Farmakologi

Obat-Obatan Hemostasis
 Hemostasis
• Hemostasis
– Proses penghentian perdarahan
secara spontan pada pembuluh
darah yang cidera

• Proses hemostasis dibutuhkan

untuk :
– Menyumbat kebocoran
pembuluh darah
– Menghentikan aliran darah
keluar
– Mencegah penyebaran bakteri
– Menutup luka dan memicu
penyembuhan
Keseimbangan hemostasis - fibrinolisis
 Hemostasis
 Hemostasis Primer
 Cepat, “short-lived response”
 Aktivasi sel endotel
(vasokonstriksi) dan trombosit
 Adhesi, sekresi, agregasi
 sumbat trombosit reversibel
 Hemostasis Sekunder
 Melibatkan trombosit dan
sistem koagulasi
 Lambat, “long-term response”
 Aktivasi faktor koagulasi dan
formasi fibrin
 Stabilisasi sumbat hemostasis
primer
HEMOSTASIS PRIMER HEMOSTASIS SEKUNDER

luka

Sel endotel
Melepaskan Endotel terlepas Sistem koagulasi
endothelin

VASOKONSTRIKSI
fibrin
Subendotel
terbuka

Membentuk Sumbatan
Trombosit gumpalan yg semipermeable (tdk
melekat pd akan menyumbat dpt dilewati
subendotel luka pd dinding eritrosit, tp cairan
vaskuler bs)

Trombosit
teraktivasi
Sumbatan non
Merangsang permeable
Melepaskan isi granul dense bodies : trombosit lain untuk
ADP, ATP, Serotonin, TXA2, Ca2+ berikatan
 luka

Sel endotel
Melepaskan Kolagen
endothelin terpapar

VASOKONSTRIKSI

Adesi
trombosit

Tr teraktivasi

Perubahan
btk

Reaksi pelepasan

Agregasi trombosit)

Sumbat hemostatik
HEMOSTASIS PRIMER
 Faktor jaringan / tissue factor
dilepaskan dr. perlukaan

Aktivasi sistim koagulasi

dg tujuan akhir: aktivasi trombin

Induksi tr
& reaksi
pelepasan Fibrin polimerisasi
fibrinogen fibrin

Deposit jaringan fibrin

HEMOSTASIS SEKUNDER

Polimerisasi fibrin & agregat tr

membtk sumbat hemostatik permanen

Utk keseimbangan:
t-PA & trombomodulin dilepaskan

FIBRINOLISIS
 Platelet activation :
platelet release action
 Anti Platelet

Cyclooxigenase Inhibitor
 Asam Asetil Salisilat (Aspirin)
Merupakan NSAID non selektif yang digunakan sebagai anti
platelet
Mekanisme kerja ASA :
secara reversibel menghambat enzim COX1 dan COX2 shg
terjadi penurunan formasi Prostaglandin (PGE2),
tromboksan A2 (TXA2) dan prostasiklin (PGI2).
Secara fisiolgis, TXA2 dan PGI2 memiliki peran dalam
homeostasi agregasi platelet.
TXA2 berfungsi menginduksi terjadinya agregasi platelet
PGI2 berfungsi menginhibisi terjadinya agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap TXA2

• TXA2 terdapat di platelet

• ASA menghambat enzim Siklooksigenase secara
irreversibel melalui asetilasi serin pada posisi 529
pada platelet.
• Platelet tidak dapat me-replace enzim
sikloosigenase yang inaktif karena tidak platelet
tidak memiliki inti sel.
• Akibatnya terjadi penghambatan TXA2 secara
signifikan sehingga dapat mengambat terjadinya
agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap PGI2

• PGI2 terdapat di sel endotelium pembuluh darah

• ASA menghambat formasi PGI2 pada sel endotelium
tetapi tidak secara iireversibel.
• Sel endotelium pembuluh darah memiliki inti sel
sehingga ketika terjadi
penghambatan/penginaktifan enzim siklooksigenase
maka sel endotelium akan mereplace enzim
tersebut dengan enzim baru
• Akibatnya pengaruh ASA terhadap penghambatan
PGI2 tidak signifikan
 Regimen dosis ASA
• Acute Ischemic stroke :
150 – 325 mg 1x/hari

