Terapia biológica

Dr. Francisco Medina Rodríguez

Academia Nacional de Medicina
Academia Mexicana de Cirugía
Universidad La Salle

fmedina99@gmail.com celular 55 5415-1917

¿QUE ES LA TERAPIA BIOLÓGICA?
Es el tratamiento que estimula o restablece
la habilidad del sistema inmune para luchar
contra la infección o la enfermedad

Este tipo de terapia involucra a sustancias

llamadas modificadores biológicos de
respuesta

Estas sustancias son producidas en

cantidades pequeñas en determinados
momentos de la respuesta inmune
Desarrollo de Anticuerpos Monoclonales

 1975, Kohler & Milstein, producción de

anticuerpos monoclonales
 Diagnóstico e identificación tumoral

 Determinantes antigénicos principales

 1997, Rituximab, aprobado FDA

Cancer Biother Radiopharm 1997;

12:177-86
Antecedentes
César Milstein y
Georges Kohler
Creadores de la
técnica de hibridación
somática para la
generación de
anticuerpos
monoclonales.
Premio Nobel en Medicina (1984).
Terapia biológica
 ¿Cuál es el objetivo de la terapia
biológica?

• Los medicamentos “biológicos” intentan

interferir en la acción de las moléculas
consideradas “clave” ya sea para iniciar,
perpetuar o regular la respuesta
inflamatoria
 ¿Cuál es el objetivo de la terapia
biológica?
• Influencia en la modulación de la acción en un
punto de la red molecular que regula la
respuesta inflamatoria
– NO SOLO ….Anticuerpos monoclonales, moléculas
antisentido, proteinas de fusión, vectores modificados
genéticamente, etc  INGENIERIA BIOLOGICA
– SINO TAMBIEN….Sustratos terapéuticos capaces de
disminuir la expresión de citocinas proinflamatorias,
incrementar las anti-inflamatorias y modificar los
mecanismos de las señales intracelulares 
probióticos, prebióticos, nutrición enteral, lípidos ω-3,
etc
 Propuestas Terapéuticas con
Anticuerpos Monoclonales

• Citotoxicidad directa, mediada por

complemento, celular o inducción de apoptosis
• Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos
• Inhibición de factores de crecimiento ó de sus
receptores
• Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos
inmunes

Semin Oncol 2009; 46:66-73

 ¿Consecuencias de la terapia
biológica?
• Modificación más específica de la respuesta
inflamatoria
• Mejor conocimiento de la fisiopatología de
estas enfermedades
• Beneficios potenciales de la reparación
anatómica (macro / micro)

HISTORIA NATURAL
 Enfermedad de Crohn: el ejemplo del anti-TNF

Tissue destruction & TNF-

inflammation Macrophage

Inflammation
TNF- IL-12 IFN-

TNF-
Activated T
cell Th1 cell

Ulcer
Inflammatory cells

Coagulation
(increased production of
thrombin)

Adapted from Holtmann et al. Z Gastroenterol. 2002;40:587-600.

RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS ACTUALES
EN ENFERMEDADES REUMÁTICAS

AR

• Intervención terapéutica temprana

• Terapias combinadas (FARME)
• En casos refractarios iniciar terapia
biológica : bloqueadores del TNF
 DESEQUILIBRIO DE CITOCINAS EN
ARTICULACIONES DE PACIENTES CON AR

Pro-inflammatory Anti-inflammatory

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.

 TERAPIA BIOLÓGICA

DEFINICIÓN

• Término descriptivo para todos aquellos

agentes terapéuticos que tienen como
propiedad modificar una o varias
respuestas biológicas.
 Vías de señalización de las citocinas en AR

RF
IL-4
IL-4 IL-10 Th2
IL-6
IL-10 Macrophage
Plasma
cell Th0

RF IFN- Interferon-
IL-4 Th2
IL-4
IL-10
IL-12
Plasma IL-6 Th0 Macrophage

cell IL-10
IFN-
Interferon- B cell
IL-12 CD4 + T cell
B cell CD4 + T cell
CD11
CD69
Synovium
OPGL
CD11 TNF-
IL-1 OPGL
IL-6
CD69 CD11 TNF-
Osteoclast Fibroblast
Chondrocyte
Synovium IL-1
Production of metalloproteinases and
IL-6
other effector molecules
Migration of
polymorphonuclear cells
Erosion of bone and cartilage
Chondrocyte
Osteoclast Fibroblast

Production of metalloproteinases and

other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.

Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Copyright © American College of Rheumatology.
• “-omab” = ratón “-amab” = rata
• “-umab” = humano “-imab” = primate
• “-ximab” = quimérico “-emab” = hámster
• “-zimab” = humanizado
• “-rcept” = receptor fusión Fc
 TNF
GENERALIDADES
¿ QUIÉN ES ?

• ES UNA PROTEÍNA SOLUBLE DE 17 kD

• FORMA PARTE DEL GRUPO DE LAS CITOCINAS

• ESTÁ COMPUESTA POR 3 SUBUNIDADES IDÉNTICAS

• TIENE UN EFECTO PRO-INFLAMATORIO POTENTE A

TRAVÉS DE MUCHAS Y DIFERENTES VÍAS

 TNF

Receptor soluble TNF

Cell-surface receptor

Cell activation
 TNF
GENERALIDADES

¿ QUIÉN LO PRODUCE ?

• MONOCITOS / MACRÓFAGOS

• FIBROBLASTOS

• LINFOCITOS B

• LINFOCITOS T ACTIVADOS
SÍNTESIS Y EFECTO DEL TNF
 BLOQUEADORES DEL TNF

CONSIDERACIONES:

• EN MÉXICO 16 - 17 AÑOS DE USO

• EN EUROPA Y USA 20 AÑOS DE UTILIZARSE

• EXPERIENCIA CLÍNICA NO ES SUFICIENTE

• ESTUDIOS A CORTO - MEDIANO PLAZO

• ¿ EFICACIA Y SEGURIDAD A LARGO PLAZO ?

La Importancia de bloquear al TNF
TNF
• Detener la
señalización pro-
Soluble TNF receptor
inflamatoria que lleva
a la activación de la Cell-surface receptor

célula blanco
• Se actúa sobre una
sola vía de activación
Cell activation

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16.

1

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

2
EFECTOS CLAVE ATRIBUIDOS AL TNF
ESTRUCTURA DEL ETANERCEPT

Fusion Protein Structure

Receptor
para el
TNF
S S
SS
S2 S
CH

Fc
IgG1
3S S
CH
 ESTRUCTURA DEL INFLIXIMAB

Anti-TNF mAb Murina

(Sitio de unión con TNF))
Humana (IgG)

• Quimérico

• Se une al TNF con alta:

• Especificidad
• Afinidad
• Avidez

Knight DM, et al. Mol Immunol. 1993;30(16):1443-1453.

EL INFLIXIMAB SE UNE A TODAS LAS FORMAS DE TNF :
EL SOLUBLE, EL TRANSMEMBRANA Y EL QUE ESTÁ
UNIDO A RECEPTOR
Receptor-bound
TNF

Soluble
TNF

Transmembrane-bound TNF

*
Data on file, Centocor, Inc. Maini RM, Feldmann M. Arthritis Res. 2002;4(suppl 2):S22-S28.
Baugh JA, Bucala R. Curr Opin Drug Discov Devel. 2001;4:635-650.
 Artritis reumatoide:
Complicaciones infecciosas

¿Hay más infecciones en los pacientes con artritis

reumatoide que en la población normal?

Sí
 Artritis reumatoide: Incidencia de
infecciones

17/100 pacientes/año Hernández-Cruz B. J. Rheumatol 1998

Doran MF. Arthritis Rheum 2002

19/100 pacientes/año

Infecciones graves (que ameriten hospitalización

o tratamiento en hospital)
3/100 pacientes/año Ramey DR. Arthritis Rheum 1999

Doran MF. Arthritis Rheum 2002

7-13 veces mayor mortalidad Bouza E. I Dis Clin.N.Am. 2001
Cush JJ. Rheum Dis Clin N Am 2004

15% de fallecimientos
 Corticosteroides e infecciones en
artritis reumatoide

Meta-análisis de 71 estudios controlados

Tuberculosis
Puntos de corte para prednisona
Nocardiosis
 15 mg/día más de 1 mes
Pneumocystis carinii
 700 mg acumulados (ahora P. jirovecii)

