Insuficiencia hepática

aguda sobre crónica (ACLF)

Más allá de la cirrosis descompensada
Descompensación cirrótica aguda
Desarrollo agudo de una o más
complicaciones importantes de la
enfermedad hepática
(ascitis, encefalopatía, hemorragia
gastrointestinal, infección
bacteriana)
Insuficiencia aguda sobre crónica
Síndrome caracterizado por una
descompensación aguda de la
cirrosis, asociada a fallos de
diferentes órganos y a una elevada
mortalidad a corto plazo.
Prevalencia 30%
Definición Europea (EASL-CLIF)
Fallo funcional de uno o más de los seis sistemas de órganos principales (hígado, riñón,
cerebro, coagulación, circulación y respiración); e inflamación sistémica, que pueden haber
sido inducidas por precipitantes agudos (agresiones intrahepáticas o extrahepáticas, o ambas).
 Otras definiciones
European Association for
Characteristics the Study of the Liver -
Chronic Liver Failure (EASL-
CLIF) Consortium
Patients with acutely
Patients' population to decompensated
which the definition of cirrhosis, with or without
ACLF applies prior episode(s) of
decompensation
Intrahepatic (alcoholic
Precipitating events hepatitis), extrahepatic
(infection, gastrointestinal
haemorrhage), or both
6 organ systems are
Definition of organ system considered whose function
failures is assessed using the CLIC-C
OF score
North American
Consortium for the Study
of End-stage Liver Disease
(NACSELD)
Patients with acutely
decompensated
cirrhosis, with or without
prior episode(s) of
decompensation
Intrahepatic, extrahepatic,
or both
4 organ systems are
considered (see below)
Chinese Group on the
Study of Severe Hepatitis B
(COSSH)
Patients with acute
decompensation of HBV-
related chronic liver
disease, with or without
cirrhosis
Intrahepatic (HBV
reactivation), extrahepatic
(bacterial infection) or both
6 organ systems are
considered whose function
is assessed using the CLIC-C
OF score
Asian Pacific Association for
the Study of the Liver
(APASL) ACLF Research
Consortium (AARC)
Patients with compensated
cirrhosis (diagnosed or
undiagnosed) or non-
cirrhotic chronic liver
disease, who have a first
episode of acute liver
deterioration due to an
acute insult directed to the
liver.
Intrahepatic
Only the liver and
eventually the brain are
considered; other
extrahepatic organ system
failures may subsequently
develop but are not
included in the definition
(see below)

European Association for the Study
Characteristics of the Liver - Chronic Liver Failure
(EASL-CLIF) Consortium
• Liver: Total bilirubin ≥12 mg/dl
• Kidney: Creatinine ≥2 mg/dl or
use of renal replacement
therapy
Coagulation: INR ≥2.5
• West Haven classification
Criteria of • Brain: HE Grade 3–4 in the West
Haven classification or use of
organ system mechanical ventilation because
failures used to of HE
define ACLF Circulation: Use of vasopressors
• baseline, despite adequate
including terlipressin
• Lung: PaO2/FiO2 ≤200 or
SpO2/FiO2 ≤214, or use of
mechanical ventilation for
reason other than HE
Asian Pacific
North American Consortium for Chinese Group on the Study of Association for the
the Study of End-stage Liver Severe Hepatitis B (COSSH) Study of the Liver
Disease (NACSELD) (APASL) ACLF Research
Consortium (AARC)
Kidney: Use of dialysis or
•
other form of renal
replacement therapy
• Brain: HE Grade 3–4 in the
Circulation: Shock defined by
• Liver: Total bilirubin
MAP <60 mmHg or a Same criteria as those used by levels ≥5 mg/dl
reduction of 40 mmHg in the EASL-CLIF Consortium Brain: clinical HE
systolic blood pressure from
fluid resuscitation and
cardiac output
Lung: Use of mechanical
•
ventilation

