KAVA LACTONES AND KAVA-KAVA CONTROVERSY

Jenny Z.G.Najas
Produtos Naturais

PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM QUMICA RIO DE JANEIRO Maio / 2012

1. Generalidades Kava kava Compusessem qumica 2. Discusso de artigo Objeto de estudo Objetivos Metodologia Concluses 3. Parte escrita Rota biossinttica de produo da kava lactona yangonina. Anlises estrutura proposta (fig. 3) Principais reas desenvolvidas no estudo

KAVA KAVA (Piper methysticum)

Esta planta um arbusto nativo de Ilhas do Pacfico Sul. conhecida pelo seus produtos psicoativos derivados de seus rizomas e razes.

BIOACTIVIDADE ASSOCIADA
Anti-inflamatrio oseoarticular. Limpeza e desinfeco de feridas (bacteriosttico). Dermatomicosis (antifngico). Diurtico. Analgsico local. Hipntico.

Ansioltico. Sedativo. Relaxante muscular. Espasmoltico. Reduz a insnia. Alivia os sintomas da menopausa.

FORMAS DE USO
Tradicional

Comercial

COMPOSIO QUMICA

Estirilpironas (Kavalactonas) Chalconas

Alcaloides

Cetonas

Sing, Yadhu N. Kava, from the ethnology to Pharmacology; Medicinal and Aromatic Plants Industrial Profiles. Volumen N37, pg 76-103.

OBJETIVOS DE TRABALHO

Apresentam novos dados experimentais que contribuem para a explicao da variao na toxicidade de extratos de kava kava, comerciais e tradicionais. Rever os progressos recentes na compreenso dos mecanismos de hepatotoxicidade de kavalactones.

Propor algumas recomendaes para o uso seguro de produtos de kavakava.

Whitton, P.A.; Lau, A.; Salisbury, A.; Whitehouse, J.; Evans, C. S. Kava lactones and kava-kava controversy. Phytochemistry 64, 673-679, 2003

KAVA LACTONES AND KAVA-KAVA CONTROVERSY

Whitton, P.A.; Lau, A.; Salisbury, A.; Whitehouse, J.; Evans, C. S. Phytochemistry 64, 673-679, 2003

OBJETO DE ESTUDO

A diferena de toxicidade (hepatotoxicidade) entre os extratos de kava comerciais e os extratos tradicional, baseado na composio qumica do mesmo.

METODOLOGIA
Determinao da distribuio de (%) kavalactones em diferentes partes da raiz.

Extrao e quantificao de kavalactones com diferentes solventes (Simulao de Ex. comerciais e Ex. tradicionais).

Avaliao da proporo kavalactones/ glutationa em preparaes de acordo com parmetros comerciais e tradicionais.

Avaliao da toxicidade de kavalatones em cultivos de Acanthamoeba castellanii.

CONCLUSES
No hay diferencia en cuanto a la localizacin de la mayor concentracin de kavalactonas en la raz con respecto a la edad de la misma: la mayor concentracin de kavalactonas se encuentra en la corteza con concentraciones relativamente bajas en los tejidos del parnquima y esclernquima. A medida que aumenta la polaridad del solvente disminuye la concentracion de kavalactonas extradas. los solventes de mayor polaridad demostraron tener glutatin junto con las bajas concentraciones de kavalactonas. En la media en que aumenta la polaridad aumenta la concentracin de glutatin y decrece la de kavalactonas.

Las altas concentraciones de kavalactona pueden ser la causa de su hepatotoxicidad.

La dosis de kava lactonas en extractos estandarizados es ms de 30 veces mayor que en el extracto acuoso tradicionales (Tabla 1), los procesos de desintoxicacin enzimtica es probable que se saturan, dando lugar a efectos hepato-secundarios Segn el resultado de los ensayos de toxicidad, en el extracto tradicional (agua) la relacin kaval-glutation es 1:1 , estos no reportaron efectos colaterales negativos para la salud.
La razn de que kavalactonas han sido relacionadas con hepatotoxicidad se debe a su dependencia de las enzimas del citocromo P450 para su limpieza por el hgado. La unin delactonas sesquiterpnicas de glutatin puede permitir una eliminacin ms rpida por las lactona hidrolasa en los hepatocitos.

 Con base en la dosis informada por el MCA , la nica diferencia de stos con el extracto tradicional y la mayora de productos comerciales es el nivel de contenido de glutatin, esta seria la explicacin de la toxicidad eminente de dichos productos.

KAVALACTONAS (ESTIRILPIRONAS)
CH3 R4
3 10 11 12 9 14 13 8 7 2

17

16 4 5 6

O
1

18

R1

R3

R2

KAVALACTONAS (ESTIRILPIRONAS)
CH3 R4
3 10 11 12 9 14 13 8 7 2

17

16 4 5 6

O
1

18

R1

R3

R2

CHALCONAS
CH3 O OH R

H3C

ALCALOIDES
O N

1- Cinnamoylpirrolidina

O N

1-(m-Methoxycinnamoyl) pyrrolidina

O H3C

O N O

O O CH3

Pipermethystine

CETONAS

O CH3

Cinnamylideneacetona

O O O CH3

3,4Methylenedioxycinnamyl ideneacetone

Races importadas

2 muestras: 5 y 8 aos

Corteza

Parnquima

Esclernquima

Transversal

Ex. EtOH 96% 24h (c/u)

HPLC (c/u)

4 muestras Races importadas Extraccin c/u con

Acetona (> 80%)(mtodo estandarizado)

EtOH 96% (mtodo estandarizado)

EtOH 25% (mtodo tradicional) A

Agua (mtodo tradicional)

Secar, pesar

Med Abs 260 nm

Analaisis HPLC

Simulacin ext comerciales /tradicional

Acetona

EtOH 96%

EtOH 25%

Agua

Anlisis : UVHPLC

Raz

EtOH:H2O 80:20 Refluxo 1h Glutathione ( in Dylsulfoxide and 75% distilled water)

HPLC

70% Mannitol

4 MEZCLAS EN DISTINAS PROPOCIONES

APLICAN A CULTIVO DE ameba especies A. castellanii (7 d /34C)

Conteo de clulas supervivientes

ANALISIS SEGUNDA PARTE

RUTA BIOSINTESIS YANGONINA

Mecanismo reaccin
Dewick, Paul M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach. 2nd ed. John Wiley & Sons, Ltd, 2002, p 147-148.

2. Anlisis da estrutura proposta, Figura 3

NH2 HO O O NH NH O S O O O
-

O OH HO O

NH2 NH

O OH NH O O S O

O H3C

CH3

NH2 HO O O NH

O OH NH O S O H O

H2O

Otros possiveis produtos

O HO CH3

Thomas J. Schmidt, Guido Ly, Heike L. Pahl, Irmgard Merfort . Helenanolide Type Sesquiterpene Lactones. Part 5:y The Role of Glutathione Addition Under Physiological Conditions. Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999) 28492855. Xiao-Wu Chen, Erini S. Serag, Kevin B. Sneed, Shu-Feng Zhou. Mini Review: Herbal bioactivation, molecular targets and the toxicity relevance. Chemico-Biological Interactions 192 (2011) 161176.

REAS/DISCIPLINAS ENVOLVIDAS NO ESTUDO DA KAVA-KAVA.

Ciencias Farmacuticas Botnica Qumica

Farmacologa: Farmacocintica Farmacognosia Farmacodinamia Toxicologa

Fisiologa vegetal Etnobotnica Qumica analtica Qumica orgnica Bioqumica Fitoqumica Qumica clnica