PRVI i JEDINI SGLT2i s indikacijom za lečenje CKD1,2

Savremena terapija srcane

insuficijencije- Foxiga
Dr Dejan Djokic
OB Leskovac

RS-RS-4461
Restoran ABC
Leskovac

Samo za zdravstvene
radnike.

Ovo predavanje je sponzorisano od strane kompanije AstraZeneca.

. Zabranjeno je snimanje, fotografisanje i reporodukcija sadrzaja ove prezentacije u cilju zaštite autorskih prava.
 DAPA HF: uticaj dapagliflozina kod pacijenata sa HFrEF
bez obzira na postojanje T2D

45% 55
Bez
%
T2D
T2D

PRVA studija koja je Primarni cilj: KV smrt/ Kod pacijenata

dokazala efekat SGLT2i Pacijenti sa
pogoršanje HF* sa ili bez T2D†
u HFrEF eGFR ≥30

FORXIGA 10 mg sa

Randomizacija
SoC
4744 pacijenata sa HFrEF

1:1
(NYHA klasa II-IV)
LVEF ≤ 40% Placebo sa
SoC

Prosečno praćenje
18 meseci

*
References: 1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. 2. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. Eur J Heart Fail. 2019;21:665-675. 3. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. N Engl J
Med. 2019;381(21):1995-2008 (Protocol). 4. .FORXIGA®(dapagliflozin) Sažetak karakteristika leka , Predstavništvo AstraZeneca UK Ltd, Beograd, mart 2023.
 EFEKAT DAPAGLIFLOZINA JE ISPITIVAN PRI DODATKU NA SVU DOSTUPNU TERAPIJU ZA SRČANU

SLABOST

11% pacijenata je primalo sakubitril/valsartan

Pacijenti (%)
120

100 96 93

80
71

60 56

40
28 29
20 11
7
0

T
rta

D
B

CR

IC
sa
AR

al
l /v
tri
bi
ku
sa

ACE = angiotensin-converting enzyme; ARB = angiotensin-receptor blocker; ARNI = angiotensin receptor neprilysin inhibitor; MRA = mineralocorticoid receptor antagonist;
CRT = cardiac resynchronization therapy; ICD = implantable cardioverter-defibrillator.
McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.
 KARAKTERISTIKE UKLJUČENIH
PACIJENATA U DAPA HF1

Prosečne godine starosti NYHA 55%

45%klasa Prosečna vrednost eGFR ̴ 66 ml/min
no
T2D
Rasa diabetes
BMI Prosečna vrednost eGFR
~66 mL/min/1.73 m2
NYHA II ̴67%
Primary composite In patients with
endpoint: CV death/ NYHA III ̴32%
or without T2D†
worsening of HF* NYHA IV ̴1%
Vrednost <60 mL/min/1.73m2:
~70% White ~23.5% Asian ~28 kg/m2 ~41%
4.4%-5.1% Black ~1.5% Other

eGFR <60 mL/min

̴ 41%

Prosečna vrednost NT-proBNP Prosečna vrednost LVEF Anamneza

Target primary
endpoint events: 844

Visit 3 Visit 4 Visit 5 Median follow-up:

Visit 1 Visit 2 Day 14 Day Day Visit 6, etc. 18.2 months
Day -14 Day 0 60 120 Every 120
(enrolment) (randomisation) days

T2D - 45%
hHF ̴ 47%
Atrijalna fibrilacija ̴ 38%
References: 1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. 2. .FORXIGA®(dapagliflozin) Sažetak karakteristika leka , Predstavništvo AstraZeneca UK Ltd, Beograd mart 2023.
 DAPA
FORXIGA HF: dokazana efikasnost koja produžava život u HFrEF
OFFERS
LIFE-SAVING EFFICACY1
Primary endpoint: Composite of CV death or worsening of HF*
30

Placebo
Studied in 4744 patients with HFrEF
25 26%
on guideline-directed therapy (SoC: including beta
RRR
blockers, diuretics, MRA, and RAASi)
Kumulativna incidenca (%)

20
DAPA 10 mg
Primarni cilj: KV smrt/
pogoršanje HF* 15
ARR: 4.9%
10

NNT=21
8
5

0
DAPA Placebo HR (95% CI) p-value
0 3 6 9 12 15 18 21 24 16.3% 21.2% 0.74 (0.65–0.85) <0.001
Meseci od Randomizacije

1. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
2. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008 (Protocol).
 FORXIGA®: značajno redukuje pogoršanje srčane slabosti