Stuck AE. Rev Inf Dis 1989

 Inmunosupresión e infecciones graves en
pacientes con artritis reumatoide

Corticosteroides Sulfasalazina

Metotrexato Sales de oro

Ciclofosfamida
= Antipalúdicos
Azatioprina Leflunomida

Ciclosporina

Cunnane G. (Best Pract) Clin Rheum. 2003

 Infliximab y tuberculosis

En pacientes con AR no En pacientes tratados con

tratados con infliximab: infliximab:

6.2 /100,000 año 24.4 /100,000 año

Keane J. N Engl J Med 2001.

  La incidencia de infecciones graves no está aumentada en
pacientes con AR tratados con anti-TNF, comparados con los tratados
con DMARD: Registro Británico (BSR Biologics Register)
Anti-TNF Etanercept Infliximab Adalimumab DMARD
(todos)
Pacientes 5304 2247 2398 659 648

Uso de 49 50 49 46 16
esteroides %
Infección 348 129 179 40 36
grave (n)
Tasa x 1000 63.9 63.9 61.4 77.7 66.4
pacientes/año (57-71) (54-75) (53-71) (56-104) (47-91)
(95% CI)
Incidencia 1 0.97 0.98 1.27
ajustada (0.55- (0.52-1.83) (0.53-1.80) (0.65-2.46) Referent
(IC 95%) 1.83)

Dixon W. Arthritis Rheum 2005;52 (9) (suppl) S738

 
• Infecciones
bacterianas severas
en AR Dic 99- May 02
• Anti-TNF Vs FARME
durante 2 años: 11 (6
INF, 5 ETN) Vs 1
• Calcularon una
incidencia de 0.181 y
0.008 por año, Más de 22 veces de incremento
respectivamente.
 Infecciones en artritis reumatoide
Factores de riesgo

• Severidad de la enfermedad
• Edad > 65 años
• Corticosteroides e inmunosupresores
• Comorbilidad
• Lesiones en la piel (úlceras, incisiones)
• Cirugía articular
 Tuberculosis en enfermedades
reumáticas
• Tuberculosis asociada a AR sin terapia anti-TNF
• Pacientes con AR sin terapia inmunosupresora
tienen 3 veces mas riesgo que la población
general para Tb
• Pacientes con prednisona > 0.5 mg/kg/día
incrementan riesgo de infecciones
• En LES la primera causa de muerte son
infecciones, Tb entre ellas
• Los pacientes con LES tienen inmunidad celular
disminuida determinada con intradermoreacciones
 Infliximab y tuberculosis
• El intervalo medio del comienzo de la Tb fue de
12 semanas (1-52)
• Mayor en pacientes > 50años (reactivación de Tb)
• 55% corticoides, metotrexato, ciclosporina

Keane et al. N Engl J Med 2001

Granuloma y TNF
TNF
 El granuloma CD4
CD8 CD4 CD8

IFN-
CD4
CD4
FNT-
LT- CD8

TNF
CD8

TH1

CD4
CD8

CD4
CD8

CD4 NK
CD8
 Impacto de las medidas

“profilácticas” para la prevención

de tuberculosis en pacientes en

tratamiento con anti-TNF

• Objetivo: Investigar el impacto de las
recomendaciones oficiales sobre el tratamiento de la
infección tuberculosa latente (LTb1) en pacientes que
reciben tratamiento con antagonistas del TNF

Carmona and the BIOBADASER Group. Arthritis Rheum 2005;6:1766-72

 Effectiveness of recommendations to prevent
reactivation of latent Tb infection (LTb 1) in
patients treated with TNF antagonists
Enero 2000-Abril 2004: 28 casos de Tb en pacientes con AR
27 antes de la recomendación oficial (pre-OR) y 1 después
de la recomendación (post-OR)

Patient-years Number of Active TB IRR versus IRR versus

of exposure to active TB rate per background EMECAR
anti-TNF cases 100.000
TB cases with RA
Pre-OR 4.780 27 564 22.6 6.2
Post-OR 1.049 1 95 3.8 1.0
IRR 0.17
recommendations

