GENETIKA SHIZOFRENIJE

Aleksandar Damjanovi} Maja Ivkovi} Miroslava Ja{ovi}-Ga{i} Vladimir R. Paunovi}

Kratak sadr`aj: U radu se obra|uje metodologija klasi~nih genetskih istra`ivanja: epidemiolo{ke studije, studije riziko-faktora, porodi~ne i blizana~ke studije kao i studije usvojenja. Posebna pa`nja se obra}a na matemati~ke modele genetske transmisije: model pojedina~nog major lokusa i poligenski model transmisije. Posebno poglavlje u genetskom istra`ivanju shizofrenije je fenomen linkage-analize ili analize povezanosti koja je omogu}ila verifikaciju tzv. gena kandidata za koje se smatra da imaju zna~ajnu ulogu u etiopatogenezi shizofrenije. Devetesetih godina XX veka, razvoj molekularne biologije i novih metoda istra`ivanja omgu}ili su dublji uvid u genetsku osnovu shizofrenije. Autori navode svoja istra`ivanja na polju molekularne genetike i to fenomena nestabilne DNK i genetske anticipacije. Nastanak shizofrenije podrazumeva kompleksnu me|uigru gena, prenatalnih zbivanja i postnatalnih stresora tokom `ivota, faktora koji zna~ajno uslo`njavaju ali i ote`avaju mogu}nost intervencije i prevencije ovog oboljenja. Klju~ne re~i: shizofrenija, geneti~ka istra`ivanja, nestabilna DNK

Institut za psihijatriju, Klini~ki centar Srbije, Beograd

Za klini~are i istra`iva~e shizofrenija je paradoksalan poreme}aj. Iako se radi o klini~ki heterogenoj bolesti, postoji niz metodolo{kih problema u odnosu na poku{aje subklasifikacije. Pacijenti sa shizofrenijom pokazuju disfunkciju u sferi percepcije, mi{ljenja, emocija i pona{anja, pri ~emu istra`ivanje eventualnog cerebralnog supstrata ovih psihopatolo{kih poreme}aja pokazuje niz inkonzistentnosti. Poznato je tako|e da genetski faktori igraju zna~ajnu ulogu u etiologiji shizofrenije, ali je potraga za specifi~nim mutacijama u velikoj meri frustrirana navedenim dijagnosti~kim dilemama. Uprkos ovim problemima, poslednje dve decenije su donele zna~ajan pomak u dijagnozi i tretmanu ovog poreme}aja.
Adresa za korespondenciju Corresponding author Aleksandar Damjanovi} Institut za psihijatriju Pasterova 2, Beograd Tel.: + 381 361 8444/21-01; Fax: 645 543

EPIDEMIOLOGIJA
Psihijatrijska epidemiologija se zasniva na izu~avanju distribucije poreme}aja u dobro definisanoj populaciji. Cilj ovih istra`ivanja je da se identifikuju faktori rizika koji mogu da objasne za{to u nekim populacijama postoji ve}i rizik za psihijatrijska oboljenja, u odnosu na ostale. Da bi se postigao ovaj cilj neophodno je odgovoriti na tri pitanja: 1. Kod koliko }e individua iz dobro definisane populacije biti dijagnostikovan poreme}aj u specifi~noj ta~ki preseka ili periodu vremena (kolika je prevalenca?) 2. Koliko }e individua u datoj populaciji ispoljiti po~etak bolesti tokom specifi~nog vremenskog perioda (kolika je incidenca?) 3. Kolika je proporcija populacije koja }e razviti poreme}aj u pojedinim vremen-

ENGRAMI, 25 (2003) 4

skim intervalima tokom celokupnog `ivota (tzv. za`ivotna prevalenca?). STOPA PREVALENCE ozna~ava broj osoba sa dijagnostikovanim poreme}ajem podeljen sa ukupnim brojem osoba ispitanih u populaciji koja je podvrgnuta istra`ivanju. Epidemiolozi obi~no govore o stopi prevalencije kao o broju slu~ajeva u odnosu na 1000 osoba pregledanih tokom godine. Mnoge studije shizofrenog poreme}aja, {irom celog sveta, na{le su da se ova stopa kre}e u niskim vrednostima od 0.6 na 1000, pa do visokih vrednosti od 17 na 1000 (1, 2, 3). Konsenzus je da se ova stopa kre}e izme|u 3 i 10 na 1000. Stopa prevalence ne pokazuje razlike u odnosu na demografske karakteristike zemalja. Bez obzira da li se radi o manje ili vi{e razvijenim zemljama zapada ili istoka, jednogodi{nja prevalenca shizofrenije iznosi pribli`no 0.5%. Ipak najvi{a prevalenca (17 na 1000) je na|ena u {vedskoj studiji iz 1978. Ovde se radilo o relativno izolovanoj populaciji iz severne [vedske (4), pri ~emu ovako visoka prevalenca mo`e da indikuje zna~aj sredinskih faktora koji posreduju u socijalnoj izolaciji mnogih shizofrenih bolesnika. STOPA INCIDENCE podrazumeva procenu broja novih slu~ajeva bolesti koji se pojavljuju u populaciji tokom specifi~nog perioda vremena. Zna~ajan problem sa kojima se suo~avamo u studijama incidence shizofrenije je kako definisati po~etak bolesti. U mnogim slu~ajevima po~etak je spor, tih, karakteri{e se suptilnim znacima ili socijalnom izolacijom. Iz razloga {to je te{ko utvrditi po~etak bolesti, stopa incidence se uglavnom bazira na registrovanju prvih poseta pacijenta psihijatru.

Stopa incidence se obi~no izra`ava kao broj novih slu~ajeva u datom periodu u odnosu na 100.000. Za shizofreniju incidenca se kre}e od niskih, 0,10, pa sve do visokih vrednosti 0,70 (5). Kao i prevalenca i incidenca ne pokazuje visoki varijabilitet tokom vremena ili u odnosu na geografsku oblast. (ZA)@IVOTNI RIZIK Ve}ina shizofrenih individua oboleva izme|u 20 i 39 godine. Ovo je tzv. period visokog rizika za shizofreniju (6). Mu{karci pokazuju tendenciju da budu mla|i od `ena u odnosu na po~etak bolesti. Distribucija godina je vrlo va`na kada procenjujemo mogu}nosti ili rizik za javljanje poreme}aja tokom `ivota. Ova formulacija zapravo predstavlja (za) `ivotni rizik i da bismo ga procenili neophodno je u obzir uzeti distribuciju godina u populaciji koju ispitujemo. `ivotni rizik za shizofreniju se kre}e izme|u 0.3 i 3.7% u zavisnosti od metodologije (4, 5). Ipak u op{toj populaciji se uzima da je ovaj rizik kre}e oko 1%, odnosno da pribli`no 1 od 100 osoba oboleva od shizofrenije u nekom periodu svog `ivota.

