by :

dr. Muhammad Ridho Azhari

Divisi Alergi Imunologi
INTRODUCTION
• Sejak ART diperkenalkan 20 tahun yang lalu, termasuk penyerdahaan
ART menjadi fixed dose multidrug dose, yang meningkatkan kemanjuran
terapi HIV.

• Karena tidak ada nya terapi kuratif dan vaksin yang efektif, ART tetap
menjadi pengobatan dan pencegahan yang diandalkan.

• Namun kepatuhan untuk minum obat setiap hari menjadi tantangan,

karena hal ini paling penting menekan jumlah virus dan mencegah
resistensi. Kepatuhan 90% terkait dengan optimalisasi terapi.

• Faktor yang mempengaruhi kepatuhan seperti kelelahan mengkonsumsi

obat terus menerus
• Pendekatan yang menjanjikan untuk mengatasi kepatuhan berobat dan resistensi ART
adalah pengembangan formulasi jangka panjang.

• Long acting anti retroviral (LA-ART) menjadi salah satu terapi yang dikembangkan, dan
juga berguna meningkatkan privasi dan mengurangi stigma sosial terhadap HIV.

• Untuk pencegahan infeksi HIV, LA-ART menjadi suatu harapan menjadi PrEP .

• Dalam beberapa tahun terakhir Therapeutic Drug Monitoring merupakan pengukuran

konsentrasi obat di dalam darah digunakan untuk mengoptimalkan penggunaan obat.

• Studi naratif kali ini bertujuan untuk memberi pengetahuan LA-ART, untuk
mendiskusikan implikasi nya terhadap tatalaksana HIV.
METHODS
- Untuk studi ini dicari menggunakan PubMed dan Embase
Clinicaltrial.gov dengan menggunakan kata kunci LA-ART, dan dalam
kombinasi “Formulasi dan Farmakokinetik”.

- Selain itu berkoordinasi dengan The Conference on Retroviruses and

Opportunistic Infections (CROI) and the AIDS Conference, pengobatan
yang ditampilkan adalah pengobatan yang telah mencapai studi klinis
Fase III atau sudah dipasarkan.
Molecul with Suitable Characteristics for LA-ART
 CABOTEGRAVIR and RILPIVIRINE

Cabotegravir adalah Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI) yang poten Dimana secara
struktur mirip dengan dolutegravir.

Cabotegravir oral 1x sehari 30mg, 25x lebih tinggi 90% Protein Adjusted Inhibitory Concentration
(PAIC 90) dengan kadar 166ng/mL

Rilpivirine adalah Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitior (NNRTI) yang poten
dipasaran dikombinasi dengan Emtricitabine dan Tenofovir pada pasien yang belum memulai
pengobatan dengan viral load diatas 100.000, Dimana efektif jika konsentrasi plasma nya
minimal 50ng/mL
 CABOTEGRAVIR and RILPIVIRINE

Sejauh ini cabotegravir dan rilpivirine merupakan obat paling sering digunakan untuk studi LA-
ART.

Cabotegravir dan rilpivirine memiliki kelarutan dalam air yang rendah, dimanan memungkinkan
untuk menjadi wet milled suspension dengan kadar 200 atau 300mg/mL. Sediaan ini berhasil
menghasilkan pure nanosized drug cristal distabilkan oleh surfaktan, formulasi yang sesuai
untuk injeksi Intra Muskular

Teknologi nanosupresi mampu menjadikan waktu paruh dari 41-45 jam menjadi 8.5 – 20.5
minggu.

Di lokasi suntikan akan menjadi nanodepot yang nanti nya obat akan diserap secara perlahan
dengan physical filtration atau mengalir ke jaringan limfe yang membentuk depot sekunder.
 CABOTEGRAVIR and RILPIVIRINE

Sistem limfe selanjutnya melepaskan obat secara perlahan ke sirkulasi sistemik, ini yang
berkontribusi terhadap efek jangka panjang ART.

Pengukuran konsentrasi cabotegravir plasma pasca injeksi dapat ditemukan sampai 1 tahun.

Dalam studi Klinis Fase III, kombinasi LA-ART cabotegravir dan rilpivirine injeksi diberikan
setelah pemberian oral (cabotegravir 30mg, rilpivirine 25mg, 1x sehari) berguna untuk menilai
toleransi obat, selanjutnya dapat diberikan IM di area gluteal (2-3mL) per 4-8minggu.
 CABOTEGRAVIR and RILPIVIRINE

Sebagai catatan, uji coba SOLAR yang sedang berlangsung, keputusannya

mengenai periode pendahuluan oral saat ini masih diperdebatkan

Uji coba pada Wanita hamil masih dibutuhkan.

HIV Prevention Trial Networks (HPTN) LA-ART pada 4.566 MSM dan women
transgender yang tidak terinfeksi HIV, menunjukkan efektifitas LA-ART untuk
PrEP dianjurkan cabotegravir Tunggal, namun masih dibutuhkan penelitian
lanjut.
 CABOTEGRAVIR and RILPIVIRINE

Health Canada Authority menyetujui kombinasi cabotegravir dan rilpivirine pada

bulan Maret 2020 dengan merk CABENUVAVR, dengan regimen oral sebagai
awal terapi.

