Cmo desarrollar Estudios

de Estabilidad confiables
para obtener un Registro
Sanitario?
Luisa Fernanda Ponce DLen
Q.F.; M.Sc.; Dra Sc.
Profesora Titular
Departamento de Farmacia-Facultad de Ciencias
Universidad Nacional de Colombia

1
Organizacin del tema
Que se entiende por un estudio de estabilidad
dentro de los lineamientos de la OMS y la ICH.
Importancia de los estudios de estabilidad y alcance
de las directrices de la ICH y de la OMS.
Tipos de estudios de estabilidad, importancia y
aplicacin.
Estudios de estabilidad para investigacin y
desarrollo.
Estudios de estabilidad para Registro Sanitario
Estudios de Envejecimiento acelerado.
Estudios de Envejecimiento natural.
2
Aspectos generales ICH
No define el trmino Estabilidad.
La ICH establece como Principio General para la
Gua Q1A (R2) el siguiente:
El propsito de un ensayo de estabilidad es
suministrar la evidencia de cmo la calidad de un
frmaco o de un medicamento, cambia con el
tiempo y bajo la influencia de una variedad de
factores ambientales tales como temperatura,
humedad y luz, con el fin de establecer un perodo
de reanlisis para el frmaco o una vida til para el
medicamento y recomendar condiciones de
almacenamiento.

3
Objetivo y alcance de la directriz ICH
International Conference on harmonisation of technical
requirements for registrarion of pharmaceuticals for human
use
ICH Harmonised Tripartite Guideline
European Union, Japan and USA
Ensayos de Estabilidad de Nuevos Frmacos y
Medicamentos
Directriz ICH Q1A(R2)
Esta Gua ha sido desarrollada por el grupo de trabajo de
expertos apropiado de la ICH y ha sido sujeta a consulta
por parte de las agencias regulatorias en concordancia con
el procedimiento ICH.

4
Antecedentes Histricos
directriz ICH
Primera recomendacin para adopcin (etapa 4 del proceso
ICH) oct de 1993, por el Comit Director. Gua Patrn.ICH Q1A
1 Revisin etapa 2, el 27 de octubre de 1999 y recomendada
para adopcin en la etapa 4 del proceso ICH el 8 de nov del
2000 por el Comit Director.
2 Revisin recomendada para adopcin por el Comit
Director en etapa 4 (borrador final) el 6 de feb del 2003, segn
procedimiento ICH. Se denomina Norma ICH Q1A(R2)
El propsito de la segunda revisin de la Gua Patrn es
armonizar las condiciones de almacenamiento intermedio
para las zonas I y II con las condiciones para los estudios de
almacenamiento a largo plazo recomendadas en la Gua ICH
Q1F Paquete de datos de estabilidad para solicitar un registro
en las zonas climticas III y IV.

5
Ensayos de Estabilidad de Nuevos
Frmacos y Medicamentos - ICH
Objetivos de la Gua: Corresponde a la
versin revisada de la ICH Q1A y define el
paquete de datos de estabilidad que es
suficiente para someter a registro, un nuevo
frmaco o un medicamento, dentro de las
tres regiones de la Comunidad Europea,
Japn y los Estados Unidos.
No intenta necesariamente cubrir los
ensayos para registro o exportacin a otras
reas del mundo.


6
Ensayos de Estabilidad de Nuevos
Frmacos y Medicamentos-ICH
La gua pretende dar un ejemplo del paquete
de datos de estabilidad ms importante
requerido para nuevos frmacos y
medicamentos, pero permite la suficiente
flexibilidad como para integrar la variedad de
diferentes situaciones prcticas que pueden
encontrarse debido a las consideraciones
cientficas especficas y a las caractersticas
de los materiales a ser evaluados.
Se pueden emplear aproximaciones
alternativas cuando haya razones serias
cientficamente justificables.

