HIPNOTIK-SEDATIF

Apt. ARIKHA AYU SUSILOWATI, M.Farm

 *Pendahuluan
Hipnotik digunakan untuk mengobati insomnia
Obat tipe ini menyebabkan kantuk dan
memfasilitasi inisiasi dan mempertahankan tidur.
Dosis kecil menyebabkan sedasi dan dosis besar
menyebabkan hipnosis
Insomnia dapat diklasifikasikan sebagai penyakit
utama (patogenesisnya tidak diketahui) atau
penyakit sampingan (karena penyebab lain).
Penyebab insomnia sampingan umumnya karena
stres, kebiasaan pola hidup, obat-obatan, dan
kelainan secara medis maupun psikis.
Obat-obat saat ini yang digunakan untuk
hipnotik cukup efektif, tetapi tetap dibutuhkan
obat hipnotik yang lebih baru dan lebih aman.
 HIPNOTIKA-SEDATIVA??

Senyawa obat pd dosis Tertentu mampu

keinginan, mempermudah/menyebabkn tidur

Umumnya diberikan malam hari

= obat tidur, ex : barbiturat, benzodiazepin

 koma Depresi napas

anestesi kematian
Dosis ditingkatkan

hipnotik

anxiolitik
 TRANQUILIZER??

Seny. Obat pd dosis tx  fungsi mengurangi

ketegangan & menimbulkan ketenangan

Umumx diberikan siang hari

Dosis << dr hipnotik

Anxiolitik = penenang
Jenis dan Tahapan Tidur
1. Jenis tidur

* NREM (Non Rapid Eye Movement)

* REM (Rapid Eye Movement)

2. SIKLUS TIDUR
* Tahap 1 : Tidur Ayam
* Tahap 2 : Menyambut tidur pulas
* Tahap 3 : Mulai tidur nyenyak
* Tahap 4 : Tidur nyenyak & Mimpi
 a. Tidur Non Rapid
Eye Movement

- Denyut jantung, Tekanan Darah, napas teratur

- Relaks otot tanpa gerakan otot muka/mata
- Berlangsung 1 jam, fase 3-4  tidur terdalam
- Pelepasan hormon anabolik & sitokin  penting
krn pengaruh pada daya tahan tubuh, reparasi
sel alami
 b. Tidur REM (Rapid Eye Movement)

- Aktivitas Elektroensefalogram(EEG) = sadar & aktif

- Gerakan mata cepat ke satu arah.
- Jantung, TD, napas naik turun
- Aliran darah ke otak
- Otot sangat relaks
- Ada 3 fase
Fase 1-2 ± 5-15 menit  byk mimpi
Fase 3 ± 20-30 menit  mimpi panjang
 FAKTOR TIDUR
*Neurotransmiter/Neuromidulator
apabila neurotransmitter terlibat dalam waktu bangun,
mungkin terlibat dalam inisiasi atau pemeliharaan dari REM
sleep.
*Katekolamin
• Katekolamin berpengaruh terhadap waktu terjaga dan REM
sleep.
• Berdasarkan penelitian, penurunan katekolamin pada
neurotransmitter dapat menyebabkan penurunan REM sleep.
• sistem transmisi katekolamin sangat dibutuhkan oleh
komponen REM sleep.
Efek katekolaminergik terhadap tidur dan waktu
terjaga dapat merusak beberapa kebiasaan berikut:
• Obat mengganggu transmisi katekolaminergik melalui
pengurangan atau penghambatan dari sintesis
katekolamin.
• Αgonis serta antagonis α1- dan α2 dan agonis serta
antagonis β2-adrenergik.
• Agonis dan antagonis dopamine 1 dan 2.
• α1-agonist (seperti metoksamin) menurunkan REM
sleep, sedangkan α1-antagonist meningkatkan REM
sleep. Clonidine, yang merupakan α2-antagonist dapat
menginduksi tidur tetapi dapat menghambat NREM
(stage 3 dan 4) sleep.

• Dopamine berperan aktif dalam siklus tidur-terjaga.

