SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS

Servicio de Hematologa Especial

Instituto Nacional de Enfermedades Neoplasicas I.N.E.N.

Neoplasias mieloides Sd Mielodisplasicos Sd MDS/MP Sd Mieloproliferativos cronicos LMC PV MI TE Mieloma LLC L.LGG Leucemias cronicas B y T y NK LPL HCL

Neoplasias Linfoides Leucemias ag. C. Precursoras ByT LLA Linfoma no Hodgkin B T y NK Linfomas de Hodgkin

Leucemia Mieloide ag.

L. Neutrofilica cronica

L. Eosinofilica cronica

SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS

DEFINICIN: Conjunto de desrdenes de tipo clonal que se origina a partir de una Clula madre anormal de la M.O. que activa una o ms lineas de maduracin mieloide.

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA (LMC). LEUCEMIA NEUTROFILICA CRONICA (LNC). SINDROME HIPEREOSINOFLICO/ LEUCEMIA EOSINOFLICA CRONICA (SHE / LEC). POLICITEMIA VERA (PV). TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE). MIELOFIBROSIS IDEOPTICA (MI) METAPLSIA MIELOIDE AGNOGNICA. SNDROME MIELOPROLIFERATIVO CRNICO INCLASIFICABLE.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

( Leucemia Granulocitica Cronica, Leucemia Mielognica Cronica) Enfermedad Mieloproliferativa Cronica Stem Cell : M.O. Consistenetemente asociada al Cromosoma Ph y/o fusin BCR/ABL. Caracterizado por presencia de Leucocitosis (Pool Granulocitico: Neutrofilia madura e inmadura, basofilia y eosinofilia).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Incidencia 1-1.5 casos nuevos/100.000 / hab por ao 15-20% de todas las leucemias Edad media en 5ta 6ta decada Blastos Citogenetico: Cr Phi+ t(9;21) bcr/abl Pool granulocitico
Stem cell

Phi+

1/3 Pool MGK

Fase cronica
fase acelerada

Plaq
Fase blastica

Promieloc. Mieloc. Metamieloc. Neutrof Eosinofilos basofilos

Compromete MO,sp,Bazo,higado

sitios extramedulares

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

La LMC presenta tres fases: Fase inicial Crnica (LMC-FC). Fase de Aceleracin (LMC-FA). Fase de crisis Blstica (LMC-FB).

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

LMC-FC
En S.P. pta Leucocitosis ( x de 170 x 109/L ). Picos en el % de Mielocitos y Neutrfilos Seg. Blastos se considera 2% de los leucocitos. Absoluta basofilia y algunos presentan eosinofilia. No es observada disgranulopoyesis. Puede haber Monocitosis absoluta (usualmte. < 3%). Conteo de plaquetas N o Mayoria presenta Anemia moderada. M.O. es hipercelular.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LMC-FA

Mieloblastos 10-19% de los G.B. en S.P. y/o en M.O. Basfilos > 20% en S.P. Trombocitopenia persistente < 100x109/L que no es relativo a terapia. Trombocitosis persistente > 1000x109/L desafio adecuado a la terapia. de leucocitos y esplenomegalia, no respuesta a la terapia y/o Evidencia citogentica de evolucin clonal.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LMC-FB

Semejante a una Leucemia Aguda. Los blastos son > 20% de leucocitos en S.P. o en M.O. Cuando hay una proliferacin extramedular de blastos y/o. Cuando hay agregados grandes de blastos en biopsia de M.O.

LMC: CUADRO CLINICO

Mayoria de pctes. Son Dx. en F.C. 20 40% son Sintomaticos al Dx. Hallazgo en Hemograma anormal. Hallasgos comunes: Fatiga Baja de peso Anemia Presentaciones atpicas: Presentacin inicial LMCFB sin detectar FC. Sudor nocturno Esplenomegalia

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

HISTOQUIMICA / INMUNOFENOTIPO Neutrofilos: Fos. Alc. debil expresin CD 15 y HLA-DR. En FB origen mieloide; Blastos Px: ++/+/d+/-, CD13, CD14, CD15, CD33, CD41,CD61 y/o Glico A. Mayoria de casos FB- linfoblastica CD10, CD3, CD7, TdT, etc.