7
Ensayos de Estabilidad de Nuevos
Frmacos y Medicamentos-ICH
Alcance de la Gua: La gua orienta la informacin
que debe ser presentada en una solicitud de
registro sanitario para nuevas entidades
moleculares y medicamentos asociados. En la
actualidad no cubre la informacin que debe ser
sometida para una solicitud de registro abreviado
(ANDA), solicitud de modificaciones, o solicitud
para ensayos clnicos (IND), etc.
La gua tampoco cubre detalles especficos de
muestreo y ensayos para una forma de
dosificacin en particular, en un envase y cierre
determinado.

8
Aspectos generales OMS
Estabilidad segn : Capacidad de un producto
farmacutico para conservar sus propiedades
qumicas, fsicas, microbiolgicas y
biofarmacuticas dentro de lmites especificados.
La estabilidad de los productos farmacuticos
depende de factores ambientales, tales como la
temperatura, la humedad, la luz ambiental y de otra
parte de factores relacionados con el producto,
por ej. Propiedades fsicas y qumicas del frmaco
y de los excipientes, la forma farmacutica y su
composicin, el proceso de fabricacin , la
naturaleza del sistema de cierre del envase y las
propiedades de los materiales de envase.
9
Objetivos y alcance de la Directriz OMS
OMS/1992, Informe 32 Anexo 1, Establece el marco
general para los estudios de Estabilidad bajo el
ttulo de Buenas prcticas de Control de Calidad
16.17 a 16.20
OMS/96, Informe 34 Anexo 5 Directrices para las
pruebas de estabilidad de productos
farmacuticos que contienen sustancias
medicamentosas bien establecidas en formas
farmacuticas corrientes
OMS/2009, Informe 43 Anexo 2 Ensayos de
estabilidad de Frmacos (IFAs) y de Medicamentos
(PFTs).

10
Aspectos generales
Consideraciones de la OMS.
Siendo frmacos bien establecidos en formas
farmacuticas corrientes, los estudios se pueden
limitar al ltimo aspecto.
Como la estabilidad depende fundamentalmente
de la formulacin, del proceso de manufactura y
del sistema de envase y cierre, se debe centrar en
estos aspectos el estudio de estabilidad durante la
etapa de desarrollo.
Posteriormente se debe establecer y comprobar la
vida til del producto.
11
Consideraciones generales del
anexo 2 del Informe 43 OMS
Objetivo de la Gua: Dar un modelo de la informacin de estabilidad
requerida para registrar un IFA o un PFT. Se puede utilizar otra
alternativa cuando est cientficamente justificada. Recomendable
para la renovacin de registro.
Alcance de la Gua: Aplica a IFA nuevos y ya existentes, para
someter en original y respaldar los registros de los medicamentos
para uso humano que lleven el IFA. No aplica para la estabilidad de
los productos biolgicos.
Principios Generales: La finalidad de los estudios de estabilidad es
suministrar la evidencia de cmo se puede ver afectada la calidad
del IFA o del PFT por la influencia de factores como la temperatura,
la humedad y la luz. Tambin se considera la interaccin con el
material de envase y cierre y entre componentes de la formulacin.
Se debe informar el periodo de reanlisis para el IFA y la vida til y
condiciones de almacenamiento para el PFT.