Tb tuberculosis; IRR incidence risk ratio; EMECAR: patients with RA who were not treated with biologics; IRR
recommendations incidence risk ratio comparing the rates of active TB before (pre-OR) and after (post-OR) the
offical recommendations implemented on March 1 st, 2002 for the management of latent Tb

Carmona and the BIOBADASER Group. Arthritis & Rheumatism 2005;52:1766-1772

 Infecciones asociadas a
infliximab y etanercept
• Mycobacterium tuberculosis 331
 Candida sp. 132
 Histoplasma capsulatum 39
 Listeria monocytogenes 29
 Pneumocystis jirovecii 48
 Nocardia sp. 10
 Citomegalovirus 28
 Coccidiodes immitis 12 21 defunciones (6%)
 Cryptococcus neoformans 14
 Aspergillus fumigatus 32 Total 344
Ruderman S, Markenson T. Anti-TNF FDA report June 2002
Cunnane G: Best Pract Res Clin Rheumatol 2003, 17:345–363.
 Invasive Fungal Infection after TNF
inhibition
• Medline 1966-2007
• N =281 Micosis
sistémicas
• Inicio (media):
– Inflx 55 días
– Etan 144 días
• Edad 58 años
• Histoplasma (30%)
• Pneumonia (32%)
• 32% DEFUNCIONES

Tsiodras S, et al. Mayo Clin Proceed 2008; 83:181

 MANIFESTACIONES MUSCULO-ESQUELÉTICAS EN
70 PACIENTES CON COCCIDIOIDOMICOSIS
(Hospital General del Estado de Sonora - 1990-2003)

Pruebas de Intradermorreacción

coccidioidina

tuberculina (PPD)

CONDICIONES ASOCIADAS
Eritema nodoso 6 8.5% REACTIVO
Artritis reumatoide 2 2.8% Afección pulmonar
Osteomielitis por
Nocardia sp.
Medina F: Rheum Clin
Dis N Am 2003:145-
161
EFECTOS ADVERSOS DE LOS
BLOQUEADORES DEL TNF

• Complicaciones
infecciosas
• Neoplasias
• Desmielinización del SNC
• Insuficiencia cardiaca
• Inmunogenicidad
Nanocuerpos
Nanocuerpos
 Inmunización y terapia biológica
• Los pacientes con AR y LES tienen menor respuesta que los
controles
• La respuesta humoral a vacunas de influenza y neumococo no
están afectadas por prednisona, MTX, anti-TNF, abatacept
• Hay respuesta humoral disminuida en pacientes con rituximab
• Los pacientes deben inmunizarse antes del uso de rituximab
• El PDR indica no inmunizar con vacunas “vivas atenuadas”
• El uso de estas inmunizaciones requiere suspender el agente
biológico >4 semanas y esperar otras 2-4 semanas después
de la inmunización antes de reiniciar el agente biológico.

Fomin I, et al. Ann Rheum Dis 65: 191-4, 2006

Kapetanovic MC, et al. Rheumatol 45:106-11, 2006
 ACR Hotline Cush, Calabrese, Kavanaugh
American College of Rheumatology ACR HOTLINE August 2008

Herpes zoster (shingrix) Lineamientos inmunización

CDC/CDIP (Zostavax). No usar en:
•Ac. biológicos recombinantes (esp. TNF) o esteroides a dosis
altas (>30mg/día)
•Leucemia activa, linfomas y neoplasias que afecten médula ósea
•Pacientes VIH+ o con evidencia de inmunodeficiencia celular
• Transplante de médula ósea, embarazo, enfermedad aguda
Corolario:
• Considere inmunizar a TODOS los pacientes >60 años
• Puede administrarse en aquellos con MTX y dosis bajas de
esteroides (<10 mg/día), particularmentes en pacientes
candidatos a recibir terapia con agentes biológicos.
• Evite en lo posible inmunizar a pacientes YA recibiendo inhibidores
de TNF, abatacept, rituximab y anakinra.
• Se sugiere retrasar el inicio de la terapia bológica al menos 2
semanas después de la inmunización contra herpes zoster.
 En pacientes inmunosuprimidos…
• El aumento de complicaciones infecciosas
en pacientes con dosis altas de esteroides
>20 mg durante más de 1 mes,
fundamentalmente neumonía por
Pneumocystis jirovecii, Nocardia sp. y
Listeria sp.
• Está justificado (FDA) que reciban profilaxis
con cotrimoxazol tres veces por semana.