RIZIKO FAKTORI
Shizofrenija je oboljenje koje se javlja u svim kulturama sveta. Kada se analiziraju razlike izme|u zemalja, one su obi~no posledica dijagnosti~kih, a ne razlika u objektivnim stopama ovog oboljenja. Npr. 1960 tim ameri~kih i britanskih istra`iva~a je poku{ao da odgovori na pitanje o postojanju zna~ajnih razlika u incidenci shizofrenije u ameri~kim bolnicama (28 na 100.000) u odnosu na Britaniju (17.9 na 100.000). U britanskim bolnicama bila je znatno }e{}a dijagnoza afektivnog poreme}aja

ENGRAMI, 25 (2003) 4

u odnosu na ameri~ke bolnice (36 vs. 7 na 100.000) (7). Ovaj projekat je ukazao na izvore navedenih razlika, kao i na ~injenicu da ukoliko se primene identi~ne dijagnosti~ke metode, incidenca shizofrenije se zna~ajno ne razlikuje izme|u Britanije i Sjedinjenih Dr`ava. Autori epidemiolo{kih studija su na{li da shizofreni pacijenti obi~no pripadaju ni`im socioekonomskim grupacijama (8). Iz razloga {to je pripadnost niskim socijalnim klasama asocirana sa nizom nepogodnosti, kao {to su lo{a ishrana i limitirane mogu}nosti u pogledu medicinske nege, mo`e se izvu}i zaklju~ak da ekonomska deprivacija pove}ava rizik za shizofreniju. Tako|e, eksces shizofrenih individua u grupama sa ni`im socioekonomskim statusom je posledica, ali ne i uzrok shizofrenije (9). Studije koje izu~avaju polnu difrentnost u sklopu shizofrenije, ukazuju da kod mu{karaca ovaj poreme}aj po~inje u ranijim godinama, uz lo{iju prognozu i premorbidnu istoriju bolesti. @ene u ve}oj meri ispoljavaju afektivne simptome, auditivne halucinacije i parnoju. Kod njih je manje izr`ena pojava negativnih fenomena (10). Goldstein (10) zapa`a u novijim studijama ve}u incidencu shizofrenije kod mu{kog pola, ali tako|e smatra da ve}ina ovih studija nisu rigorozno upu}ene na izu~avanje distribucije pola u okviru shizofrenije.

kompletirane od strane evropskih istra`iva~a u prvoj polovini 20 veka. Revijski prikaz ranih studija (11) pokazuje da rizik za shizofreniju u srodnika shizofrenih probanda iznosi 5.6% za roditelje, 10.1% za bra}u ili sestre i 12.8% za potomstvo. Zna~ajno je zapaziti u ovim studijama da je rizik za oboljevanje roditelja manji u odnosu na bra}u ili sestre probanda, pri ~emu bi teoretski u okviru bilo kog od poznatih genetskih modela taj rizik bio istovetan. Ovo odstupanje bi se moglo objasniti time, {to po definiciji, roditelj poseduje reproduktivnu sposobnost, pri ~emu bi prisustvo shizofrenije imalo nepovoljno dejstvo na fertilitet. U ranim studijama rizik za drugo-stepeno srodstvo probanda se kre}e od 4.2% za polu-bra}u (ili sestre) do 2.4% za ujake i tetke. Kendler (12) daje nekoliko metodolo{kih kritika u pogledu ranih studija. Ove studije uglavnom ne uklju~uju kontrolne grupe, koje bi omogu}ile komparaciju stopa. Tako|e, u ovim studijama opservirane stope su upore|ivane sa stopama shizofrenije u op{toj populaciji iz drugih studija. Razlike u dijagnosti~kim procedurama, predstavljaju jo{ jedan metodolo{ki propust i ote`avaju interpretaciju nalaza. Nije poznato da li se dijagnoza bazirala na intervjuu, informacijama ili postojanju registra. Savremene studije slede znatno rigoroznije dijagnosti~ke kriterijume, pri ~emu se kriterijumi definisanja shizofrenije konzistentno uklapaju u genetske hipoteze. U ovim studijama je rizik za shizofreniju izra`en u procentima, ne{to ni`i u odnosu na studije iz ranijeg perioda. Tsuang i sar. (13) nalaze da je rizik za shizofreniju kod prvo-stepenih srodnika probanda 3.2%, dok je

PORODI^NE STUDIJE SHIZOFRENIJE

Neophodno je napraviti distinkciju izme|u porodi~nih studija pre i nakon uvo|enja strukturisanih dijagnosti~kih kriterijuma. Mnoge od ranih studija su

ENGRAMI, 25 (2003) 4

taj rizik za prvo-stepene srodnike subjekata u okviru ne-psihijatrijske kontrole 0.6%. Guze i sar. (14) iznose sli~ne podatke od 3.6% i 0.56% ( u obe studije porast rizika je statisti~ki zna~ajan). U savremenim porodi~nim studijama shizofrenije, iznesene stope obolelih srodnika iznose pribli`no 1/3 od onih na|enih u ranim evropskim studijama. Ova razlika je verovatno posledica upotrebe razli~itih dijagnosti~kih kriterijuma. Npr. stopa od 3.2% u Tsuangovoj studiji gde je kori{}en Washington University Criteria, raste do 3.7% pri upotrebi DSM III-R. Porast do 7.8% se bele`i ukoliko se uklju~e i individue sa atipi~nim formama shizofrenije (shizoafektivni poreme}aj, ili psihoze koje nisu drugde specifikovane). Kao {to su Faraone i Tsuang (15) zapazili, rizik za shizofreniju baziran na modernim dijagnosti~kim kriterijumima je skoro istovetan sa onim iz ranih studija kada se uklju~e i atipi~ni slu~ajevi. I pored svih navedenih zapa`anja savremenih, kao i ranih gentskih studija, izvesno je da je rizik za shizofreniju u prvo-stepenih srodnika shizofrenih pacijenata 5 do 10 puta ve}i u odnosu na ostalu populaciju. Na osnovu ovoga mo`e se zaklju~iti da je shizofrenija porodi~ni poreme}aj. Me|utim, ~injenica da sredinski faktori mogu posredovati u familijarnoj transmisiji podstakla je istra`iva~e da posredstvom blizana~kih i studija adopcije (usvojenja) poku{aju da verifikuju genetsku hipotezu porodi~ne transmisije shizofrenije.

BLIZANA^KE STUDIJE
Postoje dva tipa blizanaca, monozigotni (MZ) i dizigotni (DZ). MZ imaju identi~ne gene. DZ su geneti~ki sli~ni poput bra}e ili sestara, pri ~emu dele samo po pola od celokupnog genetskog kompartamana dobijenog oplodnjom. Dakle MZ su nastali oplodnjom jedne jajne }elije i imaju identi~an genetski materijal, dok DZ nastaju oplodnjom dve jajne }elije sa dva spermatozoida i zbog toga nemaju identi~an genetski materijal. Ukoliko oba blizanca imaju shizofreniju ka`emo da su konkordantni za shizofreniju, ali ako jedan ima shizofreniju, a drugi nema, onda za njih ka`emo da su diskordinantni. Stopa konkordantnosti se izra`ava kao procenat konkordantnih parova u odnosu na totalan broj blizana~kih parova u kojima jedan od blizanaca ima shizofreniju. Ova stopa poku{ava da odredi potencijalnu mogu}nost da blizanac oboli od shizofrenije ukoliko njegov ili njen ko-blizanac ima verifikovanu shizofreniju. Ukoliko bi geni u potpunosti bili odgovorni za nastanak shizofrenije stopa konkordantnosti za MZ blizance iznosila bi 100% a za DZ 50%. Signifikantno vi{a stopa konkordantnosti za MZ u odnosu na DZ blizance bi govorila u prilog zna~ajne participacije genetskih faktora u okviru shizofrenije. S druge strane ukoliko je shizofrenija u potpunosti posledica delovanja sredinskih faktora, onda ne bi postojale razlike izme|u stopa konkordantnosti za MZ i DZ blizance. U metaanalizi vi{e blizana~kih studija iz razli~itih delova sveta Kendler (16) nalazi da je stopa konkordantnosti za