12
Condiciones climticas del
mercado destinatario
Zona
Climtica
Datos calculados
Condiciones de
almacenamiento
por derivacin
(para estudios en
tiempo real)
C C, TCM HR % C HR %
I 20.0 20.0 42 21 45
II 21.6 22.0 52 25 60
III 26.4 27.9 35 30 35
IV 26.7 27.4 76 30 70
Basado en Grimm W. Storage conditions for stability testing in the EC, Japan and USA;
Drug.Dev.& Ind.Pharm, 1993, 19: 2795-2830.
13
Tomado del Informe 43 OMS, Anexo 2.
14
Objetivos principales de las pruebas
de estabilidad segn OMS
Objetivo Tipo de estudio Aplicacin
Seleccionar formulaciones adecuadas
(respecto a la estabilidad) as como
sistemas de envase y cierre.
Acelerado
Desarrollo del
producto
Determinar el tiempo de conservacin
y las condiciones de almacenamiento
Acelerado y en
tiempo real.
Desarrollo del
producto y del
expediente de
registro
Comprobar el tiempo de conservacin
declarado.
Tiempo real
Expediente de
registro
Verificar que no han ocurrido cambios
en la formulacin o el proceso de
fabricacin que puedan perjudicar la
estabilidad del producto.
Acelerado y en
tiempo real.
Garanta de calidad
en general
incluyendo el
Control de calidad
Tomado del anexo 5 Informe 34 OMS
15
Para integrar el expediente de
Registro Sanitario
Estudios realizados con la formulacin definitiva y en el
envase, cierre y empaque definitivos.
Estudios acelerados y en Tiempo real (condiciones
normales de almacenamiento).
Se aceptan datos de apoyo de otros estudios.
Cuando el producto es para reconstituir se deben presentar
los estudios de estabilidad que respalden el manejo y
conservacin del producto.
Con los Estudios de Envejecimiento Acelerado se establece
un tiempo de conservacin provisional, pero a condicin de
que el fabricante se comprometa, mediante declaracin
firmada, a continuar y finalizar los estudios de
Envejecimiento Natural requeridos y presentar los
resultados a la autoridad sanitaria. 16
17
3 primeros lotes. Si es piloto debe
simular las condiciones de escala.
Para IFAs que se conocen como
estables se usan 2 lotes. Los
contenedores deben ser los mismos
del producto a comercializar.
Se evala en 3 puntos del
tiempo 0, 3 y 6 meses
(recomendado)
En condiciones intermedias
se hace mnimo a 4 puntos
del tiempo 0, 3, 6, 9 y 12
(recomendado)
A largo tiempo (suficiente).
Si IFA tiene t90% o reanlisis
aprox 1 ao, se prueba:
Cada 3 meses el primer ao
Cada 6 meses el segundo ao
Cada ao el resto del estudio
Estudios recomendados
para EL IFA
Estudios recomendados para
producto terminado
3 primeros lotes del PFT. Para PFT con
IFA estable se deben proveer datos de
al menos 2 de los primeros lotes. 2 de
los 3 lotes deben ser al menos lotes a
escala piloto y el tercero puede ser
ms pequeo.
En condiciones intermedias se hace
mnimo a 4 puntos del tiempo 0, 3, 6, 9 y
12 (recomendado)
Para los productos con caducidad
propuesta de al menos 12 meses.
Cada 3 meses durante el primer ao
Cada 6 meses durante el segundo ao
Anualmente durante el periodo de vida
propuesto.
Para los Estudios acelerados: 3 puntos de
tiempo, incluyendo inicial y final (por
ejemplo, 0, 3 y 6 meses), a partir de un
estudio de seis meses (recomendado)

Estimacin de la vida til por
Envejecimiento Acelerado vs Natural
Validez del envejecimiento acelerado. Efectos
catalticos.
Confiabilidad de la interpretacin de los datos de
envejecimiento acelerado. Tipo de cintica,
Energa de activacin, SENF.
Costosde oportunidad disminuyen, aumentan los
de operatividad.
Diseo de estudios de envejecimiento acelerado
de varias posibilidades y de envejecimiento
natural una sola opcin.