Genes implicados en t(9;22)

BCR/ABL ES Dual Color Translocation Probe

LEUCEMIA NEUTROFILICA CRONICA (LNC)

Enfermedad mieloproliferativa rara, caracterizada por mantener neutrofilia en S.P., M.O. hipercelular debido a la proliferacin de granulocitos, neutrfilos y esplenomegalia. No tiene Xa Ph o fusin del Gen BCR/ABL. S.P. Y M.O. siempre comprometidos. Bazo e Higado exiben infitrados leucemicos

LEUCEMIA NEUTROFILICA CRONICA ( LNC )

EPIDEMIOLOGIA Incidencia de LNC no es conocida. En estudi de 660 casos LC origen mieloide solo 1 caso de LNC. Geralmente afecta a adultos mayores. Distribucin segn sexo es igual.

LNC

SCORE

LAPA

LNC: CUADRO CLINICO

ESPLENOMEGALIA HEPATOMEGALIA 20 % de casos relacionados con neoplasia ( MM )

CITOQUIMICA / INMUNOFENOTIPO
Fosfatasa Alcalina HQ y Inmunofenotipo anormales

GENETICA
Son normales aprox. el 90% de los pacientes. Cariotipo anormal +8, +9, del 20q y del 11q.

CRITERIOS DX. PARA L.N.C.

S.P. Neutrofilia 25 x 109/L. Mayoria de los casos los granulocitos inmaduros < 5% de G.B. Blastos casi nunca se obs. En S.P. Neutrofilos a menudo con granulaciones toxicas. G.R. Y PQ son usualmente de morfologia normal. R M/E M.O hipercelular. Granulocitos y mieloblastos

LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA (LEC) SINDROME HIPEROSINOFILICO (SHE)

Proliferacin clonal autonoma de precursores eosinofilos. Dao organos INFILTRACION LEUCEMICA Eosinofilos Citoquinas Enzimas Proteinas

LEC: Eosinofilos 1.5 x109/L en S.P. No Cromosoma Ph o BCR/ABL. Puede haber incremento de Blastos en S.P. O M.O.

LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA (LEC) SINDROME HIPEROSINOFILICO (SHE) EPIDEMIOLOGIA

Incidencia de estas enfermedades no es conocida. SHE mas comun en varones que en mujeres. Pico de incidencia es en la 4ta decada de vida.

CUADRO CLINICO
10% pacientes es Dx en forma asintomatica. Otros sintomas constitucionales ( Fiebre, fatiga, tos, angioedema, dolor mscular, prurito, diarrea ). Hallazgos clnicos ms serios relacionados a fibrosis endomiocardial.

SHE: MORFOLOGIA
Eosinofilia persistente en S.P. Rango de eosinofilos anormales: - Granulacin escasa - Areas claras de citoplasma. - Vacuolizacin de citoplasma. - Hiper o Hiposegmentacin. Neutrofilia acompaada de eosinofilia. Blastos infrecuentes > 2% (pde considerarse). Fibrosis medular puede darse en algunos casos.

CITOQUIMICA / INMUNOFENOTIPO
Px: Normal / CAE: ( - ) No hay anormalidad especificaen el inmunofenotipo. Tener en cuenta la eosinofilia reactiva

GENETICA
Si hay BCR/ABL en casos que predomina eosinofilia: LMC ms no LEC. +8e i(17q) : Dx LEC al contrario SHE. Neoplasia hematologica 7q3;p13 asociado con eosinofilia. t(8,13)(p11;q12) 8p11 como t(8,9)(p11;q32-34) y t(6;8)(q27;q11).

DIAGNOSTICO DE LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA (LEC) Y SINDROME HIPEROSINOFILICO (SHE) Requiere: Eosinofilia persistente 1.5x109/L en S.P. Numero Eos en M.O y Mieloblastos < 20en S.P. O M.O. 1.- Todos los casos excluyen EoR. 2ria a: - Alergia - Enfermedad parasitaria. - Enfermedad infecciosa - Enfermedad Pulmonar. - Enf. Cardiovasculares del colageno. 2.- Excluye todo desorden neoplasico con eosinofilia 2ria a: - Linfomas cel T. - Linfoma Hodgking. - LLA/Linfoma - Mastocitosis

DIAGNOSTICO DE LEUCEMIA EOSINOFILICA CRONICA (LEC) Y SINDROME HIPEROSINOFILICO (SHE) 3.- Excluye otros desordenes
5.- Si no esta demostrado neoplasicos en los cuales los enfermedad la cual cause eosinofilia, poblacin de cels. Eos son parte del clon T no anormal, y no evidencia neoplasico: de desorden mieloide clonal, - LMC (Xa Ph o fusin Dx de SHE. BCR/ABL positiva). - LMA, incluyendo inv. (16), Si todos los requerimientos, incluyendo 1-4, tienen que ser t/16;16)(p13;q22). conocidas y si las cels - Otras enf. M.P. (PV; TE; mieloides demuestran MIFC). o SMD. anormalidad cromosomal 4.- Excluye pobl.cel T con clonal, o demuestran clones fenotipo aberrante y prod. por otras causas o si los de citoq. anormal. blastos estn presentes en S.P.