ENGRAMI, 25 (2003) 4

MZ 53%, a za DZ 13%. Ovo je zna~ajno sa aspekta da shizofrenija jasno poseduje hereditarnu komponentu, ali ~injenica da stopa konkordantnosti za MZ blizance ne iznosi 100% implikuje shvatanje da i sredinski faktori imaju va`nu ulogu u etiopatogenezi shizofrenije. Kada se stopa konkordantnosti prevede u pojam heritabilnost (nasledljivosti) koja predstavlja proporciju podlo`nosti za shizofreniju za koju su odgovorni genetski faktori, onda se 70% varijanse mo`e pripisati genetskim faktorima. Dakle i ovaj podatak implicira supstancijalnu ulogu sredinskih faktora u ekspresiji shizofrenije. Postoji nekoliko mogu}ih obja{njenja za razli~ite stope konkordantnosti u MZ i DZ blizanaca. Neke forme shizofrenije mogu kompletno biti uzrokovane sredinskim faktorima kao {to su obstetri~ke komplikacije ili virusna ekspozicija. Alternativno, mogu}e je i da svi slu~ajevi shizofrenije poseduju odre|enu genetsku predispoziciju koja se promovi{e posredstvom sredinskih faktora. Ne-genetsko obja{njenje za visoku konkordantnost MZ u odnosu na DZ blizance, moglo bi biti sadr`no u ~injenici da su u odnosu na DZ, MZ blizanci izlo`eni mnogo sli~nijim sredinskim faktorima. Ova hipoteza se mo`e testirati posmatranjem blizanaca koji su od ro|enja podizani u razli~itim sredinama. Visoka stopa konkordantnosti za MZ blizana~ki par koji je odgajan odvojeno mo`e pobiti teoriju da deljenje istih predisponiraju}ih sredinskih faktora vodi do vi{e konkordantnosti MZ blizana~kog para. Ovakvih 17 MZ parova je observirano, pri ~emu je 11 (65%)

bilo konkordantno za shizofreniju (11). Na osnovu ovih istra`ivanja jasno je da slo`ena me|uigra sredinskih i genetskih faktora ima zna~ajnu ulogu u razvoju shizofrenije.

STUDIJE USVOJENJA
Ovaj tip studija poku{ava da odgovori na pitanje da li biolo{ke ili adoptivne relacije mogu objasniti porodi~nu transmisiju shizofrenije. Heston (17) je ispitivao 47 dece koja su odvojena od njihovih, biolo{ki shizofrenih majki, tokom 3 dana od poro|aja. Ova deca su podizana od strane adoptivnih roditelja sa kojima nisu bila ni u kakvoj biolo{koj relaciji. Autori su tako|e ispitivali i kontrolnu grupu od 50 dece koja su odvojena od ne-shizofrenih majki. Obe grupe su nakon toga ispitivane u adultnom dobu. Ukoliko genska podloga uzrokuje shizofreniju, onda bi biolo{ki potomci shizofrenih majki imali vi{i rizik za shizofreniju bez obzira ko ih je gajio tokom detinjstva. Kao kontrast, ukoliko disfunkcionalne porodi~ne relacije uzrokuju shizofreniju, onda bi odvajanje dece od shizofrenih roditelja na neki na~in preveniralo nastanak shizofrenije. Hestonovi rezultati podr`avaju tezu o genetskoj etiologiji shizofrenije. Petoro dece shizofrenih roditelja su razvili isto oboljenje, dok nijedno dete neshizofrenih roditelja nije obolelo od ovog poreme}aja. Kety i sar. (18) su primenili adoptivnu metodologiju na velikom uzorku u Danskoj. U velikoj oblasti Kopenhagena 5.500 dece je odvojeno od svojih biolo{kih roditelja posredstvom usvo-

ENGRAMI, 25 (2003) 4

jenja, u periodu od 1923 1947. godine. Od ove dece prostudirano je 33 koje su kasnije oboleli od shizofrenije, kao i 33 neshizofrenih usvojenika, kao kontrola. Autori su prou~ili biolo{ke srodnike ovih shizofrenih i zdravih usvojenika. Kod 21% ro|aka shizofrenih usvojenika dijagnostikovana je shizofrenija ili neki od relevantnih poreme}aja. Kao kontrast, svega 11% biolo{kih srodnika neshizofrenih individua je obolelo od shizofrenije. Nije postojala zna~ajna razlika u stopi shizofrenije izme|u usvojenih srodnika shizofrenih i ne-shizofrenih usvojenika. Kod 21% ro|aka shizofrenih usvojenika dijagnostikovana je shizofrenija ili neki od relevantnih poreme}aja. Kao kontrast svega 11% biolo{kih srodnika ne-shizofrenih individua je imalo shizofreniju. Nije registrovana zna~ajna razlika kod usvojenih srodnika shizofrenih i ne-shizofrenih usvojenika. Jedna komponentna ove studije je istovetna studiji Hestona (17). Deca ro|ena u shizofrenim familijama, ali podizana u porodicama bez shizofrenije su pore|ena sa decom ro|enom i podizanom od strane ne-shizofrenih roditelja. Shizofrenija i relevantni poreme}aji su na|eni u 32% kod prve, a samo u 18% kod druge grupe. U uzorku Kety-eve grupe uklju~ene su i neke osobe koje su ro|ene od strane ne-shizofrenih roditelja, ali su ih pritom podizali shizofreni roditelji. Ukoliko uticaji tokom podizanja dece od strane shizofrenih roditelja imaju zna~ajnu ulogu u nastanku shizofrenije, onda je za o~ekivati da }e ove osobe biti podlo`nije shizofreniji. Pokazano je da ovo nije slu~aj biti podizan od strane adoptivnih, shizofrenih roditelja nija bila u

zna~ajnoj korelaciji sa shizofrenijom kod dece koja nisu bila genetski predisponirana za bolest (tj. koja nisu imala shizofrene biolo{ke roditelja). Adoptivne studije su pokazale da postoji zna~ajan uticaj genetskih faktora u transmisiji shizofrenije. Ipak, najzna~ajniji nedostatak ovih studija je to da iako su adoptirana deca odvojena od svojih biolo{kih majki, ubrzo nakon poro|aja, ona su ipak provela 9 meseci u maj~inom uterusu. Tokom tog perioda majka je mogla da prenese na fetus neke ne-genetske biolo{ke ili psihosocijalne faktore koji mogu da budu potencijalni uzrok shizofrenije deteta tokom ili nakon adolescentnog perioda. Danski istra`iva~i su ipak uspeli da naprave diskriminaciju u odnosu na in utero faktore. Kety i sar (18) su na{li da 13% paternalne polu-bra}e ili sestara shizofrenih usvojenika ima shizofreniju, dok je samo 2% polu bra}e ili sestara neshizofrenih usvojenika obolelo od shizofrenije. Paternalna polu-bra}a ili sestre imaju razli~ite majke tako da ovi rezultati ne mogu biti obja{njeni delovanjem in utero faktora. Podatak da je vi{a stopa shizofrenije na|ena kod polu-bra}e ili sestara sa o~eve strane u odnosu na polu-bra}u ili sestre kontrolnih subjekata predstavlja zna~ajan prilog za genetsku bazu shizofrenije.

