Biología del cáncer y rol de los

macrófagos en el microambiente
tumoral
César Alexander Ortiz Rojas, Ph.D.
Laboratório de Investigação Médica (LIM) 31, Hospital das Clínicas HCFMUSP,
Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil

https://orcid.org/0000-0003-3420-803X
Primera parte:
Mecanismos tumorales intrínsecos
I Desregulación de la señalización celular

II Modulación del ciclo celular

III Resistencia a la apoptosis

IV Modulación de la autofagia

V Angiogénesis

VI Invasión y metástasis
I Desregulación de la señalización celular

Esquema general de la señalización celular

Receptor Estimulo interno

Estimulo externo (daño en el ADN, proteínas mal plegadas,
disponibilidad de nutrientes, desbalance
(estímulos físicos, de electrolitos, otros)
hormonas, citoquinas,
otros)

Célula no Efectores
tumoral

Núcleo Respuesta
Proliferación celular,
crecimiento cellular,
gen supervivencia celular,
angiogenesis, metabolismo
energético, otros.
I Desregulación de la señalización celular

Mecanismos de desregulación de las vías de señalización

Mutaciones en Mayor
Producción
receptores número de
autocrina de
Activación receptores
ligando
constitutiva del Hipersensibles
receptor Proliferación al ligando. Proliferación Proliferación

Microambiente
Mutaciones en Interacción con el
componentes microambiente
intracelulares

Proliferación Proliferación
I Desregulación de la señalización celular

Ejemplos

EGFR: Receptor del factor de Mutación

Amplificación
crecimiento epidermal Múltiples alteraciones

Gefitinib Erlotinib TKIs de segunda (afatinib) y tercera

generación (osimertinib)

Pacientes con EGFR mutado

NSCLC y el
tratamiento
con TKIs
Sarc
Glio

Cánc s no pe

Cánc

Cánc ma
Mela e piel
célu

mela e cabez
oma
ma

er d

er d

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a
q

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m

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a
a
y cu
de

o no
ello

Referencias (DOI): 10.1158/1078-0432.CCR-05-1554 / cbioportal.org / 10.1056/NEJMoa0810699, 10.1016/ S1470-2045(17)30608-3 y 10.7888/juoeh.41.153

I Desregulación de la señalización celular

Ejemplos

Resumen de los mecanismos de resistencia a los TKI de EGFR de primera generación.

Resistencia extrínseca

EGFR
Resistencia
intrínseca

Fuentes: Stewart et al. 2015

I Desregulación de la señalización celular

Ejemplos

HER-2: receptor 2 del factor de

crecimiento epidermal

- También conocido como ErbB2 o

HER-2/neu.
Célula normal
- Está sobreexpresado en 20-30% de
casos de cáncer de mama invasivo,
definiendo un subtipo molecular de
cáncer de mama, asociado con
pronóstico desfavorable.

- El principal mecanismo de Célula HER2+

alteración es la amplificación génica.

Fuentes: Jon JDC et al. 2016

I Desregulación de la señalización celular

Ejemplos

HER-2: receptor 2 del factor de

crecimiento epidermal

- Trastuzumab, es un anticuerpo monoclonal

que se une al dominio extracelular de HER-2,
inhibiendo así la señalización del receptor y
promoviendo la degradación del receptor.

- Es un tratamiento estándar para el cáncer de

mama HER-2 positivo y se utiliza tanto en el
entorno de enfermedad temprana como en el
de enfermedad avanzada.

- A pesar de incrementar la supervivencia

global, muchos pacientes muestran resistencia
primaria o secundaria al tratamiento.
https://kernpharmabiologics.com/herzuma-es-trastuzumab/

Fuentes: Yang et al. 2023

II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular
II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular

Ciclo
celular
II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular:
función de la proteína RB

Las ciclinas activan a las

quinasas dependientes de
ciclinas (CDKs) que trabajan
en diferentes fases del ciclo
celular.

La expresión de las ciclinas

D y E es inducida por
factores de crecimiento.

La vía de la proteína RB
describe cómo señales
mitogénicas lideran la
transición G1->S.
II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular: p53

¿Cuál es la función de la proteína RB durante el ciclo

celular?
Restringe el ciclo de división celular. Lo hace al
unirse a los factores de transcripción E2F.
II Modulación del ciclo celular Mutaciones en RB1 en cáncer

RB1: proteína del retinoblastoma

Normal Cáncer
ulm ma

rino
e
no p ón d
s
eña
o
last

ute
equ
Cán etinob

oma
célu de p

Sarc
R
cer
las

Fuente: cbioportal.org / Indovina et al. 2015

II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular:
función de p53
Daño en el ADN

E2F E2F

p53 p21

Fuente: Pearson Education, 2012

II Modulación del ciclo celular Proceso básico del ciclo celular: p53

¿Cuál es la función de la proteína p53 durante el ciclo

celular?
Evitar que las anormalidades genéticas pasen a
la siguiente generación de células
II Modulación del ciclo celular Mutaciones en TP53 en cáncer