MIELOFIBROSIS CRONICA IDIOPATICA

(METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA)

Desorden caracterizado por panmielosis, fibrosis de m.o. y hematopoyesis extramedular. La fibrosis en un epifenomeno. Edad promedio 60 - 67a. (hay reportes en nios y adolescentes) Predominio en varones Fatiga, baja de peso, fiebre, hepato esplenomegalia gigante, la adenopatia es infrecuente al debut.

POLICITEMIA VERA
Categora B: B1) Plaquetas > 400 x 109/L. B2) WBC > 12 x109/L. B3) Fosfatasa alcalina neutroflica >100, vitamina B12 srica 900 pg/ml, capacidad de unin no saturada de B12 >2200 pg/mL.

ENFERMEDAD MIELOPROLIFERATIVA CRONICA INCLASIFICABLE No cumple los criterios dx. de ninguna de las otras enfermedades mieloproliferativas bien definidas. Ausencia de cromosoma Ph. Ausencia de reaccin leucoeritroblastica y mielofibrosis no significativa. Algunos estadios iniciales pueden ser estadios iniciales de alguna de las otras enfermedades.

PV: MORFOLOGIA
En la fase proliferativa hay hiperplasia eritroide normoblstica en la mdula y hemates normocticos normocrmicos en sangre. Frecuentemente neutroflia y trombocitosis. En la fase de agotamiento la M.O. continua hiperplsica pero aparecen citopenias en sangre. Puede aparecer esplenomegalia secundaria metaplsica mieloide. Finalmente puede desarrollarse leucemia aguda, casi siempre mieloide.

PV: GENETICA
Incidencia familiar Anormalidades citogenticas hasta en el 40% de los casos : del(20q), +8 y +9, pero ninguna es especfica.

PV: HALLAZGOS CLINICOS

Ocurre en la sexta y setima dcada de la vida, ms frecuente en varones. Sntomas relacionados con el aumento del hematocrito y de la viscosidad en la sangre: trombosis y el sangrado. En el 10 15% se desarrolla Metaplasia mieloide postpolicitemia y el 1-2% leucemia aguda no relacionada con la terapia y en 10-15% secundaria a la terapia mielosupresora.

TROMBOCITEMIA ESENCIAL
Enfermedad mieloproliferativa que afecta a la serie megacarioctica. Diagnstico de exclusin definido por: 1. Trombocitosis perifrica persistente mayor de 600x109/L 2. Exclusin de causas de trombocitosis reactivas 3. Ausencia de policitemia

TROMBOCITEMIA ESENCIAL
3. Ausencia de policitemia (nivl de Hb normal) 4. Ausencia de cromosoma Ph o reordenamiento de BCR/ABL 5. Ausencia o mnima fibrosis en mdula, ausencia de esplenomegalia masiva y de cuadro leucoeritroblstico con dacriocitos.

TE: MORFOLOGIA
Aumento de plaquetas en sangre, de tamaos y formas variables, algunas anormales. Ligera leucocitosis. M.O. muestra numerosos megacariocitos dispersos o en grupos con ncleos hiperlobulados junto a hiperplasia eritroblstica y granuloctica moderada.

TROMBOCITEMIA ESENCIAL
INMUNOFENOTIPO: Protenas magacariocticas especficas, factor VIII +. GENETICA: Debe excluirse el cromosoma Ph o reordenamiento BCR/ABL. Raramente anormalidades citogenticas (<5%) y son inespecficas.

TE: HALLAZGOS CLINICOS

Edad 50-70 aos, pero afecta a toda edad. Esplenomegalia moderada (<50%) Trombosis y/o hemorragias. 5% evolucionan a leucemia aguda, principalmente mieloide. Pronstico bueno con supervivencia media mayor de 10 aos.

POLICITEMIA VERA
Enfermedad monoclonal que afecta predominantemente a los precursores eritroides con la consiguiente sobre expansin de la serie roja. Criterios para el diagnostico: (A1+A2+A3) o (A1+A2 y 2 criterios de la categora B). Categora A: A1) Aumento de la masa de hemates (>36 ml/Kg en varones y >32 mg/Kg en mujeres). A2) Saturacin de oxgeno arterial 92% A3) Esplenomegalia