Waktu bangun dipengaruhi oleh aktivasi D2, sedangkan
penurunan aktivitas D2 dapat menyebabkan tidur.
reseptor D1 mungkin berperan penting dalam
pengaturan REM sleep, tetapi reseptor tsb tidak
terlalu penting dalam inisiasi atau waktu REM sleep.
*Serotonin
• Penelitian terakhir, mengindikasikan kondisi tidur
tidak terjadi saat serotonin menjadi inaktif.
• Agonis serotonin untuk 5-HT1 (Hydroxytriptamin
1) (melalui tipe 5-HT1A dan 5-HT1B pada tingkat
hipotalamus), reseptor 5-HT2, dan 5-HT3
menyebabkan tetap terjaga dan menghambat tidur.
Blokade reseptor 5-HT2 (misalnya, 5-HT2
antagonis ritanserin) menyebabkan peningkatan
NREM sleep dan penghambatan REM sleep.
* Histamine
• histamine terlibat dalam proses terjadinya gangguan tidur (sulit
tidur) dan REM Sleep.
• Fungsi histamine pada CNS (Central Nervous System)
berhubungan dengan reseptor postsinaptik dari H1 dan H2,
dimana reseptor H3 muncul sebagai autoreseptor presinaptik
yang meregulasi sintesis dan pelepasan histamine.
• Reseptor H1 agonis dan reseptor H3 antagonis meningkatkan
kesulitan tidur, dimana reseptor H1 antagonis (contoh
diphenhydramine) dan reseptor H3 agonis mempunyai efek yang
berlawanan.
• Reseptor H2 agonis dan antagonis tidak menunjukkan adanya efek
sulit tidur atau parameter tidur.
• Reseptor H1 agonis tidak dapat memodifikasi induksi proses tidur
atau memeliharanya, meskipun sebenarnya meningkatkan tahap ke 4
NREM sleep dan lantensi tidur.
*Acetylkolin
• System kolinergik adalah system neurotransmitter
pertama yang menunjukkan peranan terhadap rasa
sulit tidur dan inisiasi REM sleep.
• Agonis acetylkolin kolinergik (contoh arecolin atau
bethanekol) dan kolinesterase inhibitor efektif
dalam menginisiasi REM sleep dari NREM sleep.
• Sebaliknya administrasi obat kolinergik (co atropine
atau scopolamine) menghalangi transisi ke REM
sleep.
* Adenosine
• Simulasi dari adenosine reseptor A1 dengan adenosine
menyebabkan efek hipnotik.
• efek hipnotik terjadi melalui reffluk penekanan calcium ke
dalam saraf terminal presinaptik dan menurunkan jumlah
pelepasan neurotransmitter kedalam sinap dalam area otak.
• Pemblokingan reseptor adenosin pusat dengan
methylxanthines (co kafein dan teofilin) berhubungan
dengan rasa sulit tidur dan penurunan waktu tidur.
*Asam ᵧ-aminobutyric
• Aktivasi reseptor GABA oleh agonis
meningkatkan penghambatan respon sinaptik
dari neuron pusat ke GABA melalui
hyperpolarization.
• jika interneuron GABAergic diaktifkan oleh
agonis yang menghambat struktur
monoaminergik dari batang otak, aktivitas
hipnotis akan diamati.
*Neurohumoral modulator
• Tidur dan ritme sirkadian, yang keduanya dikendalikan
oleh SSP, dapat menunjukkan efek signifikan pada
pelepasan hormonal.
• Banyak hormon hypophyseal mengikuti ritme sirkadian.
Namun, kedua hormon pertumbuhan (GH) dan prolaktin
(PRL) tampaknya menjadi yang paling dekat
hubungannya dengan proses tidur.
• hormon ini dapat mempengaruhi tidur dan
berkontribusi terhadap pemeliharaan dan kualitas
tidur.
*Hormon pertumbuhan dan prolaktin
• Sebagian besar sekresi denyut nadi GH terjadi selama NREM
sleep, dan korelasi yang baik telah diamati antara jumlah GH
yang disekresikan dan durasi NREM sleep.
• penurunan sekresi GH pada lansia sama dengan penurunan
pada NREM sleep dan mungkin terkait dengan penurunan
proses tidur yang diamati pada orang tua.
• Karena denyut nadi mirip dengan sekresi PRL, tampaknya ada
hubungan antara tingkat PRL rendah dan inisiasi REM sleep
atau terbangun pada malam hari, terutama pada orang tua.
*Melatonin
• Melatonin biasanya disekresikan pada malam hari.
• Studi menunjukkan bahwa melatonin mungkin memiliki efek
pada ritme sirkadian dan proses tidur.
• Reseptor MT1 dan MT2 memiliki afinitas yang tinggi
terhadap reseptor G protein-coupled, sedangkan MT3 adalah
bentuk kuinon reduktase.
• Reseptor MT1 muncul terutama pada waktu memulai tidur,
sedangkan reseptor MT2 muncul untuk menengahi efek
melatonin dalam mata, ritme sirkadian, dan efek vaskular.
• bahwa penggunaan melatonin di pagi hari dapat menunda
timbulnya rasa kantuk pada malam, sedangkan melatonin
diambil di malam hari telah dikaitkan dengan onset cepat
tidur dan peningkatan jumlah waktu tidur.
• Melatonin digunakan sebagai hipnosis dan untuk mengurangi
jet lag (penerbangan di lima atau lebih zona waktu) dan
membantu untuk mensinkronisasi individu yang mengalami
* Peptida CNS
• Beberapa peptida SSP telah dikaitkan dengan regulasi tidur
dan rasa sulit tidur.
• hypocretins (orexins) terdiri dari dua neuropeptida, Hcr t-1
dan t-2 Hcr, yang disintesis oleh neuron di hipotalamus
posterolateral.
• kekurangan atau kelainan dalam hypocretin neurotransmisi
mungkin memainkan peran penting dalam penyakit
narkolepsi.
 INSOMNIA/GANGGUAN TIDUR

