Boala alcoolica si

Bolile metabolice hepatice

Asist.univ. Dr. Cristian TIERANU

Boala hepatica alcoolica
 Generalitati

• Intoxicatia alcoolica cronica e responsabila de leziuni hepatice initial

reversibile, dar care pot preceda constituirea unei ciroze hepatice (CH)

• 2 tipuri
– Steatoza hepatica
– Hepatita alcoolica: necroza hepatocitara care in procesul de
cicatrizare formeaza fibroza ce poate evolua spre CH

 cele doua se pot asocia

 Epidemiologie

• Alcoolismul: a 4-a problema de sanatate publica mondiala (dupa bolile cv,

cancere si afectiunile psihiatrice)

• Consumul de alcool la risc:

– > 30g/zi la femeie, 10 ani
– > 50g/zi la barbat, 15 ani

• 10-35% din consumatorii cronici de etanol dezvolta hepatita alcoolica

iar 8-20% evolueaza spre CH
 Epidemiologie
Factori de risc suplimentari pentru aparitia hepatitei alcoolice/CH

– Obezitatea

– Factori ereditari si genetici (implicarea factorilor genetici in

metabolizarea alcoolului)

– Sexul: susceptibilitate mai mare a femeilor la efectele toxice

ale etanolului: diferente in metabolizarea si eliminarea
alcoolului

– Infectia cu virusuri hepatitice: VHC, VHB: aparitia formelor

severe si avansate de boala hepatica alcoolica, FDR major
pentru hepatocarcinom la cei cu ciroza alcoolica (risc
cumulativ la 10 ani pana la 81%)
 Fiziopatologie

• Din alcoolul ingerat

– 5-10% este excretat in

• urina, transpiratie si aerul expirat

• Restul de 90% este metabolizat in ficat intr-un ritm de 5-10ml/ora

• Alcoolul este metabolizat la nivel hepatic cu ajutorul a 3 sisteme

enzimatice
– Alcool dehidrogenaza
– Sistemul microzomal (MEOS)
– Aldehid dehidrogenaza
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Definita prin acumularea de ‘’grasime’’ in hepatocite

• Diagnosticul este histologic
• Regreseaza in medie la 5 saptamani de la stoparea consumului
• 2 forme
– Steatoza macroveziculara: cea mai precoce si mai frecventa
manifestare a ficatului alcoolic
• Supraincarcarea cu trigliceride e datorata unui defect de
oxidare a acizilor grasi de catre mitocondrii
– Steatoza microveziculara: mult mai rara, grava, letala, datorata unei
disfunctii mitocondriale acute
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Clinic: steatoza hepatica izolata este de obicei asimptomatica

• Examenul obiectiv: la 70% hepatomegalie ± sensibila

Icter (rar): daca se asociaza cu hepatita alcoolica sau cu

steatoza microveziculara masiva

- Semne de intoxicatie alcoolica acuta: facies, halena etilica,

agitatie/torpoare, etc
- Semne de intoxicatie alcoolica cronica: contractura Dupuytren,
hipertrofie parotidiana bilaterala, telangiectazii malare, etc
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Examene biochimice
– Cresterea GGT: cel mai frecvent, d. o. > 5xN
– AST crescut la 85%, d.o. < 5xN, nu se coreleaza cu severitatea
steatozei
– Bilirubina, albumina, TP sunt de obicei normale, cu exceptia asocierii
cu hepatita alcoolica sau steatoza microveziculara masiva

• Alte anomalii posibile:

– Trigliceride crecute la alcoolici
– Anemie hemolitica
– Trombocitopenie prin efect central in intoxicatiile acute: revine la
normal la 3-4 zile de la oprirea alcoolului
– Macrocitoza eritrocitara: efect central
 Forme clinice
Steatoza hepatica

• Ecografia abdominala: ficat de dimensiuni normale/crescute,

hiperecogen (aspect de ficat “stralucitor”, omogen/heterogen. Ax
splenoportal de calibru normal)

• CT, RMN d.o sunt inutile: cu exceptia formelor heterogene,

pseudotumorale

• PBH: diagnostica (actual in studii clinice)

 Forme clinice
Steatoza hepatica
…odata diagnosticul stabilit trebuie sa

• Cautam alte complicatii ale etilismului cronic

• Consiliere psihologica in vederea sevrajului

Normalizarea semnelor clinice si biologice: (5) saptamani de la stoparea

consumului de alcool
 Forme clinice
Steatoza hepatica

Tratament

NU exista alt tratament inafara stoparii consumului de alcool.

