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解釋名詞
躁鬱症或雙極型情感障礙 ( Manic-depressive Psychosis or Bipolar disorder ) : 於 DSM-IIIR 的診斷準則視為一種週期
性情緒失調 ( Mood Disorder )或情感障礙( Affective disorder );包括情緒激昂的『狂躁症 Mania 』與情緒低迷的『抑鬱
症 Depression』交替或混合發作,患者在非常抑鬱及狂亂無序的過動間擺蕩。 為次於精神分裂症的第二常見精神
病。 而依據美國國立精神健康研究所 1998 年的研究報告顯示躁鬱症發生的比率男女並無區別。但約 50%的患者與
家族遺傳有關。 相關的基因是位於染色體第 18 及 22 對。 有關此疾病的綜合性評論與進展,請參閱 R H Belmaker.
Bipolar disorder. N Engl J Med. 351: 476-486, 2004
就「行為」而言,會表現出行為障礙。包括遲緩的心理運動(psycho-motor)活動,如駝背、反應延遲、活動量降
低、緩慢行為、單調語調。
就「認知」而言,個案會發現難以精神集中、想法呈現緩慢且混淆、所謂 psychomotor slowing,也很難有效解
決問題 ( 即 mental flexibility 與 attention 有障礙)、短期記憶也可能會出現問題、而有關自己的想法則包括無助、無望、
自我貶低。 嚴重則有可能出現妄想、幻覺、認知困擾或想自殺等情況。
就「生理」症狀而言,睡眠失調(sleep disturbance)是最明顯的,約 80%~90%的憂鬱病人會經驗到。大部分憂鬱
患者會經驗到失眠和一大早就醒來。腸胃功能也可能會有問題,例如缺乏食慾,常抱怨易疲勞(即使沒消耗到體力),
缺乏性慾求(男性性無能,女性停經)。
雖然要做區別並不是件易事,但依據其特定的症狀,可以區辨出這些有臨床意義的憂鬱。 臨床的症狀在早
晨最明顯, 伴隨著 1. 體重或食慾有顯著增或減、 2. 失眠( 難以入睡或熟睡 )或貪睡 3. 情緒動作反應
( psychomotor)激昂(青少年)或退縮(成年),不止自我主觀感覺坐立不安或者不想動,旁人都可以觀察得到、 4. 疲憊
或無力感、 5. 無助或罪惡感,自罪自貶(可能出現妄想)、 6. 思緒無法集中、 7. 圍繞著自殺意念或企圖,甚至
有具體的計畫與行為。 按照診斷標準,在連續兩周內,病人表現出上述症狀中的五個以上,並且至少包括症狀(1) 持
續悲傷、焦慮不安( 抑鬱經常伴隨著焦慮) 和(2) 對以往有趣的事情提不起興趣中的一個, ( 這些症狀必須是病人以
前沒有的、或者極輕的), 就可診斷為抑鬱症。 臨床症狀的標準評估量表是參考 Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale 或 Hamilton Depression Rating Scale ( 抑鬱指數評量表)。 此問卷包含 24 題,分三階段進行加以評估與量化( A score
of 8 on the HAM-D is generally considered remission, whereas the patient with a score of 30 is still severely ill. In contrast, a score of 20
is often the minimum severity score needed to enter a clinical trial treatment program, while a patient with a score of 16 would not be
accepted ).
依據DSM-第四版的準則進行正確的診斷與分類是鑑別嚴重抑鬱症的首要關鍵。 即使臨床醫師常也會將嚴重抑鬱症
與類似行為表現的Dysthymic Disorder、Adjustment Disorder with Depressed Mood、Substance-Induced Mood Disorders 或是表1
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所列的疾病無法區分。 據估計僅有1/10的患者接受完整的治療。
表 1. 疾病或藥物引起抑鬱
膠原-血管異常 腫瘤異常
全身性紅斑性狼瘡 脾臟癌
類風濕性關節炎 Disseminated carcinomatosis
內分泌異常 神經學或精神性異常
甲狀腺功能亢進或不足 多發性硬化症
副甲狀腺功能亢進 巴金森氏症
Cushing‘s 病 頭部挫傷
Addison‘s 症 複雜型局部癲癇( temporal lobe)
下視丘功能不足 腦腫瘤
感染異常 中風
General paresis 睡眠呼吸暫停
流行性感冒 情緒失常
病毒性肺炎 焦慮症
病病毒性肝炎 麻藥相關之精神異常
Infectious mononucleosis 營養缺失
愛滋病 癩皮病(Pellagra)
肺結核 惡性貧血
藥物
-methyldopa, Anticholinesterase insecticides
blockers, Cimetidine, Cycloserine
Indomethacin, Mercury, Reserpine
Thallium, Vinblastine, Vincristine
至少發生一種嚴重的抑鬱發作,依照下列準則定義:
A. 以下症狀至少有五項存在,且持續至少兩週;並表現出與既有迴異的性格。心情抑鬱或喪失興趣或樂趣的症
狀其中至少包含一種
注意: 不包括是由於一般醫療明顯狀態或情緒不合邏輯的妄想或幻覺等症狀
(1) 情緒抑鬱,幾乎每天的大部份時刻都如此;呈現不是主觀的描述( 例如感覺悲哀或空虛),則是被他人察覺
(例如流淚的表情)
注意: 在兒童與成年不是易怒的情緒.
