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La Preformulacin implica la realizacin de diferentes estudios destinados a conocer la compatibilidad de los componentes de una forma farmacutica, que frecuentemente esta supeditada a exigencias clnicas. Todos los componentes se eligen de manera
Justificacin de la prefomulacin
Mejorar las caractersticas organolpticas
Facilitar la incorporacin del frmaco directamente a la sangre u otros tejidos Formas farmacuticas para otras vas de
Conocimientos en
Qumicas , ficos ,biofarmaceutic os,y proceso tecnologico
Estudios :
Pureza.
Solubilidad
Capacidad de absorcin.
Estabilidad
especificas de la forma
PUREZA:
Que determina lmites mximos permitidos de las impurezas habituales de los componentes. Ya que puede existir el contenido de sales, compuestos orgnicos, metales
Grado de pureza. Variaciacin en los diferentes lotes Impurezas inorgnicas: cloruros, sulfatos, fosfatos y metales pesados. Producidos en los procesos de extraccin etc. Consignados en las farmacopeas.
Impurezas constituidas por productos estructuralmente relacionados al principio activo. Se pueden detectar en estudios de estabilidad acelerada: determinar contaminantes que se generan por degradacin Realizar estudios
Protenas, hidratos de carbono y cidos nucledos. Productos de contaminacin vrica, bacteriana y fngica. Endotoxinas. Dmeros y polmeros junto con productos de degradacin
Mayor problema con los antibiticos. Mtodos de evaluacin: puntos de fusin, anlisis
SOLUBILIDAD
Baja solubilidad , problema para la preparacin de la formulacin farmacutica. Compromete la absorcin del Frmaco. Mayor dificultad si la solubilidad de la sustancia en agua es menor al 1% en el rango de pH de 1-7 a
Perfil pH solubilidad
Morfologa cristalina.
Aplicaciones: Determinare el pKa del frmaco a partir de la evaluacin de la forma ionizada/ forma no ionizada en funcin del pH Predecir la solubilidad en funcin del pH cuando se conoce la solubilidad intrnseca y el pKa Facilitar la seleccin de posibles sales y predecir sus caractersticas de solubilidad.
Los Pas y los excipientes pueden estar en forma cristalina o amorfa Diferentes disposiciones moleculares en estado slido con diferentes formas polimrficas Cambios de solubilidad , punto de fusin, comportamiento ptico estabilidad con importantes implicancias
Varias formas polimrficas solo una de ellas es termodinamicamente mas estable en condiciones de P y T. Transformaciones polimorficas no deseables se presentan en operaciones unitarias de pulverizado, mezclado, granulacin: por ejempl: digoxina, teofilina, espironolactona, estradiol. Cambios de disolventes, modificaciones de la T| o de la velocidad de enfriamiento. Mtodos: microscopia, espectroscopia infrarroja, difraccin de rayos X analisis
ESTADO DE HIDRATACION
Cristalizacin de frmacos: redes cristalinas de solvatos con una estequiometria fija. Solvatadas o hidratadas cuando el solvente es el agua. Formas anhidras mejor solubilidad, Por ejemplo: ampicilina, cafeina, teofilina. Diferentes velocidades de disolucin. Tcnicas: termogravimtrico , trmico diferencial y difraccin
Propiedades organolpticas. Uniformidad de contenido. Estabilidad fsica y qumica. Propiedades reolgicas. Velocidades de disolucin.
Velocidad de absorcin. Frmacos poco hidrosolubles aumentan su velocidad de disolucin. Estudios de evolucin de niveles sricos vs tamao de partcula. Tcnicas:
Mtodos pticos: microscopia, ultramicroscopia. Mecnicos: tamizacin filtracin Gravitacionales: sedimentacin ultrafiltracin. Osmticos: difusin osmometra. Adsorcin: desorcin trmica. Conductimtricos. Analizador modular de partculas.
Solubilidad Sales con baja solubilidad: adecuadas paras suspensione so formulacin de liberacin sostenida Sales solubles para
Estabilidad de Compatibilidad Velocidad Coeficiente de frmacos fisiolgica de reparto disolucin El tipo de sal Evitar formada : al Equilibrio cambios Mayor condicionar el bruscos de velocidad pH del medio entre la pH que los forma donde se Tanto del frmacos administra ionizada puede tener frmaco no y no como de los implicancias salificado ionizada. s fisiolgicas. recipientes.
Formacin de complejos por interaccin intermolecular. Presenta estequiometria y cambios fisicoqumicos en la solubilidad.