Vitaminoterapie - efect adjuvant: grup B + alte deficite
 Forme clinice
Steatoza hepatica

Diagnostic diferential
– Obezitate, denutritie, nutritie parenterala, medicamente
(amiodarona, estrogeni, tamoxifen, corticoterapie), boli inflamatorii
cronice intestinale, diabet, hepatite cronice virale (VHC), etc
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
• Definita ca necroza hepatocitara provocata de alcool, acompaniata d.o
de o reactie inflamatorie

• 40% evolueaza spre ciroza alcoolica

• 2 forme clinico-biologice
– minora: frecventa si adesea nerecunoscuta; paucisimptomatica

– grava: mult mai rara, posibil letala

 Forme clinice
Hepatita alcoolica

• Morfopatologie

• Diagnosticul de hepatita alcoolica se face pe baza asocierii a 2 semne

– Suferinta hepatocitara: balonizare hepatocitara si necroza
– Infiltrat cu PMN neutrofile in vecinatatea hepatocitelor “in
suferinta”

Alte semne histologice posibile: corpi Mallory (incluziuni

citoplasmatice, preferential in zona centrolobulara; nu sunt
specifici: carcinom hepatocelular, ciroze biliare, hepatite
medicamentoase, etc), steatoza, fibroza/ciroza
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
• Fiziopatologie

• 4 fenomene principale (intricate)

– Toxicitate directa a produsilor de metabolozare a alcoolului (acetaldehida)
– Peroxidarea lipidelor
– Toxicitatea radicalilor liberi asupra structurilor tisulare
– Activarea celulelor Kupffer care elibereaza citokine proinflamatoare : TNF-
alfa, IL8, etc
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
– D.o. sunt asimptomatice
– Diagnostic evocat de cresterea transaminazelor sau de un bilant de
intoxicatie alcoolica
– Rar simptome minime: hepatalgii moderate, subicter/icter
– Ex clinic:
• hepatomegalie variabila ± sensibila
• semne de intoxicatie cronica alcoolica
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
• Paraclinic
– Biologic: GGT (10xN), macrocitoza eritrocitara, polinucleoza
neutrofile (20%), ALT, AST crescute 2-5xN, cu raport AST/ALT>1
in 90% din cazuri si >2 in 70% din cazuri, colestaza moderata sau
absenta: fosfataza alcalina < 1.5xN

– PBH: DIAGNOSTICUL DE HEPATITA ALCOOLICA ESTE

HISTOLOGIC

– Nu exista semne radiologice/ecografice de hepatita alcoolica

 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme clinice minore
• Odata diagnosticul avut trebuie sa…
– Cautam alte afectari conexe etilismului cronic
– Consiliere psihologica pentru obtinerea sevrajului
– Insistam asupra posibilitatii de a face ciroza hepatica

• Evolutia
– In cazul obtinerii sevrajului si in absenta fibrozei/cirozei asociate,
prognosticul e bun: vindecare
– In absenta sevrajului: leziuni stabile sau evolutie catre ciroza
hepatica
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Gravitatea este in raport

– Fie cu severitatea necrozei hepatocitare care survine dupa o
intoxicatie alcoolica acuta masiva (rar)

– Fie cu existenta unei ciroze prealabile, hepatita alcoolica agravand

insuficienta hepatica si antrenand decompensarea cirozei
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Clinc
– Poate simula un abdomen acut chirurgical, angiocolita
• Dureri in hipocondrul drept, uneori de intensitate mare
• Febra: d.o. 38-38.5 C
• Icter cutaneo mucos (martor al insuficientei hepatocelulare)

– Semne de insuficienta hepatocelulara (si in absenta cirozei)

• Encefalopatie hepatica
• Hemoragie digestiva
• Ascita
 Forme clinice
Hepatita alcoolica

Forme majore (grave)