Preventive : 50 – 325 mg 1x/hari (Adam, 2008;

Kral, 2010)
Usual dose : 81 mg 1x/ hari (Hirsh, 2008)
• Kontra Indikasi
 pasien yang hipersensitif terhadap salisilat,
pasien dengan riwayat asma, polip hidung, tidak
boleh digunakan untuk anak dibawah umur 16
tahun, tidak boleh untuk wanita hamil
khususnya trimester ketiga.
• Efek Samping
 gangguan gastrointestinal (nausea, vomiting,
dispepsia, rasa tidak nyaman di epigastrum)
 Anti Platelet

Adenosindiphosphat (ADP) antagonis

(Thienopyridines)
 ADP-Antagonist
• Mekanisme ADP-Antagonis : menghambat ADP
(adenosin di pospat) dan menghambat faktor-
faktor yang diketahui merupakan stimulasi agregasi
platelet, yang menghambat ikatan antara ADP dan
membran fibrinogen reseptor trombosit
glikoprotein IIB/IIIA
• ADP antagonis umunya adalah second choice
untuk pasien-pasien yang mengalami intoleransi
aspirin
• ADP antagonis  clopidogrel dan ticlodipin
 Clopidogrel
• Menghambat agregasi trombosit
yang diinduksi oleh ADP yaitu
dengan cara mencegah
pembentukan ADP. Pencegahan
dilakukan dengan mengganggu
sinyal tranduksi dari elemen
reseptor ADP pada fase
megakaryotic.
TIDAK TERBENTUK AGREGASI yang
DIINDUKSI oleh ADP
Ticlodipine
menghambat
pembentukan ADP dan
juga memblokade ADP
mediated binding dari
reseptor membran
fibrinogen trombosit
(Glikoprotein Iib/IIIa)
 Clopidogrel
• Stroke yang belum lama berselang terjadi atau penyakit
atrterial pheripheral yang sudah terbukti  75 mg 1x/hari
• Kontra Indikasi :
hipersenditifitas terhadap klopidogrel, pendarahan patologis
aktif seperti PUD, heamoragic intracranial, gangguan
koagulasi, tukak lambung aktif

• Efek samping
pendarahan gastro intestinal, purpura, hematoma, epitaksis,
hematuria, okular haemoragic, pendarahan intracranial,
nyeri abdominal, gastritis, konstipasi, rash, pruritus/gatal
 Ticlodipin
dosis ticlodipine : 250 mg dua kali/hari

KontraIndikasi
• Hipersensitif terhadap ticlodipin
• Gangguan hematopoietik seperti neutropenia dan
trombositopenia,anemia aplastik
• Adanya gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif (seperti
ulkus peptikum perdarahan atau perdarahan intrakranial)
• Pasien dengan kerusakan hati yang berat

Efek Samping
• Diare, Nausea, Vomiting, Anorexia, Vertigo, Ruam kulit, Cholestatic
Jaundice, GI pain, Anorexia, Neutropenia, Hemoragik
Efek Samping
• Diare
• Nausea, Vomiting, Anorexia
• Vertigo
• Ruam kulit
• Cholestatic Jaundice
• GI pain
• Anorexia, Neutropenia,
• hemoragik
 Anti Platelet

Pospodiesterase Inhibitor (PDE)