20

Pogoršanje HF* 15
Placebo
30%
Kumulativa incidenca(%)

RRR
10 DAPA 10 mg

0
DAPA PBO HR (95% CI) p-value2
0 3 6 9 12 15 18 21 24
10.0% 13.7% 0.70 (0.59-0.83) 0.00003
Meseci od randomizacije

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008; *hospitalizacija HF i poseta urgentnom centru zbog HF
 FORXIGA® JEDINI SGLT2i sa DOKAZANOM REDUKCIJOM
FORXIGA OFFERS
KV MORTALITETA u PACIJENATA SA HFrEF
LIFE-SAVING EFFICACY
1

Primary endpoint: Composite of CV death or worsening of HF*

20
Studied in 4744 patients with HFrEF
on guideline-directed therapy (SoC: including beta
blockers, diuretics, MRA, and RAASi)
Kumulativna incidenca (%)

15

Komponenta primarnog cilja: Placebo

18%
RRR
KV smrt
10
DAPA 10 mg

8
5

DAPA PBO HR (95% CI) p-value2

9.6% 11.5% 0.82 (0.69-0.98) 0.029
0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Meseci od randomizacije

1. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
2. McMurray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008 (Protocol).
 FORXIGA® JEDINI SGLT2i sa DOKAZANOM REDUKCIJOM
UKUPNOG MORTALITETA u PACIJENATA SA HFrEF

30

Kumulativna incidenca(%) 25

20
Ukupni mortalitet Placebo
17%
15 DAPA 10 mg RRR

10

DAPA Placebo HR (95% CI) p-value2

11.6% 13.9% 0.83 (0.71-0.97) 0.022a
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Meseci od randomizacije
234
DAPA 10 mg 2373 2296 2251 2130 1666 1243 672 233
2
233
Placebo 2371 2279 2231 2092 1638 1221 665 235
0

a
Nominal p-value.
ARR = absolute risk reduction; DAPA = Dapagliflozin; HR = hazard ratio; RRR = relative risk reduction.
1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008; 2. McMurray J. Presented at: ESC Congress; August 31-September 4, 2019; Paris, France.
 Dapagliflozin redukuje rizik od ventrikularnih aritmija,
reanimacije ili naprsne srčane smrti
Outcome, n (%) DAPA 10 mg Placebo
Composite 140 (5.9) 175 (7.4)
Serious ventricular arrhythmia 50 (2.1) 65 (2.7)
0.10 Resuscitated cardiac arrest 5 (0.2) 3 (0.1)
Sudden death 93 (3.9) 113 (4.8) Placebo
21%
Kumulativna verovatnoća

DAPA 10 mg

0.05

HR 0.79 (95% CI, 0.63-0.99)

p=0.037

0.00

0 90 180 270 360 450 540 630 720

Dani od randomizacije

DAPA = dapagliflozin; HR = hazard ratio.

9 Curtain JP et al. Eur Heart J. 2021;42:3727-3738.
 DELIVER STUDIJA - Dizajn

6263 pacijenta
• ≥40 godina starosti Dapagliflozin 10 mg
• NYHA klasa II-IV + standardna th.

randomizacijae
• LVEF >40% (uklj.prethodni LVEF <40%)
• Strukturna bolest srca

1:1
• Povišene vrednosti NT-proBNP (>300pg/ml ili
600pg/ml u AF Placebo
• eGFRc ≥25 mL/min/1.73 m2 + standardna th.
• Ambulantni ili hospitalizovani pacijenti zbog HF
Medijana praćenja: 2,3 godine

Primarni cilj Sekundarni ciljevi

• Kompozitni cilj KV smrti ili pogoršanja SI (hSI ili poseta UC • Ukupan broj dogadjaja SI I KV smrt u celokupnoj populaciji
zbog pogoršanja SI) procenjeno kroz dve primarne analize pacijenta i kod pts sa LVEF <60%
• Celokupna populacija pacijenta • Promena QoL kroz KCCQ-TSS u 8 mesecu
• Pacijenti sa LVEF <60% • KV smrt
• Smrt iz bilo kod uzroka

1. Solomon SD et al. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225; 2. Solomon SD et al. JACC Heart Fail. 2022;10(3):184-197; 3. Solomon SD et al. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098.
 DELIVER: Najveća i najsveobuhvatnija studija kod pacijenata sa LVEF >40%1
DELIVER: Baseline karakteristike pacijenta
Baseline karakteristike pacijenta1,2