• Paraclinic
– Biologic: leucocitoza cu neutrofilie, citoliza predominant cu AST
crescut (d.o. sub 5-10xN), scaderea TP, hipoalbuminemie, bilirubina
crescuta
– Ecografia abdominala: nu sunt semne specifice de hepatita alcoolica
dar permite diagnosticul diferential
– PBH: INDISPENSABILA PENTRU DIAGNOSTIC, adesea
transjugulara deoarece percutan e contraindicata (ascita, anomalii
de coagulare)
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Evolutie
– In functie de gravitatea insuficientei hepatice
– Gravitatea poate fi evaluata prin calcularea unui indice prognostic:
MADDREY
[(TP bolnav – TP martor) x 4.6] + bilirubina

TP (secunde)
bilirubina (mg/dl)

• Hepatita este considerata severa daca

– Maddrey ≥ 32
– Daca pacientul are encefalopatie
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Evolutie
– Prognosticul imediat: mortalitatea la 1 luna este mare: 50%,
provocat d.o de
• Insuficienta hepatocelulara grava: coma hepatica, sd
hepatorenal
• Infectie bacteriana: pneumonie, septicemie, inf urinara, inf lq
ascita
• Hemoragie digestiva superioara

– Prognosticul la distanta depinde de oprirea consumului de alcool

 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Diagnostic diferential
– Formele minore cu citoliza: hepatopatii virale, autoimune, ereditare
(PBH si normalizarea anomaliilor biochimice la oprirea consumului de
alcool sunt dg)

– Formele severe: pot evoca angiocolite, colecistite, apendicite

subhepatice, dar si hepatite acute virale, abces hepatic (context,
PBH, ecografie abdominala)
 Forme clinice
Hepatita alcoolica
Forme majore (grave)

• Tratament
– SEVRAJ
– Vitamine B1, B6
– PEV glucozate
– Tratamentul complicatiilor: hemoragie, encefalopatie

– Daca Maddrey ≥32 sau in formele cu encefalopatie se recomanda

corticoterapie (scade mortalitatea la 25%), 40mg Prednisolon 1 luna;
nu daca exista contraindicatii (ex infectia lq de ascita)
 Hepatopatii metabolice

Boala Wilson
Hemocromatoza ereditara
Deficitul de alfa 1-antitripsina
Boala Wilson
DEFINITIE : este o boala genetica cu transmisie autosomal-recesiva,
determinata de o tulburare a metabolismului cuprului, avad ca efect o
acumulare de cupru in organism, cu suferinta secundara hepatica,
neurologica, hematologica si renala

• Afectarea hepatica
- este cea mai frecventa manifestare la copil, cu debut intre 10 si 13 ani.
- asimptomatici/hepatomegalie si citoliza hepatica/hepatita cronica/ciroza
hepatica/insuficienta hepatica fulminanta
- anemie hemolitica (crestere excesiva a cupremiei prin necroza hepatocitara
masiva)
• Afectarea neurologica
- apare de la debut la aprox. 60% din pacienti, in decada 3-4 de viata
- fatigabilitate, incoordonarea miscarilor fine, tremor intentional,
parkinsonism (tremor, distonie, hipertonie, dizartrie, spasticitate, miscari
coreoatetozice, disfagie, inexpresivitatea faciesului)
Boala Wilson

Inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important

- apare prin acumularea cuprului in limbul cornean ; este vizibil la examenul cu lampa
cu fanta, la bolnavii cu suferinta neurologica; are culoare verzuie sau brun-
cenusie

Afectare psihica -tulburari de comportament, depresie, dementa. Poate duce la

diagnostic eronat de psihoza majora

Afectare renala - prin acumularea cuprului la acest nivel (nefrolitiaza)

Alte manifestari determinate de acumularea cuprului in diverse organe

-tulburari de ritm cardiac, hipotiroidism, hipoparatiroidism, artrita, artralgii,
amenoree
Boala Wilson. Teste diagnostice
Ceruloplasmina serica –95 % din pacienti au valori scazute; nu e specific pentru BW
(apare si in hepatite acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice)

Cupremia este scazuta datorita scaderii concentratiei ceruloplasminei, dar cuprul

liber, nelegat de ceruloplasmina, este crescut

Cupruria/24 ore > 100 ug/24 ore; specificitatea diagnostica creste daca se provoaca
cresterea cupruriei prin adminstrarea de D-Penicilamina (500 mg), in BW aparand
cresteri >1200 - 2000 ug/24 ore (cresterile fiziologice sunt < 500 ug/24h)

