Хронический миелолейкоз

Хронический лимфолейкоз

Подготовил
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)
Определение
• хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – это клональное опухолевое
миелопролиферативное новообразование, обусловленное злокачественным
перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся
усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к
дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией
кроветворных органов, ассоциированное с хромосомной аномалией, в результате
которой образуется химерный онкоген BCR‑ABL.
Определение
Определение
Этиология
• этиология заболевания не установлена;
• обсуждается роль различных факторов – ионизирующего излучения, инфекций,
токсинов;
• продукт гена BCR‑ABL представляет собой тирозинкиназу с аномально
повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный
рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз;
• аномальная тирозинкиназная активность аномального белка BCR-ABL определяет
не только повышенное размножение клеток, но и их преимущества для роста,
независимого от сигналов, блокирование апоптоза как механизма клеточного
самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает
преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его.
Эпидемиология
• заболеваемость составляет 70 на 1млн взрослого населения;
• пик заболеваемости приходится на возраст 50–59 лет, однако значительной
является доля молодых пациентов в возрасте до 40 лет – до 33%.
Классификация
• по фазам заболевания
Классификация
• по группе риска
Клиническая картина (хроническая фаза)
• слабость, утомляемость, незначительная потливость;
• увеличение селезенки;
• лейкоцитоз с левым сдвигом и преобладанием зрелых клеток над незрелыми;
• эозинофильно-базофильная ассоциация;
• соотношение лейкоцитов и эритроцитов
• филадельфийская хромосома
• возможно повышение к-ва эритроцитов и тромбоцитов.
Клиническая картина (фаза акселерации)
• нарастающая слабость, потливость;
• некоторое снижение массы тела;
• нарастание размеров селезенки;
• кратковременные подъемы температуры;
• лейкоцитоз с преобладанием незрелых клеток – единичные бласты до 10%,
промиелоциты, палочкоядерные;
• начало анемизации и тромбоцитопении.
Клиническая картина (фаза бластного криза)
• инфаркты селезенки;
• геморрагический синдром;
• гепатомегалия;
• лимфоаденопатия;
• лейкоцитоз с преобладанием незрелых клеток, особенно бластов и бластная
метаплазия в костном мозге - больше 10%.
Клиническая картина (фаза бластного криза)
Лабораторная диагностика
• сдвиг лейкоцитарной формулы влево;
• появление незрелых форм лейкоцитов (бластных клеток);
• базофильно-эозинофильная ассоциация;
• тромбоцитоз/тромбоцитопения;
• эритроцитоз/анемия;
• повышение щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилых;
• повышение мочевой кислоты;
• повышение ЛДГ;
• наличие Ph’ хромосомы;
• при молекулярном анализе положителен bcr/abl.
Цель лечения
• максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона,
предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной
выживаемости при хорошем качестве жизни;
• основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является
применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), всем пациентам;
• принцип непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является
основой эффективности лечения;
• регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и
молекулярно-генетических методов;
• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 1 или последующих
линий ИТК, а также в продвинутых фазах ХМЛ.
Выживаемость
• выживаемость к 11 годам составляет 83 %;
• выживаемость без прогрессирования до ФА и БК – 92%;
• частота прогрессирования болезни к 11 годам терапии не превышает 7%.
Лечение ингибиторами тироксинкиназы
• ИТК первого поколения (ИТК1) иматиниб;
• ИТК второго поколения нилотиниб, дазатиниб , бозутиниб (применяется во 2
линии лечения и после неудачи двух линий терапии);
• рекомендуется регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и
молекулярно-генетических и других показателей.
Лечение ингибиторами тироксинкиназы
Лечение цитостатиками
• проводится в режиме монохимиотерапии (гидроксикарбамид);
• для уменьшения массы опухоли на период обследования до получения результатов
цитогенетического исследования или молекулярно-генетического исследования и
для поддержания гематологического ответа;
• когда проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или
непереносимость ИТК;
• для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период
циторедукции, обязательным является введение адекватного объема жидкости (до
2–2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности);
• При ФА БК может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения острых
лейкозов в зависимости от фенотипа бластов, с включением ИТК.
Лечение интерфероном альфа
• в период беременности, при выявлении мутации T315I и невозможности
выполнения аллоТГСК, при непереносимости всех доступных ИТК;
• наибольшая эффективность препаратов ИФ-α отмечается при назначении в ХФ
ХМЛ.