Sebab : gangguan fisik ( batuk, nyeri, migrain, sesak)

alkohol berlebih, kafein, obat

Menangani pnyebab insomnia

Terapi Ex : batuk  penekan pusat batuk
Spasme otot  relakan otot

Obat tidur
Penggunaanya dibatasi 1-3 mlm
Tdk >> dr 1-2 minggu  resiko toleransi & adiksi
Pilihan tx  benzodiazepin t ½ pendek, dosis serendah
mgkn
 KRITERIA HINOTIK-SEDATIV

Lama kerja obat, lama tertinggal dlm tubuh

Waktu yg diperlukan antara saat obat diberikan dan
Onset Of Action saat pertama kali didapatkan tanda obat
memberikan efek

Bahaya adiksi & resiko toksisitas

Interaksi dg obat lain

Efek rebound insomnia bila dihentikan mendadak

Pengaruh thd kualitas tidur

 TERAPI PILIHAN !!!

1 St Line : estazolam, triazolam, temazepam

 short acting, Onset of Action cepat

Nitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetzepam

 Medium acting, max pemberian 2 minggu

 Keesokan hari separuh kadar sdh diekskresi,

sisanya mencegah kemungkinan abstinensia tp
kadar tll << u/ menimbulkan kumulasi/hang over
EFEK SAMPING HIPNOTIKA

Depresi napas  hati2 pd pasien asma

Plg ringan : benzodiazepin & flurazepam

Penurunan TD  terutama pd barbiturat

Konstipasi  pd pnggunaan lama trutama barbiturat

Hang over  efek sisa pd keesokan hari  mual,

perasaan ringan di kepala, pikiran kalut

Sebab : hipnotik t ½ panjang, kebanyakan hipnotik

lipofilik  larut dlm jaringan lemak (kumulasi)
 Pemakaian jangka pnjg pd anak  pengaruh
prkembangan psikis

 Efek paradoksal  efek yg berlainan skali dg yg

diinginkan, gejala : night mare, halusinani, agitasi,
agresi. Sering : nitrazepam, flurazepam

 Toleransi

induksi enzim mikrosomal hati  sintesa

 obat cpt dimetabolisme
 Adiksi/dependence

Desakan batin u/ mengkonsumsi kembali 

dpt efek psikis/ muncul rasa tdk enak bila obat
tdk diminum lg

Adiksi fisik

Sbb : kurang zat endogen (ex : endorfin)  mirip

benzodiazepin u/ menempati reseptor di otak
Adiksi kronis  obat berfungsi menempati
kekurangan zat endogen tsb

Adiksi psikis
GEJALA ABSTINENSIA Withdrawal syndrome

Gejala putus/penarikan obat/penghentian obat

scr mendadak

 Menghebatx keluhan semula (insomnia, gelisah)

 Tangan gemetar, takikardi, gangguan penglihatan

 Pusing, berkeringat, sesak napas

 Mual, muntah, anoreksia

 CEGAH ABSTINENSIA ??

Jangan dihentikan mendadak

Tappering dose  dosis diturunkan sedikit2 selama

1-2 minggu, frekuensi diturunkan

KONTRA INDIKASI

Myastenia gravis  lemah otot

Hati2 Px gangguan sal. Napas  ex: asma, bronkitis

Benzodiazepin >> barbital
Resiko toleransi & adiksi <<
Barbital  enzyme inducer

Stadium REM diperpnjg  tidur > kualitas

Barbital dosis rendah  efek paradoksal (efek yg berbeda

dari yg diharapkan)