Characteristics
Criteria for the absence of
ACLF
Short-term mortality rate of
ACLF
Short-term mortality rate in
the absence of ACLF
European Association for the
Study of the Liver - Chronic
Liver Failure (EASL-CLIF)
Consortium
Patients with no organ
• •
system failure
• Patients with single failure
(affecting any of the
following: liver,
coagulation, circulation,
respiration) who do not
have kidney or brain
dysfunction
• Patients with single
cerebral failure who do
not have kidney
dysfunction
By 28 days:
Grade 1: 20%
Grade 2: 30%
Grade 3: 80%
By 28 days: 4.7%
North American Consortium
for the Study of End-stage
Liver Disease (NACSELD)
• None of the 4 organ
system failures used to
define ACLF
Presence of a single organ
• circulation, respiration)
system failure
By 30 days:
2 organ failures: 49%
3 organ failures: 64%
4 organ failures: 77%
By 30 days: 7%
Asian Pacific
Chinese Group on the Study Association for the
of Severe Hepatitis B (COSSH) Study of the Liver
(APASL) ACLF Research
Consortium (AARC)
• Patients with no organ
system failure
Patients with single liver
failure and INR <1.5, who
do not have kidney or
brain dysfunction
Patients with single failure
• Presence of acutely
(affecting any of the decompensated
following: coagulation, cirrhosis
who do not have kidney or
brain dysfunction
Patients with single
•
cerebral failure who do
not have kidney
dysfunction
By 28 days: By 30 days:
Grade 1: 23% Grade 1: 13%
Grade 2: 61% Grade 2: 45%
Grade 3: 93% Grade 3: 86%
By 28 days: 4% By 30 days: 20%:
 En resumen…
Síndrome que aparece en pacientes con
hepatopatía crónica, con o sin cirrosis
previamente diagnosticada, que se
caracteriza por una descompensación
hepática aguda que resulta en fallo hepático
(ictericia y coagulopatía), asociado a uno o
más fallos de órganos extrahepáticos y que
conlleva una elevada mortalidad a corto
plazo. Tipo A: Hepatopatía crónica sin cirrosis
Tipo B: Cirrosis compensada
Tipo C: Cirrosis descompensada
 Factores precipitantes
Intrahepáticos Extrahepáticos
Consumo excesivo de alcohol (2º) Infecciones bacterianas (1º)
Reactivación del VHB (3º->Asia) Hemorragia digestiva
Hepatitis aguda por VHA o VHE Daño renal o cerebral debido a fármacos
Precipitantes comunes
Infección bacteriana probada
• Peritonitis bacteriana espontánea
• Empiema bacteriano espontáneo
• Bacteriemia
• ITU
• Neumonía
• Bronquitis
• Infección de piel y partes blandas
• Colangitis
• Peritonitis secundaria
• Infección Clostridioides difficile
Infección fúngica
• Candidiasis invasiva
• Probable aspergilosis invasiva
Hepatitis por consumo de alcohol
Hemorragia gastrointestinal con Shock
Daño cerebral inducido por fármacos
Daño renal agudo inducido por fármacos
Precipitantes infrecuentes
Infección viral extrahepática
• Virus de Epstein-Barr (VEB)
• Citomegalovirus (CMV)
• Virus del herpes simple (VHS 1, 2, 6)
• Virus varicela zóster (VZV)
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Parvovirus B19
• Síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-
CoV-2), Influenza A, influenza B, virus respiratorio sincitial
Infeccion parásitaria
• Leishmaniasis visceral
Intervención quirúrgica o radiológica. Infección viral
intrahepática
• Infección o reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)
• Hepatitis D superpuesta en pacientes con VHB crónico.
• Hepatitis A superpuesta Hepatitis E superpuesta
• Hepatitis C superpuesta
Lesión hepática inducida por fármacos (DILI)
Enfermedad de Wilson
Brote de hepatitis autoinmune (HAI)
Hepatitis isquémica
Fisiopatología
Algoritmo de actuación ante descompensación
aguda cirrótica
 Evolución clínica y pronóstico

- Mortalidad a corto plazo: 30-50% Proceso dinámico y potencialmente

- Factores pronósticos reversible
•Descompensaciones previas •50% Mejoría o resolución
•PCR y leucocitosis •30% Estabilidad o fluctuación
•20% Empeoramiento
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Ingreso en UCI
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
 Tratamiento precipitantes intrahepáticos
Reactivación VHB
• Los análogos de nucleós(t)idos (NA) deben iniciarse inmediatamente en pacientes con ACLF relacionada con el VHB
• En pacientes con ACLF relacionado con el VHB, se debe considerar el trasplante de hígado en aquellos con una presentación
grave (puntuación MELD >30; ACLF-2 o -3) a pesar del inicio temprano del tratamiento antiviral, particularmente en
ausencia de una respuesta virológica temprana (< Reducción de 2 log) y falta de mejoría clínica.