Starija populacija sa simptomima 1011 pg/mL 54%

Median Prosečna
72 god. Prosečna starost NT-proBNP LVEF

44% Žene
N=6263
75% NYHA klasa II 55% 50%
Bez Sa eGFR
25% NYHA klasa III T2D <60 mL/min/1.73 m2

10% ~18%
Hospitalizovani ili skoro Sa prethodnim
otpušeni iz bolnice LVEF ≤40%

• 1. Solomon SD et al. JACC Heart Fail. 2022;10(3):184-197; 2. Solomon SD et al. Article and supplementary appendix online ahead of print. N Engl J Med. 2022.
 DELIVER

Rezultati primarnog cilja: KV smrt i pogoršanje HF

30
HR: 0.82 (95% CI: 0.73-0.92)

25
Kumulativna Incidenca (%)

Placebo
DAPA 10 mg

18 %
20
Statistički RRR
značajno
15 već nakon
13 Dana3 3.1% ARR
p=0.00082
10

5
NNT=32 2

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080
Dani od randomizacije
• a
Nominal significance at Day 13 (HR, 0.45; 95% CI, 0.20-0.99; p=0.046), with sustained statistical significance starting at Day 15.

• 1. Solomon SD et al. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-1098; 2. Solomon SD. Presented at: ESC Congress; August 26-29, 2022; Barcelona, Spain; 3. Vaduganathan M et al. Online ahead of print. JAMA Cardiol. 2022.
 FORXIGA® dokazano čuva živote HFrEF i HFpEF pacijenta
redukcijom KV mortaliteta i pogoršanja HF1,2

HFrEF pacijenti HFpEF pacijenti

Primarni cilj: KV smrt/ pogoršanje HF* Primarni cilj: KV smrt/ pogoršanje HF*

30 HR 0.82 (95% CI: 0.73-0.92)

30 HR 0.74 (95% CI: 0.65-0.85) P<0.001

P<0.001
25
25 Placebo
Placebo

Kumulativna incidenca (%)

Kumulativna incidenca (%)

20 20

15
FORXIGA 10 mg 26 %
RRR
15
FORXIGA 10 mg
18 %
RRR

10
3.1% ARR
10
3.1% ARR
5 5

0
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 33
15 18 21 24 27 30 36
Meseci od Randomizacije
Meseci od Randomizacije

1. McMurray JJV, e t al. N Engl J M e d . 2019;381(21):1995–2008. 2.Solomon SD, e t al. N Engl J M e d . 2022;387(12):1089–1098.
 FORXIGA® dokazano vrlo rano redukuje KV mortalitet i
pogoršanja HF i kod HFrEF i HFpEF pacijenta1,2

HFrEF pacijenti HFpEF pacijenti

Primarni cilj: KV smrt/ pogoršanje HF* Primarni cilj: KV smrt/ pogoršanje HF*

HR 0.51 (95% CI: 0.28-0.94) HR 0.45 (95% CI: 0.20-0.99)

Nominal P value = 0.03 Nominal P value = 0.046

Kumulativna incidenca (%)

Kumulativna incidenca (%)

Placebo
28 Placebo

28 dan 13
dan

FORXIGA 10 mg FORXIGA 10 mg

1 2
3 1 2 3
Meseci od Randomizacije
Meseci od Randomizacije
Medijana praćenja 18.2 meseci
Medijana praćenja 2.3 godine

1. McMurray JJV, e t al. N Engl J M e d . 2019;381(21):1995–2008. 2.Solomon SD, e t al. N Engl J M e d . 2022;387(12):1089–1098.
 Pooled DAPA-HF + DELIVER

DAPA HF i DELIVER pooled analiza – Dizajn1

Pre-specifieda, patient-level pooled analysis

N=11,007

LVEF ≤40% LVEF >40%

Svrha: Ishodi:
• KV smrt
• Ispitati efekat dapagliflozina u
• Ukupna smrtnost
opsegu LVEF-a, s obzirom na
• Totalni brojb hHF
slabljenje efekta, primećeno kod
• MACE
pacijenata sa višim LVEF-om u Kompozitni cilj: KV smrt, IM,šlog
drugim ispitivanjima lekova za HF • KV smrt ili hHF

a
Prior to unblinding of the DAPA-HF trial2; bFirst and recurrent.
CV = cardiovascular; HF = heart failure; hHF = hospitalization for heart failure; LVEF = left ventricular ejection fraction; MACE = major adverse cardiovascular events; MI = myocardial infarction.
15 1. Jhund PS et al. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964; 2. Solomon SD et al. Eur J Heart Fail. 2021;23(7):1217-1225.
 Pooled DAPA-HF + DELIVER