The European Medicines Agency (EMA) menyetujui dengan merk dagang

VOCABRIAVR, REKAMBYSVR dan EDURANTVR.
 ISLATRAVIR

Islatravir merupakan nucleoside reverse trancriptase translocation inhibitor, yang

menyebabkan penghentian rantai selama transkripsi RNA virus.

Islatravir diberikan secara oral dengan dosis 10, 30 dan 100mg per minggu.

Beberapa penelitian dilakukan menunjukkan Islatravir Tunggal atau dikombinasi

dengan NNRTI doravirine 100mg per hari sama baiknya dengan kombinasi 3
obat doravirine/tenofovir/lamivudine

Islatravir juga diteliti sebagai implant dengan waktu paruh 100 hari, tapi
penelitian ini masih berlangsung.
 LENACAPAVIR

Lenacapavir merupakan kapsid inhibitor Dimana bekerja menghambat kapsid

yang diperlukan untuk replikasi dan perakitan virus.

Studi CROI 2021, menunjukkan bahwa lenacapavir dosis Tunggal 900mg injeksi
subkutan dapat bertahan selama 6 bulan.
 ANTIBODY BASED STRATEGIES

Ibalizumab adalah human IgG4 antibody yang berikatan dengan ekstraselullar

domain CD4 yang mencegah masuknya HIV.

Ini adalah antibody monoclonal pertama yang disetujui FDA, dikombinasi

dengan ARV, jika terjadi resistensi.

Ibalizumab disuntikan IV sebagai dosis Tunggal 2000mg, diikuti maintenance

dose 800mg setiap 2 minggu.

Ibalizumab memiliki kekurangan dibandingkan LA-ART lain karena dosis

diberikan per 2 minggu, dan jika terlambat lebih 3 hari maka loading dose akan
diulangi lagi.
LA-ART Agent Based on Novel Pharmaceutical Formulations
 Cabotegravir and Rilpivirine Development

Salah satu keterbatasan adalah volume yang cukup tinggi dari dua obat yang
dilepaskan dalam waktu lama yang menimbulkan rasa nyeri dilokasi suntikan.

Saat ini sedang dilakukan penelitian bagaiman mengurangi rasa tidak nyaman
akibat penyuntikan dari obat LA-ART
 Implant Formulation

Baru-baru ini dikembangkan implant subdermal Tenofovir Alafenamide yang

setidaknya memberikan perlindungan selama 6 bulan.

Pada penelitian hewan coba, implant ini aman dan dapat ditoleransi dengan
baik.

Selain itu, dolutegravir juga dikembangkan dengan sediaan implant menghindari

ketidak patuhan pasien dengan dolutegravir oral, Dimana dapat bertahan
selama 9 bulan
 Microarray Patch (MAP)

MAP atau disebut juga Microneedle Patch telah dieksplorasi dalam

uji coba pembuktian penggunaan LA Rilpivirine untuk memfasilitasi
pemberian intradermal yang tujuan nya untuk mengatasi kepatuhan
ODHA dalam mengkonsumsi ART
 Dapivirine Vaginal Ring

Dapivirine merupakan NNRTI yang diformulasikan sebagai vaginal ring yang

telah disetujui EMA digunakan per bulan pada Wanita beresiko HIV.

Menurut tinjauan sistematis dari dua uji coba Fase III (RING Study dan ASPIRE
Study) vaginal ring menurunkan resiko tertular HIV 29%.

Namun hal ini tidak lebih baik dari PrEP

Saat ini dikembangkan memasukkan kontrasepsi dan ART dalam satu vaginal
ring.
Challenges for the Development of LA-ART Formulations
Permasalahan yang terjadi, ditemukan pada saat penghentian pengobatan LA-ART yaitu resiko
rebound dari replikasi virus dan juga resistensi pengobatan.

Disarankan segera memulai ART oral setelah penghentian LA-ART, untuk mempertahankan
kadar obat di dalam plasma.

Untuk selanjutnya masih butuh penelitian tentang interaksi antara obat, karena LA-ART memiliki
waktu paruh yang panjang.

Kendala berikut nya obat injeksi cabotegravir dan rilpirivine sensitive terhadap suhu, butuh
penangan khusus dalam penyimpanan obat, sehingga pada negara tropis ini menjadi kesulitan.

Untuk mengatasi efek samping dari pengobatan injeksi yang lebih sulit, untuk hal ini lebih
diuntungkan menggunakan implant, Dimana jika terjadi efeksamping dapat dilakukan
pengankatan dengan pembedahan
CONCLUSION
Formulasi injeksi dengan potensi tinggi dan waktu paruh panjang seperti cabotegravir dan
rilpirivine sudah mulai diterapkan diseluruh dunia

Hal ini akan berdampak besar pada manajemen HIV di masa mendatang.

Pemberian formulasi ini akan diperluas dalam waktu dekat.

Namun demikian, permasalahan yang muncul akibat LA-ART ini perlu dipelajari lebih lanjut
untuk memastikan LA-ART dapat digunakan secara aman dan efektif.

Alternatif nya, pengembangan implant hal menjanjikan untuk pengobatan dan pencegahan HIV.

Dalam hal ini efektifitas pengobatan dimonitoring dengan TDM, CD4, penekanan jumlah virus.
THANK YOU