Determinarea concentratiei hepatice a cuprului : este gold standardul de

diagnostic - BW este > 250 ug/gram de tesut uscat hepatic (nomal sub 50 ug)
-testul se considera pozitiv daca se exclude colestaza, care se insoteste si ea de o
incarcare hepatica crescuta cu cupru

Diagnosticul molecular: este greu de stabilit datorita dimensiunilor mari ale

genei ; este important de stabilit in perioada prenatala, in familiile in care parintii
sunt heterozigoti
Boala Wilson
Complicatii
Fara tratament
→ ciroza hepatica + complicatiile ei
→ hepatita fulminanta (anemie hemolitica + deteriorare progresiva neuropsihca)

Degenerarea maligna hepatica este foarte rara

Prognostic
• favorabil la bolnavii diagnosticati si tratati precoce
• rezervat la pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta, hemoliza
sau la cei la care tratamentul s-a instituit tardiv in cursul bolii
Boala Wilson
Dieta - se exclud alimentele bogate in cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fructe
uscate, fasole, mazare uscata, ciocolata, cacao, ciuperci, paine integrala)

Tratamentul specific (chelatori de cupru)

– D-Penicilamina (scade afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leaga de
Penicilamina, fiind eliminat in urina )
– doza uzuala este de 1000-1200 mg/zi, in 4 prize
– numeroase efecte adverse - febra, rash, greata, varsaturi, anorexie, anemie
aplastica, sindrom nefrotic, glomerolonefrita
– eficienta tratamentului se evalueaza prin masurarea cupruriei → creste
marcat la inceputul tratamentului (peste 2000 ug/zi) → scazand dupa 3-4
luni sub 500 ug/zi → doza de intretinere, care trebuie mentinuta toata viata

Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid)

- se administreaza la pacienti cu efecte adverse la Penicilamina
- mai putin eficient, dar mai bine tolerat
- doza este de 750-2500 mg/zi, in 3 prize
 Hemocromatoza ereditara
Definitie
este o boala genetica de metabolism, cu transmitere autosomal recesiva, determinata
de absorbtia si consecutiv acumularea excesiva a fierului in organism determinand
suferinte pluriorganice severe

Este cea mai frecventa boala genetica intalnita la populatia alba

Clinic
- asimptomatic/ simptomatic
- debutul clinic apare mai frecvent in decadele 3-4; mai frecventa la barbati
- la femei boala este mai blanda si apare mai tarziu, datorita pierderilor de sange
care apar in perioada fertila
- hepatomegalia - este cvasiconstanta; forme avansate – semne si simptome de CH
 Hemocromatoza ereditara
Clinic

- afectare cadiaca - instalarea unei cardiomiopatii, cu posibile tulburari de ritm si

manifestari de insuficienta cardiaca congestiva
- afectare pancreatica - diabet zaharat (clasic denumita ’’diabet bronzat’’
datorita hiperpigmentatiei cutanate)
- pigmentatia cutanata - generalizata sau la nivelul regiunilor expuse la soare

• alte semne -cardiomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, porfiria

cutanea tarda, astenie, dureri abdominale recurente

Evolutie si progostic
Fara tratament → ciroza hepatica + complicatiile sale
→ diabet zaharat
→ cardiomiopatie
 Hemocromatoza ereditara
• transaminazele crescute, uneori chiar la pacientii asimptomatici; alterarile
biochimice determinate de instalarea cirozei
Specific:
• saturatia in fier a transferinei, determinata a jeun – depaseste 60% la barbati
si 50% la femei
• capacitatea totala de legare a fierului > 200 ug/dl este sugestiva pentru boala
• sideremia >200 ug/dl – nu este un test specific
• feritina > 150 ug/dl la barbati si 120 ug/dl la femei este nespecifica (creste si in
boli inflamatorii, hepatita alcoolica, neoplazii, hepatita conica C)
• continutul hepatic in fier, determinat calitativ, prin coloratia Perls si cantitativ,
pe specimenul obtinut prin PBH; indicele hepatic al fierului = raportul intre
concentratia hepatica a fierului si varsta; o valoare > 1,9 a HII este un criteriu
diagnostic important
• PBH determina stadiul fibrozei si eventuala dezvoltare a cirozei hepatice ; nu are
indicatie diagnostica absoluta, scopul ei fiind determinarea prognosticului
• diagnosticul molecular - este in prezent standardul de aur
 Hemocromatoza ereditara
Tratament