 Pospodiesterase Inhibitor (PDE)
• Pospodiesterase (PDE) type 5 inhibitor paling
utamanya berkaitan dengan metabolisme
adenosin, di mana dia mempunyai efek yang
kuat terhadap vasodilator dan mempengaruhi
agregasi platelet dan adhesinya dengan dinding
sel.
• Obat-obat dengan mekanisme PDE :
- Dypiridamol
- Cilostazol
 Dypiridamol
• Mekanisme kerja dypiridamol :
Merupakan pospodiesterase inhibitor yang
meningkatkan kadar cAMP dan cGMP di
intraselular. Pada kadar yang lebih tinggi
menghambat uptake adenosin dipospat selular
Kadar cAMP intra-platelet dapat distabilkan oleh
protasiklin atau analog dari protasiklin.
Dipyridamol merupakan analog dari protasiklin.
 Contd…
• Adanya dipyridamol (analog protasiklin) dapat
mengaktifkan adenyl siklase melalui ikatan
antara protein G dan reseptor yang kemudian
menghambat pospodiesterase
(pospodiesterase ini berfungsi menurunkan
cAMP)
• Dengan dihambatnya pospodiesterase,
menyebabkan cAMP meningkat
 Contd…
• Peningkatan jumlah cAMP ini dapat
menyebabkan pletelet stabil dalam bentuk in-
aktif
• In-aktif nya pletelet kemudian menyebabkan
pembentukan trombus tidak berjalan

TIDAK TERJADI AGREGASI PLATELET

• Adjunctive therapy untuk profilaksis tromboemboli : 75-100
mg 4x/hari peroral
• Kontaindikasi :
 hipersensitifitas terhadap dipiridamol

• Efek Samping :
 dizziness (14 %)
 headache (2 %)
 rash (2 %)
 abdominal distress (6 %)
 diare, vomiting,
 Cilostazol
• Mekanisme kerja Cilostazol : inhibitor terhadap
fosfodisesterase tipe III yang spesifik terhadap cAMP.
Dengan meningkatnya kadar cAMP di endhotelium
vascular dan di dalam platelet dapat menstabilkan
platelet dalam bentuk inaktif dan dengan dihambatnya
pospodiesterase, sehingga
penghancuran/mengurangan cAMP dapat diturunkan.
• Selain itu, cilostazol juga berperan dalam vasodilator
pembuluh darah.

Aktifitas Pembentukan Trombus Dapat dicegah

• Dosis untuk Peripheral vascular disease:
 100 mg oral dua kali sehari, 30 menit sebelum atau 2 jam sesudah sarapan dan
makan malam.

• Kontra indikasi
– Pasien dengan hipersensitivitas terhadap cilostazol
– pasien dengan gagal jantung kongestif keparahan apapun,
– pasien dengan gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif., Seperti
perdarahan ulkus peptikum dan perdarahan intrakranial,

• Efek samping
– Abdominal pain, back pain, sakit kepala, takikardi, diare, mual, muntah,
rhinitis, dispepsia, dizzines, utikaria, insomnia, anemia, purpura, duodenal
ulcer, gastritis, gagal jantung kongestif
 Anti Platelet

GP II B/III A inhibitor
 GP II B/III A inhibitor
• Bekerja menghambat reseptor GP IIB/IIIA.
Dengan cara menghambat ikatan antara
reseptor glycoprotein IIb/IIIa pada permukaan
platelet dengan fibrinogen, von Willebrand
factor, dan berbagai molekul adhesif lainnya
di tempat reseptor yang dengan demikian
membloking agregasi platelet.
• Ex  abciximab, eptifibatide, tirotroban
GPIIb/IIIa Inhibitor
• Dosis muatan (loading dose) 250 mikrogram / ​kg IV, secara bolus sebelum
intervensi, dilanjutkan dengan pemberian dosis pemeliharaan secara
infus 0,125 mikrogram / ​kg / menit (maksimum 10 mikrogram / ​menit)
selama 12 jam setelah PCI (percutaneous intervention)

• Kontra Indikasi
– Hipersensitif, trombositopenia, cerebrovascular, Vaskulitis, perdarahan
gastrointestinal, hipertensi berat.