Аллогенная трансплантация костного мозга
• при неудаче терапии 2-х линий ИТК или при наличии мутации T315I для лечения
ХМЛ;
• в ХФ ХМЛ до терапии ИТК обсуждение HLA-типирования целесообразно у
пациентов из группы предупреждения с высокой группой риска прогрессии ХМЛ,
при условии низкого риска трансплантационных осложнений и наличии
родственного донора;
Факторы риска при аллоТКМ
Фазы:
хроническая фаза – 0 баллов,
фаза акселерации – 1 балл,
бластный криз – 2 балла.
Донор – реципиент:
пара «донор-женщина –
реципиент-мужчина» – 1 балл,
для других сочетаний «донор–
реципиент» – 0 баллов.
Возраст:
менее 20 лет – 0 баллов,
20–40 лет – 1 балл,
более 40 лет – 2 балла
HLA:
HLA-идентичный сиблинг – 0
баллов,
Время от постановки диагноза до
другие доноры – 1 балл.
аллоТКМ:
менее 1 года – 0 баллов,
более 1 года – 1 балл.
Хронический лимфолейкоз(ХЛЛ)
Определение
• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов
(ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов;
• ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму;
• отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается
значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при
ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание
клональных В-клеток в крови ≤5 × 109/л, отсутствуют морфологические признаки
поражения костного мозга.
Этиология
• риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом;
• инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов,
антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические
модификации и, наконец, цитогенетические нарушения.
• клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление
особого микроокружения и даже специализированных клеток (nurse-like cells),
которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать
генотоксические стрессы.
Эпидемиология
• самый частый вид лейкоза у взрослых;
• заболеваемость составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год;
• заболеваемость увеличивается с возрастом (у лиц старше 70 лет она составляет
более 20 случаев на 100 тыс. человек в год).
Классификация
• по стадиям (на основании физикального исследования и анализа крови по
критериям J.L. Binet)
Классификация
• по факторам риска:
• наличие del(17p) и/или мутаций TP53,
• мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV),
• уровень β2-микроглобулина,
• стадию,
• возраст пациентов.
Клиническая картина
• астеновегетативный синдром (утомляемость, снижение работоспособности,
потливость, повышение температуры, снижение массы тела);
• лимфопролиферативный синдром (увеличение “полей” лимфоидной ткани:
шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, лимфоузлы средостения,
абдоминальные лимфоузлы, пахово-бедренные лимфоузлы, увеличение селезенки,
увеличение печени);
• гематологический синдром (лейкоцитоз с абсолютным моноклональным
лимфоцитозом (больше 5000 клеток в мм3 ), анемия, тромбоцитопения,
лимфоидная инфильтрация костного мозга, экспрессия cd - cd5, cd19, и cd23);
• иммунной недостаточности (снижение уровня IG, склонность к инфекциям,
аутоиммунные осложнения (цитопении, лихорадка и др.), возможность развития
“вторых” опухолей.
Диагностические критерии
• лимфоцитоз более 5000 в 1 мкл крови более 3-х месяцев;
• фенотип СD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim,
CD81dim, CD160dim;
• рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда);
• >30 % лимфоцитов в костном мозге;
• диагноз должен быть подтвержден биопсией лимфатического узла, костного
мозга или пораженного органа.
Лечение
• всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало
специфической терапии только при наличии показаний (около 30 % пациентов
имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность
их жизни близка к общепопуляционной, необходима тактика выжидательного
наблюдения до появления показаний к терапии;
Лечение
• всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало
специфической терапии только при наличии показаний (около 30 % пациентов
имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность
их жизни близка к общепопуляционной, необходима тактика выжидательного
наблюдения до появления показаний к терапии;
Лечение
• пациентам моложе 65 лет, без значимой коморбидности, без делеции 17p или мутации
TP53 в качестве 1-й линии лечения рекомендуется иммунохимиотерапия ( режим
FCR: Ритуксимаб – моноклональное антитело + Флударабин – цитостатический
препарат, аналог нуклеотидов, который ингибирует синтез ДНК + Циклофосфамид –
цитостатический препарат алкилирующего действия, ингибирует рост клеток и их
пролиферацию);
• при невозможности проведения режима FCR альтернативным вариантом 1-й линии
терапии может быть комбинация Бендамустина и Ритуксимаба (BR);
• у пожилых пациентов могут применяться менее интенсивные режимы
иммунохимиотерапии, режим Clb-R (Хлорамбуцил + Ритуксимаб);
• пациентам старше 75–80 лет с невысокой ожидаемой продолжительностью жизни,
рекомендована монотерапия (Хлорамбуцилом, моноклональными антителами к CD20,
монотерапия ибрутинибом - противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы
Брутона, которая играет важную роль в поддержании жизнеспособности
злокачественных клеток).
Спасибо за внимание !