Forxiga® značajno redukuje KV mortalitet

Pre-specified patient-level pooled analysis

KV smrt
Primarni cilj
20
Kumulativna Incidenca (%) HR: 0.86 (95% CI: 0.76-0.97)

Placebo

10
DAPA 10 mg
14 %RRR
1.5% ARR
p=0.01

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 900 990 1080
Dani od randomizacije

Results were unchanged when undetermined deaths were excluded from the definition of CV death or if the definition of CV death used in each trial was examined.
ARR = absolute risk reduction; CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; HF = heart failure; HR = hazard ratio; RRR = relative risk reduction.
Jhund PS et al. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964.
 Pooled DAPA-HF + DELIVER
Forxiga® pokazuje efekat u redukciji KV smrti i pogoršanja HF
u celom spektru LVEF

Pre-specified patient-level pooled analysis

1.4
KV smrt ili hHF
Placebo Better

1.0 No Difference

0.8 DAPA Better

HR

0.6 Unity (HR=1)

Continuous HR for
DAPA vs. placebo
95% CI

0.4 Interaction p-value=0.71

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
LVEF, %

CV = cardiovascular; DAPA = dapagliflozin; hHF = heart failure hospitalization; HR= hazard ratio; LVEF = left ventricular ejection fraction.
17 Jhund PS et al. Nat Med. 2022;28(9):1956-1964.
 Algoritam lečenja HFrEF
SGLT2i su pozicionirani kao prva linija terapije

ESC/HFA Guidelines on management of heart failure 2021

 NOVE ESC SMERNICE ZA HFmrEF

Preporuke Nivo
Klasa dokaza

Dapagliflozin ili Empagliflozin se preporučuju kod

pacijenta sa HFmrEF za umanjenje rizika od HF I A
hospitalizacije ili KV smrti.
 NOVE ESC SMERNICE ZA HFpEF

Preporuke Nivo
Klasa dokaza

Dapagliflozin ili Empagliflozin se preporučuju kod

pacijenta sa HFpEF za umanjenje rizika od HF
hospitalizacije ili KV smrti. I A

20
 Kakav je bezbedonosni profil dapagliflozina?

DAPA-HF bezbedonsoni profil

DAPA PBO
AEs of interest in DAPA-HF(%) (n=2368) (n=2368) Nizak rizik od hipotenzije
Volume depletion 7.5 6.8
Kidney AE 6.5 7.2
Fracture 2.1 2.1 Nizak rizik UGIs
Amputation 0.5 0.5
Major hypoglycemiaa 0.2 0.2
Nizak rizik renalnih AE
DKA 0.1 0.0
Fournier’s gangrene 0 cases 1 case
AE leading to treatment Bez hiperkaliemija
4.7 4.9
discontinuation (%)
Any serious AE (including death) (%) 38 42

Incidenca hipoglikemija u DAPA-HF je bila ista u dapagliflozin i placebo grupi,

i prijavljivane su samo kod pacijenata sa T2D

1. McMurray JJV, et al. N Engl J Med 2019;381:1995–2008; 2. Petrie MC, et al. JAMA 2020;323:1353–1368
 FORXIGA®: JEDNOSTAVNO SE UVODI U TERAPIJU
KOMBINUJE SE SA SVIM DRUGIM LEKOVIMA ZA SRCANU INSUFICIJENCIJU

10 MG 1 TABLETA JEDNOM DNEVNO

BEZ TITRACIJE

MOŽE SE KORISTITI

SA POSTOJEĆOM HF UZ STANDARDNU eGFR*

TERAPIJOM I KARDIOLOŠKU ILI ≥25 mL /min/1.73m2
DIURETICIMA ENDOKRINOLOŠKU
TERAPIJU

.
References: 1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. 2.FORXIGA®(dapagliflozin) Sažetak karakteristika leka , Predstavništvo AstraZeneca UK Ltd, Beograd, mart 2023.

*In patients treated with dapagliflozin for both HF and type 2 diabetes mellitus, additional glucose-lowering treatment should be considered if GFR falls persistently below 45 mL/min
• HVALA NA PAŽNJI