• Efek samping
– Pain, pruritus, hiperkalemia, retensi urin, dizzines, ansietas, vomiting,
nausea, diare, dispepsia, ventrikular takikardi, anemia
Anti koagulan
 Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
Blood Vessel Injury Tissue Injury

Tissue Factor
XII XIIa

HMW-Kininogen
Thromboplastin
XI XIa

ca+ XIIa, Xia,

Kallikrein
IX IXa VIIa VII
ca+ ca+
X Xa X XIII
ca+ ca+
Prothrombin Thrombin
Factors affected
XIIIa
By Heparin Fibrinogen Fribrin insoluble

Vit. K dependent Factors

Stabilised
Affected by Oral Anticoagulants Fibrin threads
Obat Golongan Fibrinolitik
 Intrinsic

Extrinsic
Panah merah : inhibisi
Panah biru : memicu
 STREPTOKINASE
• Streptokinase (STREPTASE) adalah protein
dengan berat molekul 47,000-Da yang
diproduksi oleh Streptococcus C. hemolyticus.
• Tidak memiliki aktivitas enzimatik langsung,
tetapi membentuk kompleks kovalen stabil 1:1
dengan plasminogen  perubahan
konformasional  active site terekspos 
plasminogen bebas terpotong menjadi
plasmin
• Kebanyakan pasien
memiliki antibodi
terhadap streptokinase
(terutama bila pernah
terinfeksi bakterinya),
sehingga diberikan
loading dose.
• Bila dosis 1.000.000 IU
tidak efektif, ganti obat
lain.
• Streptokinase
merupakan protein
asing, sehingga dapat
menyebabkan reaksi
alergi.
• Bekerja tidak spesifik
terhadap fibrin  lisis
fibrin sistemik
 UROKINASE (uPA)
• Diisolasi dari urin manusia
• Secara langsung mengaktivasi
plasminogen menjadi plasmin
• Berikatan dengan reseptor
urokinase (uPAR), yang
akhirnya mengaktivasi ECM
plaminogen degradation

• Bekerja tidak spesifik terhadap

fibrin  lisis fibrin sistemik
tissue Plasminogen Activator(t-PA)
• Ateplase
– recombinant tissue Plasminogen Activator(rt-PA)
– Selectively activates plasminogen bound to fibrin
– Non antigenic ,not destroyed by antibodies
– Rapid acting, more potent
– Superior in dissolving old clots
– Short half life 4-8 min
– Nausea, mild hypotension, fever may occur
– Expensive
• Reteplase :
– Modified rt-PA
– Longer half life 15 -20 min, but less specific for
fibrin bound plasminogen
• Tenecteplase:
– Higher fibrin selectivity and longer half life – 2 hrs
– Single bolus dose 0.5 mg/kg sufficient
– Very expensive
 Kontraindikasi Terapi Fibrinolitik
Absolute Contraindications
Prior intracranial hemorrhage
Known structural cerebral vascular lesion
Known malignant intracranial neoplasm
Ischemic stroke within 3 months
Suspected aortic dissection
Active bleeding or bleeding diathesis
(excluding menses)
Significant closed-head trauma or facial
trauma within 3 months
Relative Contraindications
Uncontrolled hypertension (systolic blood
pressure >180 mm Hg or diastolic blood
pressure >110 mm Hg)
Traumatic or prolonged CPR or major
surgery within 3 weeks
Recent (within 2-4 weeks) internal bleeding
Noncompressible vascular punctures
For streptokinase: prior exposure (more
than 5 days ago) or prior allergic reaction to
streptokinase
Pregnancy
Active peptic ulcer
Current use of warfarin and INR >1.7
Obat Golongan Inhibitor Fibrinolitik

Asam Aminokaproat
Asam Tranexamat
Asam Aminokaproat
• Bekerja dengan
berikatan secara
kompetitif dengan
plasminogen aktivator,
untuk memperebutkan
lokasi ikatan dengan
plasminogen, dan juga
penghambat plasmin.
• Inhibitor fibrinolisis
yang poten
Asam Tranexamat

• Memiliki mekanisme
kerja yang sama dengan
asam aminokaproat
• Potensi lebih baik
dengan efek samping
lebih ringan
Terima Kasih