19
Generalidades de la Planificacin
del estudio de estabilidad
En atencin a las propiedades y
caractersticas de estabilidad del frmaco(s)
y del sistema de entrega.
En atencin a la zona climtica del mercado
destinatario.
Buscar la mayor cantidad de informacin
disponible sobre la estabilidad del
frmaco(s) y de productos terminados
anlogos.
20
Origen de las muestras para el
estudio de estabilidad
Para los fines de registro y con frmacos
relativamente estables, se toman muestras de dos
lotes de produccin.
Si los frmacos se degradan con facilidad o hay
poca informacin disponible, se utilizarn
muestras de tres lotes.
Los lotes representativos mnimo escala piloto
industrial. Pueden existir excepciones.
Recomendable hacer los lotes de producto con
lotes diferentes o proveedores diferentes del IFA.
Se deben emplear los mismos lotes de
envejecimiento acelerado para el natural.
21
Tipo y tamao de muestra
Muestra simple: cada unidad de dosificacin se
considera una muestra independiente, apropiado
para los sistemas homogneos.
Muestra compuesta: est conformada por varias
unidades posolgicas, apropiado para los
sistemas heterodispersos.
Control de variacin de peso.
Control de uniformidad de contenido.
El tamao de una muestra debe considerar el
nmero de parmetros a evaluar mas un % de
seguridad. Considerar los ensayos destructivos y
no destructivos.
22
Tipos de muestreo
Se entiende por muestreo el mnimo nmero de
muestras, necesario y suficiente, para efectuar una
correcta estimacin del efecto de las variables en
estudio en un momento de tiempo definido.
El muestreo est ligado al diseo experimental.
Inicial y final.
Progresivo en el tiempo.
En un muestreo se considera como mnimo 3
muestras para evaluar un efecto.
23
Intervalos de muestreo
En los estudios de envejecimiento natural
En los estudios continuos, los lotes de la
produccin en curso se muestrearn de acuerdo
con un calendario fijado con anterioridad. Se
sugiere el siguiente calendario de muestreo:
Un lote en aos alternos para las formulaciones que se
consideran estables.
Un lote por ao para formulaciones no muy estables.
Un lote cada 3 a 5 aos para las formulaciones con un
perfil de estabilidad establecido, a menos que se haya
hecho un cambio importante, por ej. en la formulacin o
en el mtodo de fabricacin.
En los estudios de envejecimiento acelerado
Segn el tipo de diseo de uno o varios muestreos.
24
Estudios acelerados
Las recomendaciones son para productos con frmacos relativamente
estables.
Si el frmaco no es estable o se tiene muy poca informacin, se
recomienda aumentar a 6 meses los estudios para la zona II y a 12
meses los de la zona III y IV.
Temperatura de
almacenamiento ( C)
Humedad relativa (%)
Duracin de los
estudios (meses)
Zona IV - Para zonas climticas clidas o el mercado mundial
402 755 6
Zona II Para zonas climticas templadas y subtropicales
402 755 3
25
Estudios acelerados
Se pueden aplicar otras condiciones, en especial
almacenamiento durante 6 meses a una temperatura
de por lo menos 15 C por encima de la temperatura de
almacenamiento real prevista (junto con las
condiciones de HR).
Tambin puede recomendarse el almacenamiento a
temperaturas mayores, por ej. 3 meses a 45-50C y
75% de HR para la zona IV.
Si se producen cambios considerables, se deben
efectuar otras pruebas en condiciones intermedias,
por ej. 302C y 605 de HR. En este caso la solicitud
inicial de registro incluir como mnimo datos de 6
meses de un estudio de 1 ao.
26
Estudios acelerados
Se considera que ha ocurrido un cambio
significativo:
Si el resultado de la valoracin revela una
disminucin del 5% de lo inicial.
Si cualquier producto de degradacin especificado
se halla por encima del valor asignado.
Si el pH del producto est fuera de los lmites.
Si ya no cumple con los lmites especificados la
disolucin de 12 unidades.
Si ya no cumple las especificaciones en cuanto a
aspecto y propiedades fsicas por ej. Color,
separacin de fases, aglutinacin y dureza.
27
Estudios acelerados
Las pruebas en condiciones de elevada humedad
relativa son especialmente importantes para las
formas farmacuticas slidas contenidas en
envases semipermeables.
Las pruebas con HR elevada no son necesarias
para los productos cuyo envase primario
interpone una barrera al vapor de agua.
Por lo general los estudios acelerados no son muy
apropiados para las formulaciones semislidas y
heterodispersas, por ej. Las emulsiones y
suspensiones.
28
Estudios acelerados
Frecuencia de las pruebas y evaluacin de
los resultados.
En la fase de desarrollo y tratndose de estudios
que pretenden respaldar una solicitud de registro,
se considera que una frecuencia razonable de
prueba de los productos que contienen frmacos
relativamente estables es la siguiente:
0, 1, 2 , 3 y si corresponde 6 meses.
Mtodo de D.Pope, muestreo a tiempo 0 y al final,
con dos temperaturas.
Mtodo de Arrhenius.
29
Estudios en tiempo real
Las condiciones experimentales de
almacenamiento sern tan parecidas, como sea
posible, a las reales previstas para la
comercializacin.
Para los fines de registro se debe contar con los
datos de por lo menos 6 meses. No obstante debe
existir la posibilidad de presentar el expediente
antes del final de este periodo.
Estos estudios tienen que continuarse hasta el
final del tiempo de conservacin solicitado.
30
Estudios en tiempo real