ENGRAMI, 25 (2003) 4

MATEMATI^KI MODELI GENETSKE TRANSMISIJE SHIZOFRENIJE

Iako porodi~ne, blizana~ke i adoptivne studije pru`aju zna~ajnu podr{ku o ulozi genetskih faktora u etiopatogenezi shizofrenije, postoje te{ko}e u poku{a-

10

ju da se defini{u jasni mehanizmi genetske transmisije. Mogu}e je nekoliko plauzabilnih interpretacija. Jedno od ekstremnih obja{njenja moglo bi da se odnosi na to da mutacije u pojedina~nim genima uzrokuju shizofreniju. S druge strane postoji tako|e mogu}nost da mnogi geni deluju}i dinami~no u kombinaciji jedan sa drugim, kao i sa sredinskim faktorima, predstavljaju uzrok shizofrenije. Transmisija gena prati poznate biolo{ke zakone, pri ~emu ovi zakoni poseduju jasnu matemati~ku deskripciju. Izvesno je da klasi~ni mendelijanski model nasle|ivanja ne mo`e adekvatno da opi{e transmisiju u okviru shizofrenije. Tako na primer ukoliko je shizofrenija uzrokovana potpunom penetrantno{}u dominantog gena (penetrantnost se defini{e kao mogu}nost da }e individua odre|enog genotipa aktuelno ispoljiti svojstva od interesa), mo`e se o~ekivati da }e 50% potomstva jednog shizofrenog roditelja oboleti od shizofrenije. Zapa`ene proporcije u praksi su znanto ni`e. Ukoliko je shizofrenija izazvana recesivnim genom sa punom penetrantno{}u,mo`e se o~ekivati da }e 100% dece oba shizofrena roditelja oboleti od shizofrenije. Observirane vrednosti me|utim iznose 36.6%. Prema tome, neophodan je znatno kompleksniji model koji bi mogao da opi{e genetski model transmisije shizofrenije. Kvantitativne ili matemati~ki modelirane studije poku{avaju da daju odgovor na ovo pitanje.

MODEL POJEDINA^NOG MAJOR LOKUSA (PML)

PML predla`e da je par gena predstavljenih na pojedina~nom lokusu odgovorno za transmisiju shizofrenije. Rezultati PML analize ne pru`aju konzistentnu potporu transmisije pojedina~nim genom. PML model predvi|a prevalencu u op{toj populaciji, kao i prevalencu kod potomaka shizofrenih roditelja, odnosno incidencu shizofrenije kod bra} i sestara shizofrenih individua. Ipak, segregaciona analiza koja omogu}ava statisti~ku analizu adekvatnosti modela odbacuje PML. Ono {to odbacuje ovaj model to je ~injenica, da se posredstvom PML modela, ne mo`e predvideti rizik za MZ blizance i potomstvo dva shizofrena roditelja. Odbacivanje ovog modela ukazuje da neki od ne genetskih faktora mogu uticati na njegovu korektnost. Alternativni pristup i remodeliranje koncepta PML sugeri{u Matthysse i sar (19) i Holzman i sar. (20). Njihovo otkri}e se sastoji u primeni statisti~ke tehnike poznate kao latentna strukturna analiza. Ovaj model pretpostavlja postojanje latentnih svojstava koja se ne mogu direktno observirati i u zavisnosti od mesta zahvatanja mo`danih struktura mogu uzrokovati shizofreniju ili neku od fenotipskih manifestacija. Postavljena je hipoteza da latentna svojstva (latent trait) imaju mendelijanski obrazac transmisije, dok svojstva koja se mogu observirati (npr. shizofrenija ili shizotipalni poreme}aj) ne moraju neophodno da slede ovaj genetski obrazac. Matthysse i sar. (19) sugeri{u da shizofrenija i disfunkcija glatkih pokreta o~nih jabu~ica mogu biti prene-

11

ENGRAMI, 25 (2003) 4

sene kao nezavisne fenotipske manifestacije pojedina~nih latentnih svojstava (tj. gena). Primenom latentnog strukturnog modela, na dva razli~ita populaciona uzorka, autori zaklju~uju da disfunkcija glatkih pokreta o~nih jabu~ica i shizofrenija mogu biti shva}eni kao ekspresija pojedina~nog svojstva, koje se prenosi posredstvom autozomno-dominantog gena. Ovaj model mo`e biti koristan u detekciji gena koji predisponiraju odre|ene individue na razvoj shizofrenije.

Nekoliko slede}ih postavki favorizuje MFP model: 1. Kao i ostali MFP poreme}aji i shizofrenija se karakteri{e razli~itim stepenom klini~kih manifestacija. 2. Rizik za shizofreniju je izra`eniji kod osoba sa vi{e shizofrenih srodnika. 3. Individualni rizik za shizofreniju raste u funkciji stepena te`ine oboljenja kod shizofrenih srodnika. 4. Za MFP poreme}aje se o~ekuje da sporo odgovaraju na prirodnu selekciju. 5. Rezultati blizana~kih studija su konzistentni sa ovim modelom. Navedena zapa`anja govore u prilog tome da je shizofrenija pre svega poreme}aj sa multifaktorijelnom genetskom etiologijom (ovaj model zastupa participaciju genetskih faktora od 60 70%). Sredinski faktori su, po ovom modelu, znatno manje va`ni. Navedena razmatranja ipak ne mogu da odbace mogu}nost me{ovitog modela u kome bi PML i MFP modeli koegzistirali u etiopatogenezi shizofrenije.

POLIGENSKI MODEL TRANSMISIJE SHIZOFRENIJE

Postoje dva tipa ovog modela: a) Oligogenski model koji postulira relativno limitiran broj gena odgovornih za porodi~ni obrazac transmisije shizofrenije (ne vi{e od 10) b) Multifaktorijelni poligenski model (MFP) predpostavlja veliki, nespecifikovani broj lokusa (vi{e od 100). Pokazalo se da je oligogenski model sli~an PML modelu, dok simulacione studije Risch-a (21) sugeri{u da multilokusni model koji podrazumeva interakciju izme|u gena mo`e na zadovoljavaju}i na~in opisati porodi~nu segregaciju shizofrenije. MFP model predpostavlja pisustvo niza gena na odre|enim interpromenljivim lokusima, sa malim, ali aditivnim efektima, koji predisponiraju individuu na razvoj shizofrenije. Ovaj model podrazumeva da sve individue imaju izvesnu sklonost koja se ne mo`e klini~ki observirati, ili pak predispoziciju na razvoj shizofrenije.

LINKAGE ANALIZA (ANALIZA POVEZANOSTI)

Frustriranost nau~nika kao posledica nemogu}nosti da se utvrde i opi{u adekvatni mehanizmi genetske transmisije splasnula je tokom 80-ih godina zahvaljuju}i rapidnom razvoju laboratorijskih tehnika molekularne genetike. Metodu fragmentiranja DNK pomo}u restrikcionih enzima otkrili su nezavisno jedan od drugog Walter Gilbert i Frederik Sanger, koji je 1980. za svoj rad iz ove oblasti dobio Nobelovu nagradu.