¿Cuál es la principal consecuencia de la ocurrencia de

mutaciones en TP53?
Promover la inestabilidad genómica en las
células de la siguiente generación
II Modulación del ciclo celular Mutaciones en TP53 en cáncer

TP53: Alrededor del 50% de tumores sólidos poseen

mutaciones en este gen

Fuente: Chen et al. 2022

II Modulación del ciclo celular Longitud del telómero y cáncer

Los telómeros son estructuras nucleoproteicas localizadas Reactivación de la

al final de los cromosomas eucarióticos lineares telomerasa Vía ALT
((TTAGGG)n en humanos). El ADN del telómero se acorta (70-75%) (5%)
entre 50-200 bases por cada ciclo celular.

Durante la tumorigénesis, un
elevado porcentaje de tumores
adquieren mecanismos de
elongamiento del telómero.

Sistemas de
Senescencia y
reparación del
apoptosis
ADN

Fuente: Barthel et al. 2018/Vitis et al. 2018

III Resistencia a la apoptosis Proceso básico de la apoptosis

• La apoptosis, una forma de muerte celular

programada, es crucial para la eliminación
eficiente de las células dañadas, como las que
ocurren durante el desarrollo o después del
daño en el ADN.

• La apoptosis opera principalmente a través de

las caspasas, que son cisteinil proteasas
responsables de la destrucción de las células
en función de varias vías de señalización.

• La patogénesis de la apoptosis es compleja e

involucra dos vías principales de señalización:
extrínseca e intrínseca. Ambas vías activan
caspasas apoptóticas efectoras, lo que
conduce a cambios celulares característicos
de la apoptosis.

Fuente: Loreto et al. 2014

III Resistencia a la apoptosis Proceso básico de la apoptosis
Anti
apoptotic
Bcl-2
proteins

Las proteínas “BH3-only” (pro-apoptóticas)

neutralizan a las proteínas BCL-2 anti-
apoptóticas

Bax se asocia con la membrana de la

mitocondria

Bax/Bak se homoligomerizan en la
membrana
Fuente: Luo et al. 2020
III Resistencia a la apoptosis La t(14;18) provoca una sobreexpresión de
BCL-2 en el linfoma folicular humano (FL)

Fuente: Zhu et al. 2019

III Resistencia a la apoptosis Inhibidores de Bcl-2: drogas que mimetizan
a las proteínas “BH3-only”

Fuente: Konopleva et al. 2016

III Resistencia a la apoptosis Mecanismos de evasión apoptótica en
cáncer
Anti-apoptotic Pro-apoptotic
BCL-2 BH3-only

Bak/Bax

Desbalance de la familia de Alteraciones de la proteína

proteínas BCL-2 p53

•Lorente-Macías

Sobre-expresión de
proteínas inhibidoras de la Alteración de la
apoptosis (IAPs) señalización de los
receptores de muerte

Fuente: Lorente-Macias et al. 2019

IV Modulación de la autofagia Proceso básico de la autofagia

Proceso responsable por la degradación y reciclaje de

componentes intracelulares, utilizando el sistema
lisosomal.

Tres formas principales de autofagia:

- Macroautofagia
- Microautofagia
- Autofagia mediada por chaperonas

Puede actuar como vía supresora tumoral, promoviendo la

muerte de la célula, o como vía de supervivencia,
apoyando el crecimiento y la progresión del tumor.
IV Modulación de la autofagia Proceso básico de la macroautofagia

Nucleación vesicular
Hipoxia, el estrés
oxidativo, la infección
por patógenos y la falta
de nutrientes, otros.
Elongación
vesicular y
Inducción
terminación

Degradación y
reciclaje
Fusión
Fuente: Zhang et al. 2018
IV Modulación de la autofagia Autofagia y cáncer

Paradoja

Estrés nutricional y Bajos niveles de

energético en el oxígeno (hipoxia) en
tumor el tumor
Progresión tumoral
Daño mitocondrial
Metabolismo energético tumoral
ROS pueden promover el
BNIP3 desarrollo y la progresión dependiente de mitocondria
tumoral.
Adaptación al
estrés (ROS)

BNIP3L NIX

Mitofagia

Fuente: Janji et al. 2015/Zhang et al. 2018

 La angiogénesis es el proceso por el cual se forman
V Angiogénesis
nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura
pre-existente.
Modelo de angiogénesis
Desbalance local de
factores proangiogénicos
(VEGF, bFGF, otros), y
factores antiangiogénicos
(endostatina y la
trombospondina).