… y en pacientes con terapia biológica?

 Infecciones asociadas a
infliximabFaltan
y etanercept
• Aspergillus
Mycobacterium sp.331
tuberculosis
• Candida sp. Legionella sp. 132
• Salmonella sp.
Histoplasma capsulatum 39
• Brucella sp.
Listeria monocytogenes 29
• Leishmania sp.
Pneumocystis jirovecii 48
Mycobacterium leprae
• Nocardia sp.
Toxoplasma gondii 10
• Citomegalovirus
Herpes y otras virosis 28
• Coccidiodes immitis 12
• Cryptococcus neoformans 14
• Aspergillus fumigatus 32 Total 344
Ruderman S, Markenson T. Anti-TNF FDA report June 2002
Cunnane G: Best Pract Res Clin Rheumatol 2003, 17:345–363.
Señor, Malditos,
Han descifrado hackers, ¡¡¡hay
el que cambiar el
código del password!!!
genoma humano
 KAZALD1
X
Anti-CCP

PADI4
Citrulinación Citocinas
antiinflamatorias
Complemento
C5a, Bb

Rituximab
LTB4
Quimiocinas Abatacept

IgG Anti-TNF

OH. H2O2 O2.

PGE2
Tocilizumab
Colagenasa

Factor
Manifestaciones
reumatoide
sistémicas Colagenasa Oc
 Recordar……

“El tratamiento que yo elija deberá

siempre estar orientado al beneficio del
paciente en la medida de mi propia
capacidad y juicio.”

Hipócrates
 Conclusiones
• La eficacia de la terapia
biológica en enfermedades
reumáticas está fuera de toda
duda (75-80%)
• El riesgo de infecciones es <5%
y de cuadros severos <1%
• Hay que estar al pendiente de
estas complicaciones que
pueden ser serias, incluso
mortales.
Infecciones bacterianas: Conclusiones (1)
• La incidencia de infecciones en AR es
más alta que en la población general.
• En BIOBADASER las infecciones clínicamente
relevantes son el efecto adverso más
reportado (n=909; 36%)
• En pacientes con AR de registros de
tratamientos biológicos en Europa:
– No encuentran diferencia en incidencia
» Dixon W y col (Registro BSR). ACR 2005, abstr. 1990
» Lennar y col. (Registro sueco). ACR 2005, abstr. 861
¿Futuro del tratamiento
biológico?
Hasta 2019
83 autorizados
por FDA, NICE
 Perspectivas de tratamiento
• Agente único  mediador específico
– ¿Historia natural?
– ¿Peso específico en el proceso inflamatorio?
• ¿La inhibición selectiva de un mediador específico es
superior a una terapia de bloqueo de varias dianas
terapéuticas?

bablemente el tratamiento de la EII requiera la administración simultá

agentes con diferentes mecanismos de acción que faciliten la interacció
con efecto aditivo en la respuesta
 Implicaciones práctica clínica
• El genotipo puede predecir el fenotipo y la respuesta clínica
– Mutaciones en el gen NOD2 (CARD15)  enfermedad de
localización en intestino delgado, patrón evolutivo fibroestenosante e
inicio precoz de la enfermedad

• Selección del tratamiento basados en las características

genéticas de los pacientes con AR, psoriasis, cáncer, IM y
CUCI,
……más lo que se acumule en la
semanadel tratamiento
• Identificación de grupos de riesgo
– Conocimiento del genotipo de un paciente con EII
• Estudio de familiares (hermanos, hijos)
• Terapia preventiva ajustada al defecto genético
 Sinergia terapéutica

A Eliminar entrada Restaurar función D

antígenos barrera epitelio

TerapiaA+B+C+D
biológica
Inhibir respuesta Promover actividadC
B Th1 Tr1, Th3
Macrófagos

dministración simultánea de agentes con diferentes mecanismos de acci

¿interacción con potenciación?