Flebotomii repetate
- si la pacientii asimptomatici
- supraincarcarea cu fier duce la instalarea cirozei si a diabetului
zaharat

- nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate

- scopul este reducerea depozitelor de fier ale organismului
- initial saptamanal, cu extragerea a cate 250 ml sange/sedinta (cantitate care
contine 200-250 mg de fier) pana cand transferina scade sub 50 % iar feritina
sub 50 ng/ml
- apoi se fac flebotomii la 2-4 luni, sub controlul valorilor transferinei si feritinei

In CH decompensata se indica transplantul hepatic (speranta de viata dupa

transplant < in alte hepatopatii datorita prezentei cardiomiopatiei/altor asocieri)
 Hemocromatoza ereditara

Profilaxia (primara si secundara)

Primara
• sunt depistati prin screening familial, populational sau la consultatii de rutina
• in familiile in care exista un bolnav cu hemocromatoza se face screening familial prin determinarea
transferinei si a feritinei + diagnostic molecular la toate rudele de gradul 1
• daca exista valori crescute ale transferinei si feritinei si/sau un genotip
caracteristic, se initiaza flebotomiile

Secundara (previne instalarea CH si a complicatiilor)

• se face prin initierea flebotomiei la pacientii asimptomatici
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina

Definitie
este o boala genetica cu transmitere autosomal dominanta, care determina clinic
suferinta hepatica si/sau pulmonara

Clinic
Debutul clinic al afectiunii hepatice poate apare la varste diferite
- afectarea hepatica este maxima la subiectii homozigoti dar apare si la heterozigoti
-la copil, hepatita cronica are frecvent evolutie asimptomatica, cu alterare discreta a
testelor functionale hepatice si hepatomegalie
-la adult:hepatopatia se manifesta ca hepatita cronica, ciroza sau carcinom
hepatcelular; frecventa maxima de depistare este la barbati, in decadele 5-6 de
viata

Suferinta pulmonara : emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee, wheezing, tuse si

infectii respiratorii recidivante
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina
Diagnostic
- alfa 1 antitripsina (AAT) are peste 100 de variante, evidentiate la electroforeza
determinarea concentratiei serice a AAT - electroforeza in gel de agar, la ph acid
pentru separarea variantelor AAT

- PBH este obligatorie pentru diagnostic (caracteristice sunt incluziunile

eozinofile Schiff pozitive)

- Analiza moleculara nu este obligatorie pentru diagnostic; permite cunoasterea

mutatiei genice

- Suferinta pulmonara : examen radiologic si explorari functionale respiratorii

Evolutie si complicatii
- complicatiile CH, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular
- complicatiile bolii respiratorii: infectii respiratorii recidivante,
pneumotorax si instalarea cordului pulmonar cronic
 Deficitul de alfa 1 - antitripsina
Tratament

Este patogenetic si simptomatic pentru boala hepatica

- evolutia spre CH decompensata impune indicatia de transplant hepatic
Boala respiratorie
- se interzice fumatul care accelereaza evolutia emfizemului,
- preventia si tratamentul prompt al inf. respiratorii care agraveaza evolutia
-pentru emfizem se poate face tratament substitutiv cu AAT (prolastina, in
administrare i.v sau in aerosoli), care amelioreaza boala respiratorie, fara a avea
efect asupra celei hepatice
-transplantul pulmonar este indicat in stadii severe ale insuficientei respiratorii

Profilaxia
- primara - se face in familiile cunoscute in care parintii sunt heterozigoti; se
efectueza masurarea AAT in sangele din cordonul ombilical sau analiza ADN la
punctia trofoblastica
De retinut…

• Steatoza hepatica – cea mai comuna manifestare a “ficatului alcoolic”

• Hepatitele acute severe, cu mortalitate mare, apar de obicei la indivizi

cu hepatopatii cronice constituite (ciroza) antrenand decompensarea
severa a bolii

• Scorul Maddrey important pt ghidarea tratamentului si prognostic

• Hepatopatiile metabolice – rare; agregare familiala, asocieri

• Cea mai frecventa boala genetica la rasa alba = Hemocromatoza

ereditara