12

ENGRAMI, 25 (2003) 4

Ovaj razvoj omogu}io je istra`iva~ima shizofrenije da upotrebe bolju metodologiju, poznatu kao analiza povezanosti, u potrazi za genima odgovornim za etiologiju shizofrenije. Lista oboljenja koje je ova tehnika de{ifrovala raste iz godine u godinu. Ona uklju~uje M. Huntigton, M. Alchajmer, familijarni karcinom kolona, sindrom fragilnog X hromozoma itd. Osnovni fenomen koji omogu}ava analizu povezanosti je crossing-over. Zahvaljuju}i crossing-over-u hromozomi individue nisu identi~ni u odnosu ni na jedan od originalnih hromozoma njegovih ili njenih roditelja. Nakon formiranja gameta, izme|u originalnih hromozoma u svakom roditeljskom paru se odigrava crossing-over i razmena segmenata njihovih DNK. Nakon crossingover-a svaki od dva hromozoma sadr`e kombinaciju gena, koja ih razlikuje od roditeljskih hromozoma. Za dva genska lokusa prvobitno sme{tena na istom hromozomu odre|enog hromozomskog para, ka`emo da se rekombinuju, kada se posredstvom crossing-over-a razdvajaju. Dva lokusa su povezana (linked) kada se i pored njihove fizi~ke blizine posredstvom crossing-over-a ne razdvajaju. Jasno je da se crossing-over ~e{}e odigrava izme|u me|usobno udaljenih gena a re|e ili nikako ako su bli`i ili sasvim blizu jedan drugome, na istom hromozomu. Mo`e se zaklju~iti da se geni na istom hromozomu koji su udaljeni jedan od drugog prenose nezavisno kao i geni na razli~itim hromozomima (22). Posredstvom analize povezanosti mogu}e je detektovati putativne gene oboljenja koji su blisko vezani za poznati

genetski marker. Genetski markeri predstavljaju merljive humane oznake (svojstva, karakteristike) kontrolisane posredstvom pojedina~nog gena sa poznatomo hromozomskom lokalizacijom. Markeri moraju biti polimorfni (tj. da li postoji vi{e od jedne verzije gena sa visokom frekvencom), a i model nasle|ivanja mora biti poznat. U ranim studijama povezanosti poznata genetski kontrolisana svojstva su kori{}ena kao genetski markeri. Analizirano je kolorno slepilo, krvne grupe, enzimi, proteini i dr. Analiza povezanosti je postala mo}no oru|e, kada je molekularna genetika razvila metode da defini{e DNA markere celokupnog genoma. Jedna od ranih primena DNA markera je polimorfizam du`ine restrikcionih fragmenata (RFLP). Restrikcione endonukleaze isecaju DNA na odre|ene fragmente. Lokacija ovih ise~aka je determinisana sekvncama nukleotida u DNA. Postoje 4 tipa nukleotida: A, C, G, T. Na primer restrikciona endonukleaza pod nazivom ALUL iseca DNA izme|u nukleotida G i C, svuda gde postoje sekvence AGCT. Veli~ina ovako nastalih fragmenata je determinisana sekvencama baznih parova u genu. Po{to ovi fragmenti mogu biti identifikovani u laboratoriji, ~lanovi porodice mogu biti klasifikovani upravo prema du`ini fragmenata, koji nastaju isecanjem DNA sa ALUL. Danas je RFLP zamenjena sa novim DNA markerima koji se lak{e mere, a pokazuju i ve}u varijabilnost {to je zna~ajno za analizu povezanosti. Statisti~ki metod analize povezanosti se bazira na postojanju fenomena crossing-over-a i polimorfnih genetskih

13

ENGRAMI, 25 (2003) 4

markera. Tako|e ovom metodologijom je omogu}eno da se utvrdi mogu}nost kosegregacije genetskih markera i oboljenja u okviru porodi~ne loze. Osamdesetih godina mogu}nost iznala`enja potencijalnog gena za shizofreniju je uzburkao mnoge nau~ne duhove. Neka preliminarna istra`ivanja su implicirala gen na hromozomu 5. Ovaj interes za hromozom 5 je bio posebno motivisan i izve{tajem o jednoj familiji u kojoj su dva ~lana sa shizofrenijom, svaki ponaosob, imali abnormalnosti (trizomiju) hromozoma 5 (23). Dva trizomi~na mu{karca i jedna asimptotska osoba `enskog pola nosioci translokacije imali su atrofiju tempralnog lobusa. Jedan od trizomi~nih mu{karaca imao je uve}an cavum septum pelucidum. Nakon ovoga Sherington i sar. (24) su istra`ivali 7 britanskih i 7 porodica sa Islanda sa shizofrenim ~lanovima u najmanje 3 generacije. Koriste}i nove tehnike molekularne genetike istra`iva~i su demonstrirali genetsku povezanost dela hromozoma 5 i shizofrenije. Na`alost ostale studije povezanosti nisu uspele da replikuju nalaz ove studije (25, 26, 27). Jedan od razloga mo`e biti i u postavci da vi{e od jednog gena uzrokuje shizofreniju, pri ~emu bi i pozitivni i negativni nalazi mogli i}i uprilog ove teorije. Tako|e, uzroci mogu biti i u tehnici rada, odnosno u malom uzorku. Novije studije impliciraju zna~aj pseudo-autozomalnog lokusa u etiologiji shizofrenije. Ovaj mali region na Y hromozomu obavlja crossing-over sa X hromozomom tokom mejoze. Po{to ova region pokazuje karakteristike autozomalnog, a ne polnog hromozoma, nazvan je pseudoautozomalnim. Ukoliko gen sa pseudoautozomalnog regiona

uzrokuje shizofreniju, mogao bi se o~ekivati polno-specifi~ni obrazac transmisije. Za par potomaka sa shizofrenijom ve}a je verovatno}a da imaju isti pol ukoliko je otac oboleo od shizofrenije, dok se ova polna konkordantnost ne bi mogla o~ekivati ukoliko je majka obolela. Po{to je ovaj obrazac ustanovljen kod shizofrenih porodica, predlo`eno je da pseudoautozomalni region bude lokus za shizofreni gen Ovu hipotezu je podr`ao Colling sa sar. (28), pri ~emu su koristili metodu analize povezanosti kod para aficiranih potomaka. Oni nalaze u ovoj studiji signifikantna povezanost izme|u shizofrenije i pseudo-autozomalnog telomernog lokusa, kod 83 potomka sa dva ili vi{e ~anova obolelih od shizofrenije ili shizoafektivnog poreme}aja. Na`alost ostali istra`iva~i nisu na{li ovu povezanost (29). Sli~na situacija je zabele`en i u studijama linkage-a hromozoma 22. Pulver i sar. (30) izve{tavaju o potencijalnoj povezanosti hromozoma 22 i shizofrenije. Ovaj nalaz nije imao statisti~ku signifikantnost u velikom uzorku, ali je mogao da uka`e na povezanost gena na 22 hromozomu sa odre|enom, manjom subpopulacijom shizofrenih pacijenata. Kompletirana je i linkage analiza gena za dva neurotransmiterska receptorska proteina za koje se smatra da su zna~ajno implicirani u shizofreniji. Gen koji kodira subtip 5HT-2 receptora mapiran je na hromozomu 13. Hallmayer i sar. (31) su isklju~ili povezanost 5HT-2 lokusa sa shizofrenijom u {vedskom uzorku. Moises i sar. (32) su tako|e isklju~ili povezanost markera koji kodiraju D2 receptore i porfobili-

