REACCIONES DEL ORGANISMO A LA

AGRESIÓN

Dr. José Otegui

Prof. Agdo. de Fisiopatología
Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina
Universidad de la República, Montevideo
 ESTÍMULOS AGRESIVOS
(Eventos “estresantes”, “estresores”)

Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio

fisiológico (homeostasis)
• Físicos (traumatismos)
• Biológicos (infecciones)
• Químicos (intoxicaciones)
• Ambientales (desastres naturales)
• Sociales (violencia física o psicológica, carencias)
• Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)
 CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN

Dependen de:
- Intensidad del agente agresor
- Capacidad de reacción del organismo agredido

Resultados:
- Muerte del organismo
- Supervivencia en base a la puesta en marcha de
diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión
 10 %
ACV
5.5 millones

27% 13%
Otras causas Enfermedades
CAUSAS DE MUERTE EN 15.6 millones Coronarias
TODO EL MUNDO 7.2 millones
DURANTE EL AÑO 2002
Estadísticas de la OMS Total
Muertes
2% 57 millones
Malaria 12%
1.2 millones Cáncer
7.1 millones
3%
Tuberculosis
1.6 millones 7%
Infecciones 9%
3% Traumas
Enfermedades diarreicas Respiratorias
1.8 millones 3.7 millones 5.2 millones
4% 5%
Causas perinatales HIV/SIDA
2.5 millones 2.8 millones
5%
Enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
2.7 millones
 TIPOS DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular: - ADAPTACIONES CELULARES

• Tisular: - INFLAMACIÓN

• General: - EVITAR (Voluntaria o por Dolor)

- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)

- REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN

(“ESTRÉS”)

2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)
De lo fisiológico  a lo patológico

SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO

- Mecanismo de defensa
- Motivo de manifestaciones clínicas
- A menudo se convierten en nocivos
- Sin reacción no hay enfermedad
 EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS
DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular: - LESIÓN CELULAR

• Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA

• General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS

POR EL ESTRÉS .
- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE
- SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA
GENERALIZADA

2 REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA

RESPUESTA INMUNE
 ESTRÉS

• “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO

ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO
SOMETE”

• “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON

DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN
ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE
ESTRÉS BIOLÓGICO”

H. Selye (1970): The evolution of stress concept.

Am. Sci., 61: 692-699
 REACCIÓN (ESTRÉS)

• Sindrome general de adaptación, estrés: alerta general

• La respuesta de estrés incluye una serie de cambios
fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de
supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una
amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el
cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para
mantener la homeostasis se denomina “alostasis”
• Privilegia sistemas de supervivencia
• Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los
mediadores químicos de esta respuesta (“carga alostática”)
- puede favorecer enfermedades muy comunes

• Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina
 REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN

• AGRESIÓN  AMENAZA

 ESTÍMULO REAL


• REACCIÓN  ESTRÉS

 ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta

fisiológica adaptativa

 DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos

desfavorables debidos a la persistencia
inadecuada de la respuesta inicial intensa
ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA
Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179

Estresores ambientales Eventos vitales principales Trauma, abuso

(trabajo, hogar, vecindario)

Estrés percibido
(Amenaza,
desamparo,
vigilancia) Respuestas
Diferencias conductuales
individuales (lucha o huída;
(genes, desarrollo, experiencia) conducta personal- dieta,
fumar, beber, ejercicio)

Respuestas
fisiológicas

Alostasis Adaptación Protección

Carga alostática

Daño
 REACCIÓN NORMAL ANTE UN
EVENTO ESTRESANTE

1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA

(ALOSTÁTICA)

2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA

AMENAZA HA PASADO
 REACCIÓN
“NORMAL”

Mc Ewen, NEJM (1998),

338: 171-179
 Normal

Estrés

REACCIÓN
ALTERADA:

Fisiológica
Respuesta
DISTRÉS, CARGA
ALOSTÁTICA Actividad Recuperación

Tiempo
Carga alostática

“Golpes” repetidos Falta de adaptación

Respuesta Fisiológica
Respuesta Fisiológica

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

Respuesta Fisiológica
Respuesta Fisiológica

Mc Ewen, NEJM
(1998), 338: 171-179
No recuperación

Tiempo Tiempo
 MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE
ESTRÉS

• Hormonas del eje HHA (Hipotálamo, Hipófisis, Adrenal)

• Catecolaminas y otras monoaminas
• Neuropéptidos
• SNA
• Citoquinas pro y anti inflamatorias
 LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN
CONJUNTO DE RESPUESTAS

• RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO

 CONDUCTUALES
 SNC
 SNA

• RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

• RESPUESTAS INMUNITARIAS
 LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN
CONJUNTO DE RESPUESTAS
• CAMBIOS CONDUCTUALES
- Incremento del alerta ( tono simpático)
- Aumenta capacidad cognitiva
- Euforia
- Analgesia ( opioides endógenos)
- Depresión ( serotonina)

• CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica
-  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
-  F Respiratoria y metabolismo intermediario

• INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,

crecimiento, inmunidad
-  conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de
sueño (citocinas, s/t IL-1)
 PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS

• Diversidad de estímulos estresantes

• Activación de diferentes vías (según estímulo):

- estrés psicológico:  circuito límbico
- dolor:  vías somatosensoriales
- citocinas:  directamente

• Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal

efector y regulador)

• Otras estructuras importantes:

– Neuronas NA del tallo encefálico
– Circuitos adrenomedulares simpáticos
– Sistema parasimpático
 ESQUEMA DEL EJE
HHA

Smith S M , Wylie W V
Dialogues Clin Neurosci.
2006;8:383-395.
 LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS
RECEPTORES

• CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos

- Regulador primario de la liberación de ACTH
- Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas
relacionadas con alimentación y reproducción

• Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas)

Receptores: clase B de familia de receptores acoplados a prot
G
• CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior.
Principal mediador de propiedades NE de CRF
• CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos
- CRF liga con mayor afinidad a CRFR1
- Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2
- Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2
 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF
• CRF hipotalámico: activación eje HHA
• CRF extrahipotalámico:
- amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo
- corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa
- inhibe funciones neurovegetativas
→ Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría 
persistente de actividad CRF cerebral
- intensa contribución a carga alostática psicobiológica
- resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad
de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso
• CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad
• CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas
Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo.

De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216

 PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS
Neurotransmisores

HIPOTÁLAMO (NPV)

 CRF
HIPÓFISIS   Proopiomelanocortina
 AVP -  ACTH  esteroides SR
-  endorfina
- melanocortinas
  GH y PRL

 TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA


catecolaminas
 ACTH Y CORTISOL

• ACTH: induce esteroidogénesis

- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de
zona fasciculada de corteza adrenal
• Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y
conductuales
-  activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de
memoria relacionada con emociones
- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal
- Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de
amplia distribución en cerebro y tej. periféricos
 Fundamental que el  de cortisol inducido por el estrés se
controle por un sistema de autorregulación negativo
 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA
(DOPAMINA, SEROTONINA)

• DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza

prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens)
- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen
disfunción cognitiva y depresión
- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo

• SEROTONINA: estrés intenso produce  metabolismo y efectos mixtos

- estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena
- estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica
- la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC

 Estrés temprano  niveles CRH/cortisol y  receptores 5-HT1A

favoreciendo ansiedad y depresión
 Estrés persistente
-

+ Recompensa

Condicionamiento del miedo

Conducta social

Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social.
De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216
FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA

Feedback normal
Hipotálamo <
—
CRH
+

<
—
Hipófisis
ACTH
+

Suprarrenal

Cortisol

Unión del cortisol a
globulina transportadora

Acción normal en los tejidos
 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE
ESTRÉS PERSISTENTE
Estrés Feedback reducido
Citocinas
+ Hipotálamo <
—
CRH
++

<
—
Hipófisis
ACTH
++

Suprarrenal

cortisol libre circulante

Citocinas, activación local de
corticosteroides + 
Acción aumentada en los tejidos
 CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA
DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS

AUMENTAN:
• Cortisol
• Actividad simpática
• Citoquinas proinflamatorias

DISMINUYE:
• Actividad parasimpática
 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS

• CAMBIOS CONDUCTUALES
- Incremento del alerta ( tono simpático)
- Aumenta capacidad cognitiva
- Euforia
- Analgesia ( opioides endógenos)
- Depresión ( serotonina)

• CAMBIOS CARDIOVASCULARES
- Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica
-  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular
-  F Respiratoria y metabolismo intermediario

• INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción,

crecimiento, inmunidad
-  conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre,
cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)
 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS

• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES

- Aumento de hormonas contrainsulares
-  Cortisol: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo
• estimula síntesis hepática de RFA
• actividad anti-inflamatoria
-  Apetito:  grelina,  leptina (sobrepeso, obesidad)
- Depresión gonadotropa
-  ADH (Sindrome SIADH)
- Activación SRAA

• ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA

- Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas
 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS:
EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES

(corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN
EFECTO INMUNODEPRESOR

• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY

ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E
INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-) ACTIVAN LA LIBERACIÓN
HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH
 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS:
EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS

CAMBIOS HORMONALES

LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS

• Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen

neuropéptidos
• Receptores y  adrenérgicos

 En general producen inhibición de la proliferación y

actividad de las células inmunocompetentes

La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la

susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las
situaciones de estrés prolongado
 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL
SISTEMA INMUNE

• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME

LA INMUNIDAD CELULAR
-  severidad de enfermedades infecciosas
comunes
- favorece reactivación de infecciones latentes
(herpes,tuberculosis) e incidencia de
nuevas infecciones
 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA
INMUNE

• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN

A CONTENER LA RFA (respuesta de fase aguda) Y LA
INMUNIDAD CELULAR

• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES

- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos
 ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA
• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA
-  IL-1, TNF-, IL-6
 IL-6 inductor principal de la RFA
• FIEBRE
• GRANULOCITOSIS
• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL
HÍGADO (Reactantes de fase aguda)

 Su síntesis es estimulada por citocinas

“inflamatorias” (s/t IL-6)

 Marcadores inespecíficos de la inflamación:

- PCR
- Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos)  VES
 CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

• Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-) en

vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)
• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo

• ORIGEN
- Células inmunes activadas que atraviesan BHE
- Células de la glía
- Neuronas del hipotálamo e hipocampo
(se ha comprobado que estímulos estresantes 
producción de citocinas por neuronas y glía)
 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO

BENEFICIOSOS
Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en
respuesta a cambios homeostáticos o estímulos
estresantes intermitentes
  expresión de CRH-RNAm  CRH  ACTH  Cortisol
• Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:
- eje HHA
- neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de
citocinas
• Mantención de concentraciones homeostáticas de
hormonas y citocinas
• IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF
 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA
NERVIOSO
PERJUDICIALES
• IL-1, IL-6, TNF  anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal
(síndrome de repercusión general, demencia)
• IL-1   somatostatina  GHRH y GH
(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños
inmunodeprimidos)
• IL-1   GnRH
(contribuye a amenorrea y  de espermatogénesis en situaciones de estrés
prolongado)
• IL-1 y TNF-   TRH
 TSH
 Tiroides (directamente)
(agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)
 EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS

• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
- Hipertensión arterial, infarto de miocardio

• ENFERMEDADES DIGESTIVAS

- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal

- Colon irritable, colitis ulcerosa

• ENFERMEDADES INFECCIOSAS
- Reactivación de infecciones

• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS
- Ansiedad, angustia, depresión
- Adicciones
- Trastorno de estrés postraumático
 EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO
(vivir “estresado”) SOBRE EL CEREBRO

• LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS

ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS

- Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención

selectiva, funciones ejecutivas)

- Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad)

• CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de

RNAm IL-1):  estrés oxidativo en hipocampo

  NIVELES DE GLUCÓGENO

  NEUROGÉNESIS

• ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE
EL CEREBRO

• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE

ENVEJECIMIENTO
- Pérdida de neuronas piramidales
- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1

 Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y

AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en
los procesos plásticos como en los destructivos de las
neuronas hipocámpicas
 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE
EL HIPOCAMPO

• CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

 REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)
- a partir de células de lámina subgranular del DG
- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti-
depresivos, aprendizaje
- muchos estresores crónicos pueden suprimirla

 REMODELACIÓN DE DENDRITAS
- mediada por esteroides adrenales y AAE
 NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO

• En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no

termina poco depués del nacimiento como se creía
hasta hace poco tiempo

• Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC

en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los
mamíferos, incluyendo a los humanos
 EN EL CEREBRO ADULTO LAS
NEURONAS NUEVAS SE GENERAN
PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:

• Zona subventricular

• Zona subgranular del gyrus dentado del

hipocampo
SISTEMA DG-CA3
EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE
EL HIPOCAMPO
• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO
- Funciones cognitivas
- Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el
estrés
- Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede
exacerbar estrés

• MECANISMOS
- Alta concentración de receptores de cortisol
-  Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo
temporal que contribuyen a memoria de corto plazo
- Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3
mediada por GC y AAE
 Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar
muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se
prolonga durante meses
 Efectos acentuados por mala regulación de la glucosa
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO

• CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS

- DURACIÓN DEL ESTRÉS

• NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO

PATOLÓGICO:
- Motivación, Vigilia, Emoción
- LTP, LTD, Modificaciones plásticas
- Cambios morfológicos reversibles
- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis
 EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE
LA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALA

• Corteza prefrontal:  dendritas

• Amígdala: hiperactividad
-  dendritas en estrés agudo (requiere tPA para
activar plasticidad)
-  miedo y agresividad
 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO

ESTRÉS
 Cortisol

 Tono Excitatorio  Factores de  Factores de

Crecimiento Transcripción
__________________________________________________

 Radicales Libres  Neurogénesis

Toxicidad del Ca Gyrus Dentado
Disfunción Mitocondrial

Placas seniles, Atrofia, Apoptosis
B E McEwen:
Dialogues Clin Neurosci. 2006;
8:367-381.
 INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA
AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE SOCIAL

• Positivas: - menor producción de cortisol

- mayor actividad parasimpática
- menos activación de sistemas en cascada

• Negativas: - mayor y recurrente aumento del cortisol

- menor volumen del hipocampo