Overdose barbital  depresi sentral 

depresi napas

Interaksi barbital >>

 KLASIFIKASI

Barbiturat

Ex : fenobarbital, siklobarbital, butobarbital

Feno & mefo  anti epilepsi

Tiopental  anaestesi

Tranquilizer : ½ - 1/6 x hipnotik

Tranquilizer  15 – 30 mg
Hipnotik  100 mg > lbh
 Benzodiazepin

Ex : diazepam, lorazepam, oxazolam,

midazolam, estazolam

1st line  toksisitas/ESO ringan, sedikit interaksi

Hampir smua pny efek

anxiolitik Sedativ-hipnotik Anti Relaksan

konvulsan otot

Pengaruh pd reseptor GABA

Spasmolitik  ex : tetanus  diazepam, klonazepam
Premed bedah  midazolam

Barbiturat & benzodiaz  Efek potensiasi hambatan

neurotransmitter GABA di sinaps saraf otak & blokade
pelepasan muatan listrik
GABA neurotransmitter inhibisi otak, berperan pd
epilepsi

Lain - lain

Meprobamat, opipramol, buspiron  tranquilizer

Kloralhidrat  digunakan pd pediatri & geriatri dlm

waktu singkat
Neurodepresi oleh benzodiazepin  sifat : self limitting
(tgntg pelepasan GABA endogen)

Barbiturat  meniru efek inhibisi GABA  depresi

SSP  merintangi proses lain di otak shg lbh cpt
menghilangkan kesadaran

Keamanan overdose benzodiazepin Vs barbiturat

 PSIKOTROPIKA??

Obat yg mempengaruhi fungsi perilaku, emosi,

pikiran yg biasa digunakan bid psikiatri

KLASIFIKASI

Anti psikosis Anti anxietas

Anti depresan Antimania

 Anti psikosis

Obat yg berkhasiat sbg terapi psikosi kronik, gangguan

jiwa berat

Ciri :
-Mengatasi hiperaktivitas, agresivitas, labilitas emosi
-Dosis besar tdk menyebabkan koma/anestesi dlm
-Menimbulkan gjl extrapyramidal reverse/irreverse
-Resiko adiksi rendah

Ex : gol fenotiazin (klorpromazin, flufenazin, perfenazin),

haloperidol, loksapin, klozapin, risperidon, amilsulpirid
 Anti anxietas

Pengobatan simtomatik psikoneurosis dg ciri

kecemasan, palpitasi, diaforesis, tanda stres lain

Ex : gol benzodiazepin (alprazolam, diazepam,

klordiazepoxid, klozepat, lorazepam), buspiron
 METODE PENGUJIAN AKTIVITAS OBAT

* Metode uji chimneytest :

• Mencit ditempatkan di dalam suatu silinder sepanjang 30 cm yang
diberi tanda
• pada ketinggian 30 cm dan diameter tabung 2,8 cm. Silinder
ditegakkan dalam
• posisi vertikal dan tikus akan berusaha memanjat dinding silinder.
Pada mencit
• yang normal, mencit akan memanjat sampai batas tanda dalam
waktu 30 detik.
* Metode uji platform :

• Dilakukan pengamatan terhadap tingkah laku mencit di atas

platform. Efek
• sedatif ditunjukkan dengan malas bergerak (jarang menjenguk-
jengukkan kepala
• keluar dari platform dan mencit cenderung tidak peduli dengan
kondisi eksternal
• seperti misalnya bunyi-bunyian.
* Metode uji rotarod :

• Mencit diletakkan di atas silinder yang dapat diatur kecepatan

putarannya dan di
• bawah silinder tersebut terdapat papan panel yang merupakan
tombol penghitung
• waktu lamanya mencit bertahan di atas silinder yang berputar. Bila
mencit jatuh,
• mencit akan menekan papan panel sehingga menghentikan hitungan
waktu.
• Mencit normal akan bertahan di atas silinder selama lebih dari 300
detik. Jika
• Mencit jauh dalam waktu kurang dari 3 menit (180 detik), maka
mencit tersebut
• mengalami efek sedasi.
* Metode Uji HoleBoard :
• Hewan percobaan dikelompokkan atas tujuh kelompok
• lima kelompok masing-masingnya mewakili satu produk minuman energi
sachet ( MES 1, MES 2. MES 3 MES 4 dan MES 5 ), kelompok kontrol
( diberikan aquadest ), kelompok pembanding (kafein 0,13 mg/20 g BB )
yang diberikan secara oral

• 30 menit kemudian amati aktivitas motoriknya dengan meletakkan hewan

percobaan di atas automaticholeboard dalam waktu lima menit.

• Pengamatan dilakukan di ruangan yang bebas gangguan suara dan

memiliki penerangan lampu lima watt.

• Aktivitas motorik dari hewan percobaan berupa aktivitas menyusuri

permukaan alat holeboard , tercatat secara otomatis. P

• ercobaan diulang pada hari ketiga dan hari kelima, untuk melihat apakah
terjadi suatu perubahan yang berarti.