14

ENGRAMI, 25 (2003) 4

nogen deaminazu (enzim koji je deficijentan kod akutne intermitentne porfirije) na homozomu 11 sa shizofrenijom, u okviru kalifornijskog i {vedskog uzorka. U genetskim asocijativnim studijama populacija sa patolo{kim fenotipom se upore|uje sa zdravim kontrolnim uzorkom u odnosu na u~estalost alela poznatih genetskih markera. Klasi~ni markeri u ovom tipu studija su ABO i Rh krvne grupe kao i HLA sistem. Prethodni nalaz o slaboj asocijaciji izme|u paranoidne shizofrenije sa HLA-A9 lokusom (30), nije potvr|en novom studijom 33 porodice (22). Crocqui i sar. (30) izve{tava da shizofreni pacijenti imaju povi{enu frekvencu homozigotnog polimorfizma D3 receptora. Problemi sa ovim tipom analize su vi{estruki. Jedan od najzna~ajnijih je dilema da li je shizofrenija jedinstven ili genetski heterogen poreme}aj. Ukoliko je heterogen, onda je tozna~ajna te{ko}a u kristalisanju relevantnih genetskih mehanizama. Jedan od modela koji ukazuju na heterogenost shizofrenije i privla~e pa`nju je porodi~no/sporadi~ni pristup koji sugeri{e da su pojedini slu~ajevi shizofrenije primarno genetski uzrokovani, odnosno da su neki ekskluzivno posledica uticaja sredinskih faktora (33, 13). Jedan od nere{enih problema tako|e predstavljaju i granice fenotipske ekspresije shizofrenog genotipa (13). Postojanje MZ ko-blizanaca shizofrenog probanda bez simptoma, sugeri{e da je jedan od mogu}ih ishoda shizofrenog genotipa neaficirani fenotip.

Iznala`enje gena odgovornih za genetski kompleksna oboljenja kakva je shizofrenija, je veliki izaziv za geneti~are i istra`iva~e mentalnih poreme}aja. Detekcija gena posredstvom analize povezanosti zahtva veliki populacioni uzorak a samim tim i visok stepen kooperacije i kolaboracije me|u raznorodnim istra`iva~ima ovog poreme}aja.

KLINI^KE IMPLIKACIJE GENETSKIH ISTRA@IVANJA

Nasuprot klini~kim istra`ivanjima u drugim oblastima, genetska istra`ivanja bar za sada ne uti~u na modifikacije ili nastanak novih terapijskih mogu}nosti u tretmanu psihijatrijskih pacijenata. Tako|e postoji i sumnja da }e genetska istra`ivanja, bar ne u ovako kratkom vremenskom periodu, posredstvom eventualne genske terapije, dovesti do tretmana koji je efikasniji. Ipak otkri}e genetskih markera mo`e voditi vrlo ranoj identifikaciji dece sa rizikom za shizofreniju, kao i dizajniranju primarne prevencije i ostalih ranih interventnih strategija. Iako je glavni klini~ki doprinos genetskih istra`ivanja shizofrenije verovatno jo{ dekadama udaljen, ova linija istra`ivanja mo`e voditi zna~ajnim dostignu}ima u pogledu dijagnoze, tretmana i genetskog savetovanja. Zbog ~injenice da je shizofrenija porodi~ni poreme}aj, prou~avanje sveobuhvatne porodi~ne istorije predstavlja jedan od najzna~ajnijih izvora informacije u dijagnosti~kom intervjuu. Poznavanje psihijatrijske porodi~ne istorije je naro~ito zna~ajno kod pacijenata sa atipi~nom klini~kom slikom (kod kojih
ENGRAMI, 25 (2003) 4

15

nema jasne izdiferenciranosti izme|u shizofrenije i poreme}aja raspolo`enja). Sakupljanje podataka o eventualnoj porodi~noj istoriji psihijatrijskog poreme}aja treba da bude rutinsko, jer zna~ajno poma`e klini~aru u razvoju i testiranju dijagnosti~ke hipoteze. Smatra se da uticaj genetskih istra`ivanja u odnosu na terapijski tretman mo`e i}i u tri pravca: I Ukoliko pacijenti imaju srodnike sa shizofrenim poreme}ajem, pacijentov odgovor na specifi~ni biolo{ki tretman mo`e biti determinisan i ovim podatkom. Iako se relativno malo zna o farmakogenetici, u nekim slu~ajevima osobe sa biolo{ki obolelim srodnicima mogu bolje odgovoriti na istu terapiju. Kontrolna istra`ivanja su neophodna pre nego {to se ovi podaci upotrebe u praksi. II Zna~ajan uticaj genetskih istra`ivanja mogu} je i sa aspekta pacijentove komplijanse (spremnosti za uzimanje medikamenata). Mnogi shizofreni pacijenti se aktivno opiru uzimanju terapije, ili nalaze da je te{ko u dugom vremenskom periodu uzimati terapiju. Ovaj problem mo`e biti ubla`en diskusijom o genetskoj etiologiji poreme}aja, kad podu~avamo pacijenta o njihovoj bolesti. Mnogi pacijenti imaju naivna uverenja o etiologiji sopstvene bolesti. Oni smatraju da je njihova bolest posledica `ivotnih okolnosti, pro{lih doga|aja, ili kao rezultat njihove sopstvene psiholo{ke neadekvatnosti. Ovakva uverenja (ponekad i paranoidna) mogu predstavljati zna~ajnu pote{ko}u za pacijenta da prihvati biolo{ke korene svoga problema. Izvesno je da genetski podaci o bolesti predstavljaju naj-

primereniji na~in da se uka`e pacijentu o zna~aju biolo{kih faktora u genezi shizofrenije III Ovaj pravac se odnosi na terapeutsko kori{}enje geneti~kih podatak kao dela edukacionog tretmana u okvirima porodi~ne terapije shizofrenije, posebno kada je neophodno porodicu uputiti na ~injenicu da bolest nije samo direktna ili indirektna posledica devijantnih porodi~nih interakcija. Kao edukaciona komponenta mo`e se koristiti u poku{aju da se redukuju neprijatna i samooptu`uju}a ose}anja u vezi sa obolelim ~lanom porodice. Prihvatanje biolo{kih i genetskih data o poreklu shizofrenije omogu}ava porodici da bude znatno kooperativnija u le~enju i prihvatanju medikacije za obolelog. Mnogi pacijenti, zajedno sa rodbinom, izra`avaju zabrinutost o potencijalnoj pojavi bolesti me|u ostalim ~lanovima porodice. Idealno genetsko savetovanje trebalo bi da se bazira na poznavanju genetskih markera iz analize povezanosti ili posredstvom stepena rizika ukoliko je poznat obrazac genetske transmisije. Na`alost ovaj tip informacije nije dostupan za shizofreniju. U odsustvu poznavanja modela transmisije shizofrenije, mo`emo koristiti dostupne podatke iz porodi~nih studija u cilju predikcije. Npr. razumno je re}i shizofrenom pacijentu da rizik za ispoljavanje shizofrenije kod brata ili sestre iznosi 10%, dok je za identi~nog blizanca taj procenat oko 55%. Malo ~injenica je poznato u slu~ajevima komplikovanih morbidnih porodi~nih struktura ( npr. rizik za dete koje ima shizofrenog oca i brata ili sestru). U ovakvim slu~a-

