WILMER CORZO RODRÍGUEZ, Club de Revista Gastro.

Estudio preliminar de dos agentes antivirales para la hepatitis C genotipo 1.
WILMER CORZO RODRGUEZ RESIDENTE MEDICINA INTERNA UNIVERSIDAD DEL NORTE
Antecedentes:
Aproximadamente 180 millones de personas en todo el
mundo estn infectadas con hepatitis C (VHC), incluyendo 4.1 millones en los Estados Unidos.

VHC es la causa ms comn de enfermedad heptica crnica en los Estados Unidos y la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo.
VHC se clasifica en seis genotipos principales, genotipo
1 es el predominante en los Estados Unidos y es el ms difcil de tratar.
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
Antecedentes:
Una combinacin de dos agentes antivirales de accin
directa sumado a peginterfern y ribavirina puede suprimir el VHC.

Daclatasvir es la primera en su clase: inhibidor
altamente selectivo de la replicacin del VHC (NS5A).

Asunaprevir es un inhibidor muy activo de la proteasa
VHC NS3.
Objetivo:
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la coadministracin de 24 semanas de dos agentes antivirales de accin directa con diferentes mecanismos de accin, daclatasvir y asunaprevir, solo o con peginterfern alfa-2a y ribavirina, en una cohorte de exploracin de pacientes con infeccin por el VHC sin respuesta tratamiento previo.
Materiales y mtodos: criterios de inclusin

Pacientes inscritos en siete centros en los Estados Unidos durante el perodo comprendido entre diciembre de 2009 hasta febrero de 2010. Hombres y mujeres de 18 a 70 aos, infeccin por VHC de genotipo 1. Los pacientes deban no haber tenido respuesta a un tratamiento previo. Nivel de ARN del VHC de 10 5 UI por mililitro o ms, sin evidencia de cirrosis, documentada con biopsia heptica o evaluacin de marcadores sricos de cirrosis (una puntuacin de FibroTest 0,72, en una escala de 0 a 1, y una puntuacin [APRI] 2 (ndice de relacin plaquetas:AST).

Consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.
Materiales y mtodos: diseo del estudio

Estudio
abierto, antes estudio de fase 2a.
del
inicio,
aleatorizado,
Asignacin al azar, en una proporcin de 1:1, para recibir y daclatasvir asunaprevir durante 24 semanas (grupo A) o para recibir daclatasvir, asunaprevir, el peginterfern alfa-2a (Pegasys, de Roche) y ribavirina (Copegus, de Roche) para 24 semanas (grupo B). Daclatasvir va oral en dosis de 60 mg una vez al da, y asunaprevir va oral en dosis de 600 mg dos veces al da.
No se permiti reducciones de dosis de daclatasvir o
asunaprevir.
Diseo del estudio

Grupo
B: 180 microgramos por semana de peginterfern alfa-2a, va subcutnea, y ribavirina, va oral dos veces al da, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al da:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al da: peso corporal 75 kg).
La aleatorizacin se estratific segn el subtipo del VHC (1a o 1b), con no ms de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento. Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para aadir a sus regmenes peginterfern alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.
Materiales y mtodos: Estudio de Supervisin

El estudio fue aprobado por la junta de revisin
institucional de cada sitio participante, cumplimiento de la Declaracin de Helsinki y de las directrices de Buena Prctica.
Diseado y realizado por el patrocinador (Bristol-
Myers Squibb) en colaboracin investigadores principales.
con
los
Todos los autores revisaron los principales cambios
en el proyecto y aprobaron el manuscrito final.
Todos los autores tuvieron acceso a los datos y
asumen la responsabilidad de la veracidad e integridad de los datos notificados y de la fidelidad del estudio.
Materiales y mtodos: Evaluacin de la eficacia

Niveles
en plasma VHC ARN: test COBAS TaqMan VHC, versin 2.0 (Roche).
Mediciones: inicio y los das 1 a 7, 9, 11 y 14,
semana 3, y cada 2 semanas desde la semana 4 hasta la 12. del VHC se midieron cada 4 semanas en los pacientes del grupo B y cada 2 en los pacientes en el grupo A sin rebrote viral.
Entre las semanas 12 y 24, los niveles de ARN
Materiales y mtodos: Evaluacin de la eficacia

Pacientes en el grupo A con rebrote viral, los
niveles de ARN del VHC se midieron cada 4 semanas despus de la adicin de interfern pegilado y ribavirina.
En
los pacientes de ambos grupos que completaron 24 semanas de tratamiento, el ARN del VHC se midi en las semanas 4 y 12 despus del final del perodo de tratamiento y cada 12 semanas hasta la semana 48.
Diseo del estudio

Grupo
B: 180 microgramos por semana de peginterfern alfa-2a, va subcutnea, y ribavirina, va oral dos veces al da, dosis determinada de acuerdo al peso corporal (1000 mg al da:peso corporal <75 kg, y 1200 mg al da: peso corporal 75 kg).
La aleatorizacin se estratific segn el subtipo del VHC (1a o 1b), con no ms de dos pacientes con el genotipo 1b matriculados en cada grupo de tratamiento. Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para aadir a sus regmenes peginterfern alfa-2a y ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.
Diseo del estudio: Evaluaciones de seguridad