Incrementar la solubilidad disminuyendo la tensin superficial. Los ms utilizados naturaleza no inica: los polisorbatos. Tambin se pueden utilizar mezclas
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
Mtodo del disco rotativo: La velocidad y temperatur extensin de a, absorcin velocidad depende de la de disolucin y su agitacin , capacidad de pH, atravesar solubilidad membranas y rea de superficie activa
Durante la Preform Parmetros : Caractersticas ulacin fisicoqumicas se Superficie de intercambio entre la deben forma y el medio. conocer Naturaleza del medio de disolucin los Caractersticas del aparato de disolucin . perfiles Carctersticas de los excipientes y del de proceso tecnolgico. disoluci
El proceso global de disolucin se puede definir con la ecuacin de NOYES WHITHNEY Funcin de WEIBULL Parmetros para caracterizar
Tiempo de disolucin: 50 o 90%. Eficacia de disolucin: relacin entre el rea baja la curva del perfil completo de disolucin y el rea del rectngulo definido por el tiempo al que se alcanza la mxima disolucin y el porcentaje disuelto. Tiempo medio de disolucin relacin entere el rea complementaria del perfil de disolucin acumulado y la cantidad disuelta al tiempo mximo considerado.
Proceso de disolucin es un factor limitante puede establecerse correlacn in vitro- in vivo, til para la dosificacin.
ABSORBABILIDAD
Disolucin del principio activo en los fluidos biolgicos Transporte a travs de la biomenbranas.
Para frmacos solubles importante: tamao molecular, coeficiente de reparto y carga inica
Coeficiente de reparto
Constante de ionizacin
Carcter lipofilo de la molcula Trabajar in vivo: en colon de rata Variacin del P en funcin de un solvente oleoso
Orientan sobre el comportamiento de ciertos promotores de la absorcin, el mecanismo implicado en el transporte y la fijacin de frmacos en la pared intestinal
ESTABILIDAD
Los estudios deben encaminarse: a la caraceterizacin de la estabilidad, y medidas para mejorar la estabilidad. Estudio de las reacciones qumica que producen alteracin: siendo las ms importantes la hidrlisis y oxidacin. Para combatir estas reacciones qumicas.
Ajustar
el pH. Control de la temperatura. Control de la polaridad del medio. Proteccin frente a la luz. Restriccin de oxgeno.
Sobre las reacciones fsicas: Alteracin de la estructura cristalina. Alteraciones en la homogeneidad de distribucin. Alteraciones de la consistencia o estado de agregacin. Precipitacin de frmacos en disolucin. Alteraciones del estado de hidratacin. Sobre las alteraciones biolgicas.
INCOMPATIBILIDAD DE EXCIPIENTES
Excipientes tiene por finalidad: facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin. Estudios sobre incompatibilidad de los componentes de la formulacin. El conocimiento de la fsica qumica permite predecir. Por ejemplo incompatibilidad de la funcin aldehdo con grupos amina. Esteres que varan su comportamiento en medio bsico.
Revisar: Handbook if Pharmaceutical Excipients. Fcos, fcilmente hidrolizables vs excipientes hidratados, hidroscopicos o con elevada humedad de equilibrio. Mayores problemas con: conservantes, antioxidantes, agentes
Reducida actividad conservante: emulsificantes, disolventes, viscosantes. Por ejem: parabenos, acido sorbico y sales de amonio cuaternario forman complejos con polisorbato 80, PEG, metilcelulosa, polivinilpirrolidoona y gelatina.
Bisulfito sdico; (antio) se fija a dobles enlaces reacciona con aldehidos y cetonas. Asimismo acido ascrbico con aminas. CMC, carragenina, alginatos forman complejos: procaina, clorfenamina, clorpromacina, neomicina y kanamicina.
Sales ferricas de la bentonita o talco: catalizan la oxidacin de frmacos como los corticosteroides.
Alteraciones de los excipientes por manipulaciones tecnolgicas: Compresin de aspirina con fosfato dicalcico hidratado, acelera la hidrlisis del analgsico
Se requieren mas estudios de investigacin en productos biolgicos. Como realizar los estudios de compatibilidad.? Cromatografia de capa fina. Anlisis trmico diferencial. Refractancia difusa. Difraccin de rayos X.
Frmac o
No Interaccin
Mezcla Excipient e
Interacci n ccf
Excipiente recomendad o
Excipient e alternativ o
si
Degrada cin
n o
OTRAS PROPIEDADES
Densidad. Tamao final de la dosificacin. Problemas de desagregacin y de llenado, la capacidad de flujo. Capacidad de flujo. Critico para polvos, cpsulas, comprimidos. ngulos de reposo entre 25 y 45 inferiores mejor.
Cristales aciculares, baja densidad, y cargas estticas baja capacidad. Mejor: pulverizacin, granulacin o agentes deslizantes.
Capacidad de compresin. : Critico para comprimidos. Utilizar prensas , compactos sin tendencia a la fractura. Comportamiento plstico (lactosa, fosfato diclcico) y capacidad de fragmentacin (celulosa microcristalina o granulacin por va humeda).