16

ENGRAMI, 25 (2003) 4

jevima razumno je pretpostaviti izvesni povi{eni rizik, ali izra`enost tog rizika nije mogu}e decidirano specifikovati. Uspe{nost analize povezanosti mo`e dovesti do dramati~nog pospe{enja na{ih mogu}nosti da odredimo rizik za nastanak psihijatrijskih poreme}aja. Nakon {to je linkage potvr|en mo`emo u okviru porodi~ne loze da identifikujemo individuu koja je marker pozitivna ili negativna u odnosu na klini~ko ispoljavanje bolesti, ali koja jo{ nije pro{la kroz period rizika za ispoljavanje poreme}aja. Mo`emo predvideti da }e ta individua u kasnijem periodu manifestovati bolest. Dakle linkage analiza pru`a mogu}nosti supstancijalnog uvida u razumevanje etiologije shizofrenije, sa nadom da }e njena primena omogu}iti optimalnu primarnu prevenciju ovog nadasve te{kog mentalnog poreme}aja.

ce i predstavljaju zna~ajno nov i neo~ekivani koncept u sagledavanju humanog genoma. Svi podaci sugeri{u da umno`avanje broja prostih trinukleotidnih ponovaka predstavlja novi tip DNA mutacije. Ova trinukleotidna amplifikacija se karakteri{e kvantitativnim promenama u individualnom genotipu, koje koreliraju sa fenotipskom ekspresijom bolesti. Stepen DNA trinukleotidne amplifikacije mo`e da varira u zavisnosti od tkiva , ~ak i kod iste aficirane osobe, ali i kod razli~itih aficiranih osoba unutar iste porodi~ne loze, posebno izme|u generacija. Zna~ajna je ~injenica da model nestabilne DNA pru`a biolo{ku bazu za klini~ke fenomene genetske anticipacije, koja se karakteri{e progresivno ranijim godinama po~etka bolesti, kao i intenziviranjem te`ine bolesti u sukcesivnim generacijama. Do otkri}a nestabilne DNA, anticipacija je smatrana samo kao statisti~ki artefakt. U vi{e studija (34, 35, 36) ukazano je na prisustvo klini~kih fenomena genetske anticipacije u okviru shizofrenije i bipolarnog afektivnog poreme}aja. Od tog momenta raste i interes za reanalizu genetike major psihoza iz perspektive nestabilne DNA. ^injenica je da model nestabilne DNA mo`e da pru`i zadovoljavaju}e obja{njenje za epidemiolo{ke podatke i studije monozigotnih i dizigtonih blizanaca, koji se ti~u shizofrenije i bipolarnog afektivnog poreme}aja. Sa heuristi~kog aspekta ovo je zna~ajno jer se mnogi kompleksni problemi u psihijatrijskoj genetici mogu relativno lako objasniti ne-mendelijanskim obrascima nestabilne DNA. Ukoliko je nestabilna

NESTABILNA DNA I GENETSKA ANTICIPACIJA

Po~ev{i od ranih devedesetih u~estala su istra`ivanja o poreme}aju DNA u sklopu miotoni~ne distrofije, fragilnog X hromozoma (Tip A i E.), M. Huntington, koja su identifikovana kao nova klasa humanih mutacija u vidu trinukleotidnih ponavljaju}ih sekvenci. Tako se npr. u slu~aju M. Huntington, sa lokusom na hromozomu 4, trinukleotidne sekvence citosin-adenin-guanin (CAG) ponavlaju 36 ili vi{e puta kod obolelih jedinki, dok osobe sa 30 ili manje ponovaka nisu obolele. Oni izme|u 3135 ponovaka ostaju neaficirani ili imaju kasniji i relativno blag tok oboljenja. Ovi patolo{ki umno`eni trinukleotidi su nasledljive, nestabilne DNA sekven-

17

ENGRAMI, 25 (2003) 4

DNA uklju~ena u etiopatogenezu major psihoza, onda je mogu}e i subgrupu shizofrenija i afektivnog poreme}aja svrstati u kategoriju oboljenja pojedina~nog lokusa, ali bez klasi~nog Mendelijanskog obrasca nasle|ivanja.

~ajan doprinos fenotipskih istra`ivanja u okviru genetike. Savremene studije blizanaca diskordinantnih za shizofreniju su nam tako|e omogu}ile da identifikujemo trigere kao i za{titne faktore koji ozna~avaju razlike u razvoju ili omogu}avaju svojevrsnu protekciju od shizofrenije kod genetski vulnerabilnih osoba. Iako smo se u izlaganju fokusirali na uticaj genetskih faktora, izvesno je da se vulnerabilnost u odnosu na shizofreniju mora pripisati i sredinskim kao i psihosocijalnim faktorima. Iako su genetski efekti supstancijalni, posedovanje genetske predispozicije za shizofreniju ne ozna~ava i a priori njen razvoj. Otuda je neophodno uzeti u obzir genetsko-sredisnske interakcije, kao i vremenske varijacije u geneskoj ekspresiji. Nastanak shizofrenije podrazumeva kompleksnu me|uigru izme|u gena, prenatalnih zbivanja i postnatalnih stresora tokom `ivota, faktora koji zna~ajno uslo`njavaju i ote`avaju mogu}nosti adekvatne terapijske intervencije i prevencije ovog oboljenja.

BUDU]I PRAVCI GENETSKIH ISTRA@IVANJA

Genetska istra`ivanja shizofrenije cikliraju izme|u kori{}enja klini~ki definisanih fenotipova u svrhu istra`ivanja genetskih mehanizama nasle|ivanja, pa sve do upotrebe genetskih data u cilju validizacije klini~ke dijagnoze. Proces dijagnosti~kog prosu|ivanja se nastavlja i u me|uvremenu oboga}uje istra`ivanjem unutar mnogih oblasti koje se nalaze izme|u klini~ke fenomenologije i genetike. Studije neurotransmisije, strukturnih mo`danih anomalija, regionalne mo`dane aktivnosti, farmakolo{kog odgovora, poreme}aja kognicije i psihometrije, predstavljaju zna-

18

ENGRAMI, 25 (2003) 4

SCHIZOPHRENIA GENETICS
Aleksandar Damjanovi} Maja Ivkovi} Miroslava Ja{ovi}-Ga{i} Vladimir R. Paunovi}

Summary: Paper deals with classical genetic research methodology: epidemiological studies, risk-factors studies, family, twins and adoption studies. Mathematical models of genetic transmission solitary major locus and polygenetic model of transmission, are discussed. Linkage-analysis has opened a new chapter in genetic research of schizophrenia, since it has introduced candidate genes which have an important role in ethiopathogenesis of the disorder. Molecular biology development in last decade of XX century brought new research methodology which enabled deeper insight in genetics of schizophrenia. Authors present their research in the field of molecular genetics, concerning unstable DNA and phenomenon of genetic anticipation. Pathogenesis of schizophrenia is based on a complex interplay between genes, perinatal events and postnatal stressors effects, which altogether make difficult to intervene and to prevent the disorder. Key words: schizophrenia, genetic research, unstable DNA