Embriogénesis y desarrollo postnatal, cicatrización de heridas, ciclo reproductivo femenino, progresión tumoral
Fuente: Laschke et al. 2022
V Angiogénesis Angiogénesis tumoral

Fuente: Lv et al. 2023

V Angiogénesis
versus
- Endotelio continuo y sin fugas
- Oxigenación adecuada del tejido
- Ramificación arborizada y organizada
- Altamente asociado a pericitos
- Células endoteliales quiescentes
- Baja actividad de la vía VEGF/VEGFR
Características de la vasculatura
tumoral
↓ Penetración del fármaco
- Endotelio permeable y hemorrágico
- Tejido con hipoxia y necrosis
- Ramificación anormal y caótica
- Asociación con pericitos perdida o incompleta
- Células endoteliales proliferativas
- Alta actividad de la vía VEGF/VEGFR
Fuente: oncohemakey.com
V Angiogénesis Tratamiento anti-angiogénesis

Cáncer colorrectal metastásico

Uno de los primeros tratamientos aprovados
por la FDA (2004) fue el uso del anticuerpo
monoclonal bevacizumab (FDA, 2004), que
tiene como alvo a VEGF-A, en cáncer de colon
metastásico.

La terapia anti-angiogénesis, desarrollada para

"matar de inanición“ a las células tumorales, ha
demostrado una supresión temporal de los
tumores, pero a menudo conduce a resistencia,
-- Mediana: 18.6 (17.1-20.1)
mal pronóstico y metástasis.
-- Mediana: 23.6 (20.2-26.9) (Bevacizumab)

Fuente: Renouf et al. 2011

V Angiogénesis Tratamiento anti-angiogénesis

La hipótesis de las células madre cancerosas (CSC)

Fuente: Lv et al. 2023

VI Invasión y metástasis Transición epitelio-mesénquima (EMT)

Epitelio
Hipoxia

Fuente: Liao y Yang, 2017/ Shih y Yang, 2011

VI Invasión y metástasis Cascada invasión-metástasis

Fuente: Thiery et al. 2002

Segunda parte:
Mecanismos tumorales extrínsecos
El microambiente tumoral es un ecosistema
complejo de células cancerosas, células estromales
(células inmunitarias y mesenquimales) y matriz
extracelular.

Fuente: Lim et al. 2023

Macrófagos: inmunidad innata vs. Inmunidad adaptativa
 Macrófagos: Funciones clásicas
Reparación
Fagocitosis de tejidos
Después de una lesión o infección, los macrófagos
Pueden engullir y digerir desechos celulares,
desempeñan un papel en la reparación y
patógenos y células muertas. Este proceso es crucial
regeneración de tejidos. Pueden promover la
para eliminar las infecciones y también para el tejido.
cicatrización de heridas al secretar factores de
crecimiento y al eliminar las células muertas y los
desechos.

Presentación
de antígenos
Los macrófagos pueden procesar y presentar
antígenos en su superficie en el contexto de Producción
moléculas del complejo mayor de de citoquinas
histocompatibilidad (MHC). Esto es esencial
para la activación de las células T, otro tipo
de célula inmunitaria. Las citoquinas son moléculas de señalización que
modulan la respuesta inmunitaria. Según el
contexto, estas citoquinas pueden promover o
inhibir la inflamación.
Macrófagos: Polarización a macrófagos M1 y M2

Los macrófagos se
diferencian primero de sus
monocitos precursores a
macrófagos M0 no
comprometidos. En
respuesta a diferentes
estímulos, los macrófagos
M0 pueden polarizarse aún
más en distintos
subconjuntos con
marcadores fenotípicos
característicos y un perfil
de producción de
citoquinas.

Fuente: Zhang et al. 2023

 Macrófagos: Polarización a macrófagos M1 y M2
Macrófagos M1 (pro-inflamatorios) vs. M2 (anti-inflamatorios)
• Limpieza de la herida: Inmediatamente después de
una lesión, los macrófagos actúan para eliminar
bacterias, células muertas y detritos del sitio de la
herida a través de la fagocitosis.

• Producción de citocinas y factores de crecimiento:

Esenciales para la reparación y regeneración de
tejidos.

• Transición de M1 a M2: Durante las fases iniciales de

la cicatrización, los macrófagos suelen tener un
fenotipo M1, que es proinflamatorio. Estos
macrófagos M1 ayudan a limpiar la herida y a
combatir las infecciones. A medida que avanza la
cicatrización, hay una transición hacia el fenotipo M2,
que es antiinflamatorio y pro-reparativo. Los
macrófagos M2 promueven la resolución de la
inflamación y la formación de tejido cicatricial.

• Angiogénesis: Nuevos vasos sanguíneos son

esenciales para llevar nutrientes y oxígeno al tejido en
reparación.

Fuente: Aitcheson et al. 2021

Macrófagos asociados a tumores (TAMs)

Los macrófagos dejan de:

Tumor • Fagocitar células tumorales
• Activar otras células del sistema inmunitario
(linfocitos T, NK, otros)
• Otros

Los macrófagos comienzan a:

• Favorecer la angiogénesis
• Favorecer la presencia de células T
reguladoras (inhiben la acción de células T y B)
• Otros
Macrófagos M2 y la leucemia mieloide aguda
Macrófagos M2 y la leucemia mieloide aguda