Seguimiento de eventos adversos, al inicio del estudio, en las semanas 1, 2 y 4, y cada 4 semanas hasta el final del perodo de tratamiento.
Rebrote viral, Recidiva, y vigilancia de la resistencia: aumento del punto ms bajo en el ARN del VHC de al menos 1 log 10 UI por ml o un nivel de ARN VHC de 25 UI por mililitro o ms en pacientes que haban tenido niveles de ARN indetectable despus de 4 semanas.
Recidiva viral: niveles detectables de ARN en el seguimiento post-tratamiento, en pacientes que haban tenido niveles de ARN indetectable al final del tratamiento.
Desenlace
El punto final primario de eficacia fue
la proporcin de pacientes con ARN del VHC indetectable (niveles de VHC ARN de <10 UI por mililitro) 12 semanas despus de la finalizacin del tratamiento del estudio.
Desenlace
Secundarios: proporcin de pacientes con ARN
del VHC indetectable en las semanas 4, 12 y 24 durante el perodo de tratamiento y en las semanas 24 y 48 despus del final del perodo de tratamiento.
Frecuencias
de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves, interrupciones debidas a eventos adversos, y los cambios en las pruebas de laboratorio clnico.
Resultados
56 pacientes
35 no criterios de inclusion 21 pacientes
Grupo A 11 pacientes
Grupo B 10 pacientes
Daclatasvir 60 mg da + Asunaprevir 600 mg dos veces da
Daclatasvir 60 mg una vez al da + Asunaprevir 600 mg dos veces al da + pegIFN / RBV
Caractersticas demogrficas y de la enfermedad
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C N Engl J Med 2012;366:216-24.
Resultados
Semana 24
Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5 Grupo B: Respuesta al tratamiento (EOTR): 10
Grupo A: Respuesta virolgica sostenida (SVR12): 4 Grupo B: Respuesta virolgica sostenida (SVR12): 10
Semana 12 postratamiento
Semana 24 postratamiento
Semana 48 postratamientpo
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Resultados
Seguridad

Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de tratamiento.
Los eventos adversos ms comunes fueron diarrea, fatiga, dolor de cabeza y nuseas, la mayora de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada.
No hubo muertes, eventos adversos serios interrupciones del tratamiento del estudio debido eventos adversos durante el perodo de anlisis.
o a
Resultados
Discusin
La respuesta virolgica sostenida se puede lograr sin interfern pegilado y ribavirina.
Todos los 10 pacientes del grupo B lograron una
respuesta virolgica sostenida en la semana 12 despus del tratamiento y todos menos uno tuvieron una respuesta virolgica sostenida en la semana 24 despus del tratamiento.
Discusin
Recada tarda es poco probable que ocurra en pacientes que tienen una respuesta virolgica sostenida con la combinacin de accin directa agentes antivirales en la semana 12 despus del tratamiento.
El efecto adverso ms comn fue la diarrea, que fue leve o moderada en todos los casos.
En general, estos resultados sugieren que una mayor investigacin con una combinacin de agentes antivirales accin directa, con o sin interfern pegilado y ribavirina, se justifica.
Conclusin
En conclusin, la terapia con daclatasvir, asunaprevir, peginterfern alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas proporcionan una alta tasa de respuesta virolgica sostenida en pacientes con infeccin VHC de genotipo 1 que no haban tenido respuesta a la terapia previa con interfern pegilado y ribavirina.
GRACIAS

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Estudio preliminar de dos agentes antivirales para la hepatitis C genotipo 1.

WILMER CORZO RODRGUEZ RESIDENTE MEDICINA INTERNA UNIVERSIDAD DEL NORTE

 VHC se clasifica en seis genotipos principales, genotipo

1 es el predominante en los Estados Unidos y es el ms difcil de tratar.

directa sumado a peginterfern y ribavirina puede suprimir el VHC.

altamente selectivo de la replicacin del VHC (NS5A).

Materiales y mtodos: criterios de inclusin

Consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.

Materiales y mtodos: diseo del estudio

abierto, antes estudio de fase 2a.

 No se permiti reducciones de dosis de daclatasvir o

Diseo del estudio

Materiales y mtodos: Estudio de Supervisin

 Diseado y realizado por el patrocinador (Bristol-

Myers Squibb) en colaboracin investigadores principales.

 Todos los autores revisaron los principales cambios

en el proyecto y aprobaron el manuscrito final.

 Todos los autores tuvieron acceso a los datos y

Materiales y mtodos: Evaluacin de la eficacia

 Mediciones: inicio y los das 1 a 7, 9, 11 y 14,

 Entre las semanas 12 y 24, los niveles de ARN

Materiales y mtodos: Evaluacin de la eficacia

Diseo del estudio

Diseo del estudio: Evaluaciones de seguridad

 El punto final primario de eficacia fue

35 no criterios de inclusion 21 pacientes

Daclatasvir 60 mg da + Asunaprevir 600 mg dos veces da

Daclatasvir 60 mg una vez al da + Asunaprevir 600 mg dos veces al da + pegIFN / RBV

Caractersticas demogrficas y de la enfermedad

Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5 Grupo B: Respuesta al tratamiento (EOTR): 10

Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de tratamiento.

 Todos los 10 pacientes del grupo B lograron una

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Mediciones: inicio y los das 1 a 7, 9, 11 y 14,

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El punto final primario de eficacia fue

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