Hepatitis autoinmune
• En pacientes con HAI y ACLF, la relación beneficio-riesgo de la introducción del tratamiento con corticosteroides debe evaluarse
caso por caso, pero se deben evitar los corticosteroides en caso de infección concomitante no controlada.
• Si se administran corticosteroides a pacientes con HAI y ACLF, se debe realizar una estrecha vigilancia de la infección y un
seguimiento estricto de la eficacia del tratamiento con corticosteroides.

Hepatitis alcohólica y ACLF-2 o ACLF-3

• Los corticosteroides no se recomiendan en pacientes con hepatitis grave relacionada con el alcohol y ACLF-3, ni en pacientes con
infección bacteriana no controlada.
• Si se administran corticosteroides a pacientes con hepatitis grave relacionada con el alcohol y ACLF, se debe realizar una estrecha
vigilancia para detectar infecciones.
 Tratamiento precipitantes extrahepáticos

Hemorragia por varices

• Se deben considerar tanto el TIPS preventivo como el de rescate para pacientes con ACLF y hemorragia por
várices que no tienen una contraindicación para el TIPS.
En pacientes con ACLF, la presencia de encefalopatía hepática no debe considerarse una
contraindicación absoluta para TIPS.
• En pacientes con ACLF, se sugiere que la decisión de continuar usando NSBB se tome caso por caso con una
cuidadosa titulación de la dosis basada en una estrecha monitorización de la presión arterial media y la función
renal

Infecciones bacterianas o fúngicas

• Los pacientes con ACLF y sospecha de infecciones bacterianas deben recibir terapia antibiótica empírica de
amplio espectro de acuerdo con la epidemiología local lo antes posible.
• El tratamiento antimicótico empírico podría estar indicado en pacientes con ACLF que desarrollan un shock
séptico nosocomial y que tienen factores de riesgo adicionales de infección por hongos
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Soporte fallo orgánico
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Sistemas de soporte hepático

¿Los sistemas de soporte hepático extracorpóreo

artificiales o bioartificiales afectan el resultado
del ACLF?
Recomendación
El uso rutinario de soporte hepático extracorpóreo artificial o
bioartificial o intercambio de plasma en ACLF no se recomienda
fuera de los ensayos de investigación
(LoE 2, recomendación fuerte, consenso fuerte). Plasmaféresis
MARS
Declaración Terapia celular extracorpórea
Aunque la diálisis con albúmina puede mejorar la gravedad de la (ELAD)
encefalopatía hepática, no hay evidencia de que mejore la
supervivencia de los pacientes con ACLF
(LoE 2, consenso ).
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Trasplante hepático
Aumento de supervivencia
● A los 28d: 95% vs 23%
● A los 90d: 90.5% vs 12.5%
No diferencias estadísticamente significativas entre
grupos

Alta tasa de complicaciones (ACLF-3)

Estudio Artru et al.
●84% de supervivencia en el 1º año
○ 100% complicación vascular hepática o de vía
biliar
○ 81% infección bacteriana
○ 35% infección viral
○ 15% infección fúngica

Considerar donantes vivos o con criterios

extendidos
Manejo
1. Valorar ingreso en UCI
2. Tratamiento de factor precipitante
3. Tratamiento descompensación cirrótica
4. Tratamiento de soporte orgánico
5. Sistemas de soporte hepático
6. Trasplante hepático
7. Nuevas dianas
1. Inmunomoduladores
2. Papel de la microbiota
Nuevas dianas
Inmunomoduladores
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-
No recomendados de rutina
CSF)
Trasplante de células madre mesenquimales (MSC) Solo un estudio de 43 pacientes
Inhibidores Toll-like receptor 4 (TLR-4)
• TAK-242 Reconocen PAMP y DAMP→Sistema innato
•Fosfatasa alcalina recombinante (LPS)
ADNg, DAMP e inhibidor de pancaspasa Emricasan
Inhiben necrosis