Frecuencia de las pruebas y evaluacin de
los resultados.
En la fase de desarrollo y tratndose de
estudios que pretenden respaldar una
solicitud de registro, se considera que una
frecuencia razonable de prueba de los
productos que contienen frmacos
relativamente estables es la siguiente:
A los 0, 6, y 12 meses y a partir de entonces,
una vez al ao.
31
Estudios en tiempo real
Para verificar el tiempo de conservacin
provisional establecido se pueden tomar muestras
cada 6 meses, pero para productos muy
conocidos cada 12 meses.
Las formulaciones muy estables se pueden
someter a prueba a los 12 meses y al final del
tiempo de conservacin.
Los productos con activos menos estables y
aquellos para los que hay informacin disponible ,
se tomarn datos cada 3 meses durante el primer
ao, cada 6 meses durante el segundo y de ah en
adelante cada 12 meses.
32
Estudios en tiempo real
Interpretacin de los resultados:
Se considera que los resultados del estudio
son positivos cuando no se observa
degradacin, ni alteraciones significativas
en las propiedades fsicas, qumicas y si
corresponde, biolgicas y microbiolgicas
del producto y este sigue cumpliendo con
sus propias especificaciones.
33
Tiempo de conservacin
El tiempo de conservacin se determina en
relacin con las condiciones de
almacenamiento.
Si los lotes de un producto tienen
diferentes caractersticas de estabilidad, el
tiempo de vida til propuesto deber
basarse en el menos estable, a menos que
haya motivos muy justificados para lo
contrario.
34
Tiempo de conservacin
Los resultados de los estudios de estabilidad del
producto (aspectos fsicos, qumicos, biolgicos,
microbiolgicos y biofarmacuticos), se evalan
segn sea necesario, para establecer un tiempo de
conservacin preliminar.
Los datos se interpretan a menudo por mtodos
estadsticos. Se considera aceptable cierto grado
de extrapolacin de los datos a tiempo real ms
all del intervalo observado, cuando los estudios
acelerados apoyan este modo de proceder.
35
Tiempo de conservacin o de vida til
Se puede establecer un tiempo de conservacin
preliminar de 24 meses, siempre y cuando se cumplan
las siguientes condiciones:
Est comprobada la estabilidad del P.A. (no se degrada con
facilidad).
Los estudios de estabilidad se efectuaron como se indic
para acelerados y en tiempo real y no se observaron
alteraciones significativas.
La informacin de apoyo indica que a formulaciones
semejantes se les ha asignado un tiempo de conservacin
de 24 meses o ms.
El fabricante continuar los estudios en tiempo real hasta
que se verifique el tiempo de conservacin propuesto y los
resultados se sometern a la autoridad encargada del
Registro farmacutico.
36
Tiempo de conservacin
Los productos que contienen principios
activos menos estables y las formulaciones
que no son aptas para estudios a
temperatura elevada (por ej. Supositorios)
necesitarn de estudios de estabilidad en
tiempo real ms prolongados. El tiempo de
vida til propuesto no exceder en ms del
doble el periodo que abarquen los estudios
en tiempo real.
37
Manejo de la informacin
Verificar la hiptesis de igualdad de lotes al
inicio, durante y al final del estudio, antes de
proceder a combinar los datos.
Para estudios de un solo muestreo final,
comparar el dato obtenido con el dato de
referencia, incluidas su variabilidad.
Para estudios con una secuencia de
muestreo en el tiempo, comparar las
regresiones.
38
Estudio de casos
Estudio de Estabilidad de
envejecimiento natural, con muestreo a
46 meses.
Temperatura 30C y HR 75%
Desarrollo en 2 lotes representativos
Acetaminofn tabletas.
Envasado en empaque de burbuja tipo 2.