Institute of Psychiatry, Clinical Centre of Serbia, Belgrade

Literatura
1. Babigian, H.: Schizophrenia: Epidemiology, in Comprehensive Textbook of Psychiatry, Vol II. Ed. By Freedman, A., Kaplan, H, Sadock, B. Baltimore, 1980, pp 1113 1121. 2. Beiser, M., Iacono, W.: An update on the epidemology of schizophrenia. Can J. Psych 35: 657668, 1990. 3. Eaton, W.: Epidemology of schizophrenia. Epidemiol Re. 7: 105 126,1985. 4. Book, J. , Wetterberg, L., Modryewski, K.: Schizophrenia in a North Swedish geographical isolate, 1900 1977: epidemiology, genetics and biochemistry, Clin. Genet, 14: 373394, 1978. 5. Tsuang, M., Faraone, S.: Schizophrenia, in Medical Basis of Psychiatry. Edited by Winokur, G Klayton, P . Philalephia, PA, Harcourte Brace Jovanovich, 1994, pp81114 6. Goldstein, J., Tsuang, M., Faraone, S.: Gender and schizophrenia: implications for understandning the heterogenity of the illness. Psych. Res. 28: 243253, 1989. 7. Cooper, J., Kendell, R., Gurland, B. Et al.: Psychiatric Diagnosis in New York and London: A comparative study of mental hospital admission. London, Oxford University Press (Institute of Psychiatry, Maudsley Mohographs, No 20) 1997. 8. Cooper, B.: Epidemiology in schizophrenia: Towards a New Synthesis. Edited by Wing, J., New York, Grune-Straton, 1978.
ENGRAMI, 25 (2003) 4

9. Dohen wend, B., Leave, I., Shrout, P . Et al.: Socioeconomic status and psychitryc disorders: the causation-selection issues. Science 255: 946952,1992. 10. Goldstein, J. The impact of gender on understanding th epidemiology of schizophrenia, In Gender and Psychopatology. Edited by Seeman MV. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1999.

19

11. Gottesman,II, Shields, J.: Schizophrenia: The epigenetic puzzle. Cambridge, MA, Cambridge University Press, 1982. 12. Kendler K.: Overwie: a current prospective on twin studies of schizophrenia. Am J Psych. 140: 1413 1425, 1983. 13. Tsuang, M, Lyons, M., Faraone, S.: Heterogenity of schizophrenia: conceptual modela and analytic strategy. Br J Psychiatry, 156: 1726, 1990. 14. Guze, SB:, Cloninger, R., Martin, J. Et al.: A follow-up and family study of schizophrenia. Arch. Gen. Psych. 40: 1273 1276, 1993. 15. Faraone, S., Tsuang, M.: Familial links between schizophrenia and others disorders: application of multifactorial polygenic model. Psychiatry: Interpersonal and Biological Process, 51: 3747, 1998. 16. Kendler, S.: The genetics of schizophrenics: an owerview, in Handbook of schizophrenia: Nosology, epidemiology and genetics of schizophrenia. Edited by Tsuang, M., Simpson, J. New York, Elsevier, pp 437 462, 1988. 17. Heston, L. Psychiatric disorders in fosterhome reared children of schizophrenic mothers Br J Psych 112: 819825, 1966. 18. Kety, S., Rosenthal, D., Wender, P ., et al.: The types and prevalence of mentall illnes in the biological and adoptive families of adopted schizophrenics. J Psychiatr Res.: 1: 345 362, 1968. 19. Matthysse, S., Holzman, P ., Lange, S.: The genetic transsmision of schizophrenia: application of mendelian structure analysis to eye tracking dysfunction in schizophrenia and affective disorder. J Psych Res 20: 5776, 1986.
ENGRAMI, 25 (2003) 4

22. Ott, J: Analysis of human genetic linkage, 2nd edition. Baltimore, MD, John Hopkins University Press, 1991. 23. Bassett, A., Jones, A. Et.al.: Partial trisomy of chromosome 5 cosegregating in schizophrenia. Lancet 1: 799 801, 1988. 24. Sherrington, R., Peturrson, R. Et al.: Localization of a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 5. Nature 336: 164167, 1988. 25. Aschauer, H., Aschauer-Treiber, G. Et al.: No evidence for linkage between chromosome 5 markers and schizophrenia. Hum. Hered. 40: 109 115, 1990. 26. Diehl, S., Su, Y, Bray, J. Et al.: Linkage studies of schizophrenia: exclusion of the candidate regions on chromosomes 5q and 11q (abstract). Psychiatric Genetics, 2: 14 15, 1991. 27. Hallmayer J., Maier, W., Ackhneil, M., et al.: Evidence against linkage of schizophrenia to chromozome 5q11-q13 markers in systematically ascertained families. Biol Psych 31: 83 94, 1992. 28. Collinge, J., DeLisi, L., Boccio, A., et al.: Evidence for pseudoautozomal locus for schizophrenia using the method of affected sibiling pairs. Br. J. Psychiatry, 158: 624 629, 1991. 29. Parfitt, E., Asherson, P ., Seargent, M. Et al.: A linkage study of the pseudoautosomal region in schizophrenia (abstract). Psychiatryc Genteics 1991, 2: 9293. 30. Pulver, A., Karayiorgou, M., Wolney, P . Et al.: Sequential strategy to identyfy a susceptybility gene for schizophrenia on chromozome 22q12-q13.1: Part I Am J Med Genet 54: 3643, 1994. 31. Hallmayer, J., Kennedy, J., Watterberger, L. Et al: Exclusion of linkage between the serotonine receptor and schizophrenia in a large Swedish kindred. Arch. Gen. Psych. 49: 5971, 1994. 32. Bowman, E., Nurnberger, J.: Genetics of psychiatric diagnosis and treatmentpp.4652. In: Dunner, D. (ed): Current Psychiatric Therapy, Saunders Company, 1993. 33. Lyons, M., Faraone, S., Kremen, W.: Familial and sporadic schizophrenia: a simula-

20. Holzman, P ., Kringlen, E., Matthysse, S. Et al.: A single dominant gene can account for eye tracking dysfunctions in offsprings of discordinant twins. Arch Gen Psych, 45: 478479, 1988. 21. Risch, N: Linkage strategies for genetically complex traits, I: multilocus models. Am J Hum Genet 46: 222228, 1990.

20

tion study of statistical power. Schizophr. Res. 2: 345353, 1989. 34. Ritsner, M. Modai, I, Ziv, H, Amir, S. Et. Al. An association of CAG repeats at the KCNN3 locus with symptome dimensions of schizophrenia. Biol Psychiatry. 51: 788 794, 2000. 35. Glat, S, Faraone, S., Tsuang, M. CAG repeat lenght in exone 1 of KCNN3 does not

influence risk for schizophrenia or bipolar disorder: a meta analysis of association study. Am J Med Gen, 121B (1): 14 20. 36. Ivkovi}, M., Damjanovi}, A. Romac, S., Orolicki, S., Paunovi}, V. Dinami~ke mutacije kod shizofrenije sa po~etkom u adolescenciji. Molekularna genetika u de~ijoj neurologiji i psihijatriji II Odabrana poglavlja. Medicinski fakultet u Beogradu, 2004.

21

ENGRAMI, 25 (2003) 4