Mitofusina-2 Inhibe apoptosis

Sulfatos de oxisterol: 3-sulfato de 25-hidroxicolesterol
Antiinflamatorios (metabolismo lipídico)
(25HC3S )
Antioxidantes, antiproliferativas y antiinflamatorias
Estatinas
Disminuyen presión portal

N-Acetilcisteína (NAC) Elimina radicales libres y promueve la antioxidación

Homeostático, antioxidante mediante radicales libres,

Albúmina inmunomodulación, estabilización endotelial y unión
de metabolitos tóxicos.
Papel de la microbiota intestinal
● Trasplante de microbiota fecal (FMT)
○ Aumento de supervivencia
● Carbalive TM
 Conclusiones
● ACLT se reconoce como una entidad clínica distintaa la descompesación aguda
cirrótica que se asocia a elevado riesgo de muerte a corto plazo.
● Necesidad de estandarización de criterios diagnósticos y pronósticos.
● El principio fundamental para el tratamiento de ACLF es diagnosticar y tratar los
precipitantes agudos y brindar apoyo a los órganos.
● Se deben investigar los mecanismos de la inflamación sistémica, que es el motor de
ACLF, para identificar objetivos para nuevos enfoques terapéuticos, en particular para
pacientes que desarrollan ACLF sin ningún precipitante clínicamente aparente.
● Necesidad de establecer criterios para definir la inutilidad del trasplante de hígado en
pacientes con ACLF-3, ya que unos criterios sólidos afectarían el tratamiento médico
de estos pacientes.
 Bibliografía
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Issue 2, 461 – 491
● Moreau, Richard et al. Acute-on-chronic liver failure: A distinct clinical syndrome. Journal of Hepatology, Volume 75, S27 - S35
● Nadir Abbas, Neil Rajoriya, Ahmed M Elsharkawy & Abhishek Chauhan (2022) Acute-on-chronic liver failure (ACLF) in 2022:
have novel treatment paradigms already arrived?, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 16:7, 639-652, DOI:
10.1080/17474124.2022.2097070
● Ngu NLY, Flanagan E, Bell S, Le ST. Acute-on-chronic liver failure: Controversies and consensus. World J
Gastroenterol 2023; 29(2): 232-240 [PMID: 36687118 DOI: 10.3748/wjg.v29.i2.232]
● Ngu NLY, Flanagan E, Bell S, Le ST. Acute-on-chronic liver failure: Controversies and consensus. World J
Gastroenterol 2023; 29(2): 232-240 [PMID: 36687118 DOI: 10.3748/wjg.v29.i2.232]
● Gustot, Thierry; Fernandez, Javier; Garcia, Elisabet; Morando, Filippo; Caraceni, Paolo; Alessandria, Carlo; Laleman, Wim;
Trebicka, Jonel; Elkrief, Laure; Hopf, Corinna; Solís ‐Munoz, Pablo; Saliba, Faouzi; Zeuzem, Stefan; Albillos, Augustin; Benten,
Daniel; Montero‐Alvarez, José Luis; Chivas, Maria Teresa; Concepción, Mar; Córdoba, Juan; McCormick, Aiden; Stauber, Rudolf;
Vogel, Wolfgang; de Gottardi, Andrea; Welzel, Tania M.; Domenicali, Marco; Risso, Alessandro; Wendon, Julia; Deulofeu, Carme;
Angeli, Paolo; Durand, François; Pavesi, Marco; Gerbes, Alexander; Jalan, Rajiv; Moreau, Richard; Ginés, Pere*; Bernardi, Mauro;
Arroyo, Vicente; for the CANONIC Study Investigators of the EASL ‐CLIF Consortium. Clinical Course of acute ‐on ‐chronic liver
failure syndrome and effects on prognosis. Hepatology 62(1):p 243-252, July 2015. | DOI: 10.1002/hep.27849
● Jalan, RajivYurdaydin, CihanBajaj, Jasmohan S.Acharya, Subrat K.Arroyo, VicenteLin, Han-ChiehGines, PereKim, W. RayKamath,
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● Liver transplantation in the most severely ill cirrhotic patients: A multicenter study in acute-on-chronic liver failure grade 3. Artru,
Florent et al. Journal of Hepatology, Volume 67, Issue 4, 708 - 715