de depunerea pe pereții vaselor de sânge din organism a complexelor
imune solubile formate din anticorp și antigen
– fie de legarea anticorpului la antigene/molecule asociate unui tesut urmata
de liză celulară mediată de complement ceea ce determina deteriorarea
țesutului

Mecanismele care conduc la pierderea tolerantei celulelor B sunt:

 Mimetismul molecular
 Activarea policlonala a limfocitelor B
 Activarea policlonala a celulelor T
 Expunerea antigenelor proprii "ascunse"
10
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 MIMETISMUL MOLECULAR

 Acest fenomen apare cand anticorpii produsi de o clona de celule B

impotriva unor antigene straine reactioneaza incrucisat cu antigene
proprii organismului
 De exemplu, anticorpii generati împotriva Streptococului pot reactiona
încrucișat cu molecule exprimate pe suprafața celulelor inimii, rezultatul fiind
deteriorarea celulelor inimii, starea clinică cunoscută sub numele de febra
reumatica.

 Această formă de pierdere a toleranței este numita mimetism

molecular.

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 11

 Mimetismul molecular

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 12

 ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR B
• Acest proces implică activarea nespecifică a celulei B prin antigene
multivalente nespecifice care conțin unități structurale repetitive multiple,
cum ar fi componente ale peretelui celular bacterian (lipopolizaharide).
• Activarea policlonala a limfocitelor B nu necesită citokine produse de celulele
Th și este, prin urmare, independenta de celulele Th.
• O infecție cu o bacterie, al carei perete celular poate acționa ca un stimulent
policlonal va induce expansiunea clonala a unei celule B anergice, deoarece
celula nu mai necesită co-stimulare T pentru a deveni o celulă producătoare de
anticorpi.
• Celula activata policlonal va produce anticorpi împotriva antigenului propriu
care inițial a indus anergia ei. Acesti anticorpi se vor lega la antigene self și vor
provoca leziuni si inflamatie.
• Din cauza activarii policlonale, autoanticorpii vor fi directionati împotriva
antigenelor din organe si tesuturi diferite, producând o boală autoimună
sistemică, spre deosebire de o boală autoimună organ-specifica.
• De exemplu: lupusul eritematos sistemic poate fi inițiat de o infecție
bacteriană cu activarea ulterioară a mai multor celule B anergice, care vor
produce anticorpi cu specificitate pentru antigene self diferite.
13
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Activarea limfocitelor B policlonale
14
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR T
• Acesta este un proces prin care celulele T sunt activate de catre un activator policlonal, cum
ar fi un superantigen.
• Celulele T activate prolifereaza clonal și transmit semnale catre celulele B prin contact celular
direct sau prin intermediul citokinelor.

SUPERANTIGENELE
•Superantigenele sunt molecule derivate din bacterii si alti agenti
patogeni care se leagă la MHC clasa II de pe celulele prezentatoare de
antigen, dar la un situs diferit de situsul de legare normal al peptidului
antigenic.
•Superantigenele sunt prezentate celulelor T într-un mod
nerestricționat de MHC și doar acelor celule T care exprimă un
receptor de antigen care posedă un anumit segment variabil → multe
celule T sunt activate în mod antigen nespecific și MHC-
nerestricționat.
15
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16
 EXPUNEREA ANTIGENELOR PROPRII "ASCUNSE"

• Acesta este un proces prin care antigenele proprii, care nu sunt expuse în mod
normal la exteriorul celulelor, sunt expuse și acționează ca antigene "străine",
deoarece nu au mai fost “văzute” de catre celulele sistemului imun (B sau T) și, prin
urmare, acționează ca imunogene.

• De exemplu, proteinele de bază ale mielinei, care este o componentă majoră a

celulelor Schwann și a oligodendrocitelor, nu sunt exprimate în mod normal pe
suprafața celulară. Dupa o leziune nervoasa, ele pot fi expuse la exterior si sunt
recunoscute ca "non-self, deoarece nu au mai fost văzute anterior de către sistemul
imun.

• Astfel, “non-self“ este un termen înșelător, deoarece mielina este într-adevăr o parte
din “sine". Cu toate acestea, este un termen care este adesea folosit pentru a descrie
substante imunogene vs. substante neimunogene. Astfel, atât celulele B cat și
celulele Th pot fi activate prin expunerea la mielina și celulele B se pot diferenția în
celule producătoare de anticorpi.

• Anticorpii produsi se pot lega apoi la ​mielina expusa pe celulele nervoase lezate si
activeaza o serie de mecanisme de distrugere celulară. Ca urmare, nervul lezat nu se
mai poate repara sau isi va pierde invelisul protector, situatie in care se poate
dezvolta scleroza multiplă.
17
Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Intrebari
• Care sunt principalele mecanisme prin care se poate
obtine anergia celulelor B?
• Mimetismul molecular – mecanism de pierdere a
tolerantei celulelor B.
• Activarea policlonala a limfocitelor B– mecanism de
pierdere a tolerantei.
• Activarea policlonala a limfocitelor T– mecanism de
pierdere a tolerantei celulelor B.
• Expunerea antigenelor proprii "ascunse"– mecanism
de pierdere a tolerantei celulelor B.

Cursul 15 - Imunologie Prof. Dr. Ileana

18
Constantinescu