Estudio de estabilidad de largo plazo
tabletas de Acetaminofn
Tiempo
(meses)
Lote 1
Concentracin remanente
Lote 2
Concentracin remanente
% % % % % %
0 101.84 102.74 100.56 104.44 101.02 102.72
6 100.45 101.12 101.80 103.05 102.13 101.97
10 99.54 102.44 101.82 101.80 101.45 100.47
14 100.00 99.96 100.06 100.98 101.16 100.80
24 98.16 100.88 99.46 101.74 99.18 96.58
37 98.66 97.98 99.90 99.58 100.08 99.00
46 96.50 95.40 94.30 97.80 92.30 95.70
Procedimiento estadstico recomendado
Anlisis de Regresin
gld
SCR SCR
g
SCR SCR SCR
F
L
L
L
L T
gld g
) (
ln
)] ( [
2
1
2
1
ln,
+
|
|
.
|

\
|
+
=

A = xy B y y SCR
2
Comparacin gln gld
Modelos 2(L-1) n 2L
Pendientes L-1 n 2L
Interceptos L-1 n L-1
Lote 1 Lote 2 Lote 1+2
208815.6241 210943.5813 419759.2054
A 102.0357439 102.9277413 102.4817426
2093.57 2103.95 4197.52
B -0.11966088 -0.139981916 -0.129821398
40359.68 40458.48 80818.16
SCR 26.12659406 52.21554084 81.9677169
Comparacin de modelos

2
y

xy
Fexp calculado: 0,8792 Fc (gln:2; gld:38; :0,05)=3,32
Fexp<Fc se acepta Ho L1=L2
2 =n gl
t
10 . 0 = o
( )

A = = xy B y y SCR y y
R
2
2
) ( x x b y y
R
+ =
( )
( )
( )

+ +

+ =
2
2
2
1
1 *
2
* ) (
x x
x x
n n
y y
t x x b y y
R
c
( )
( )


=
n
x
x x x
2
2
2
Construccin de la Recta de Regresin y Lmites
de confianza




Construccin de la Recta de Regresin y
Lmites de confianza

431500327 . 1
2
= =

reg
n
SCR
o
684 . 1
40 2
=
= =n gl
t
10 . 0 = o
410646551 . 2 431500327 . 1 * 684 . 1 * = =
reg
t o
( )

= = 28571 . 10270
42
822
26358
2
2
x x
SCR= 81.9677275

Clculo de las hiprbolas de confianza
del 95% de una cola
*
1 * *
reg
t o
( )
( )
}
*
2
2
1
1
1

+ +
x x
x x
n
Tiempo (m) y
R
% y
C

0 102.48 1.030099775 2.483206469 99.99
6 101.70 1.020658204 2.460446179 99.24
10 101.18 1.016233069 2.449778742 98.73
14 100.66 1.013327151 2.442773601 98.22
24 99.37 1.012777929 2.441449621 96.93
37 97.68 1.026345767 2.474156883 95.21
46 96.51 1.044901088 2.518887204 93.99
Figura con hiprbola de confianza
del 95% de una sola cola inferior
75,00
80,00
85,00
90,00
95,00
100,00
105,00
0 10 20 30 40 50
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

r
e
m
a
n
e
n
t
e

(
%
)
Tiempo (meses)
Estimacin de vida til
Series1
Series2
47