(2) 幾乎整天或每天對生活中所有(或大多數)事情明顯喪失興趣或快樂(呈現主觀說明或被他人察覺)
(3) 未節食體重卻明顯增加或減少( 例如一月中體重變化 > 5% ) 或幾乎每天的食慾會增加或減少
注意: 在兒童要考量體重增長失效.
(4) 幾乎每天失眠 ( insomnia )或嗜睡 ( hypersomnia)
(5) 幾乎每天言語、行動遲緩或激躁 ( 旁人觀察的遲緩或不安不僅是主觀的感覺 )
(6) 幾乎每天疲乏或失去活力。
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(7) 幾乎每天無由的自責、悔恨( 可能是妄想)、感覺羞辱、無價值感 (不僅是自己譴責或感覺生病的罪惡 )。
(8) 幾乎每天注意力無法集中、或無法下決定 ( 主觀認定或被他人察覺)。
(9) 反復想到死亡( 不是害怕死亡)、有或無特定計畫下重複出現自殺念頭或自殺行為。
A. 症狀不符合混雜型發作之準則( 參閱 DSM-IV, p. 335).
B. 臨床所引起的症狀會顯著造成困擾或社會、職場、或其他重要機能失調
C. 此類症狀並非由於物質( 如藥物成癮、藥品)的直接生理作用,或一般醫療狀態( 如甲狀腺功能不足)
D. 此類症狀並不比傷慟更好, 如失去親愛時, 症狀持久達二個月以上或有明顯地性格失常的特徵,悲痛滿懷而覺得
人生無益而有自殺念頭、精神病症候或精神運動退縮
[Ref] The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. 1994 , American Psychiatric Association.
WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical description and diagnostic guidelines (CDDG). Geneva: World Health Organization,
1992.
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B. 二級傳訊物之學派理論 :
5-HT 突觸節後與節前接受器之過敏(自體受體負回饋)的代償作用與抗鬱藥的藥效有關; 因為不只突觸後有接
受器, 輸入訊息的神經軸突末梢的突觸前亦接受器,並且對自身的神經傳遞物質擔任負回饋調節性的自體受
體角色。 現今已知的5-HT接受器已高達15種之多, 其腦中的分佈、路徑、生理功能與機制當然相當複雜 。
如生理與經精神功能上扮演著調節痛覺、害怕、焦慮、抑鬱、嫌惡與睡眠等不同角色。除此之外, 三環抗鬱
藥與鋰鹽會引響胞內adenylate cyclase 的敏感度; 而後經Protein kinase A 及 C被 cAMP或 PI 活化,進而調適接
受器或偶合之G protein與胞內的標的轉錄因子cyclic AMP response element binding (CREB)。 進而調節神經滋養因子
如brain-derived neurotrophic factor (BDNF)的活性,改善腦內邊緣-皮質系統神經網路結構的神經新生( neurogenesis,
尤其是位於海馬迴dentate gyrus之subgraunlar zone及subventricular zone延伸至嗅球 )及可塑 ( plasticity )而達到抗抑
鬱的根本療效。
[ref] Lesch KP & Manji HK. Signal-transducing G proteins and antidepressant drugs: evidence for modulation of a subunit gene
expression in rat brain. Psychiatry 32: 549-579, 1992.
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C. 神經內分泌之學派理論 :
早在1937年神經學家..Papez 就提出掌管情感之邊緣系統 ( Limbic system )迴路。 他指出下視丘、視丘前核( ant.
thalamic N ), 扣帶迴( gyrus cinguli ),海馬迴( hippocampus )與 大腦皮質區( cortex )之間之神經網路建構成一和諧之中
樞管控與表達情感的機制。 而邊緣系統其中的杏仁核( amygdala ) 在核磁共振功能性神經影像實驗中已經被證實是
情緒記憶與社交行為( 如已往害怕情境引起情緒記憶而為制約性體驗與經驗)的關鍵所在。
現今神經解剖學之研究發現海馬迴(粉紅色區域 )與杏仁核(掌管情緒與害怕之藍色核區)、大腦皮質區 (掌管認知之
棕色區域, 其中ventromedial prefrontal region 與情感經驗有關,而dorsolateral region 則與認知與運動功能有關 ) 及皮
質次級神經核( 如 septal nuclei之黃色核區)間之迴路如下圖所示。 將海馬迴放大後展現細部迴路發現其中之齒狀迴
( dentate gyrus 綠色核區) 參與腦部之認知與情緒。 圖中所示海馬迴內之傳統性 "三突觸迴路"包括接受內鼻皮
質( entorhinal cortex , 灰色區域) 之興奮性傳訊而與齒狀迴(DG, 紫色徑路) 與 CA3 (CA3, 紅色徑路)聯會。 內鼻皮質第
二層(layer II, 黃色細胞)會與齒狀迴(紫色徑路) 與CA3 (紅色徑路)產生連結, 而內鼻皮質第三層 (綠色區域之橘色細
胞) 則會與CA1 (橘色) 產生連結。. CA3 區之神經元經由mossy fiber (與紅色細胞產生之綠色軸突 )接受齒狀迴傳入訊
號,而後經由SchafferCollateral Pathway 傳至CA1並經由Associational Commissural Pathway延伸至對側大腦半球之CA1 神
經元。 CA1 神經元亦接受Perforant Path之傳入訊號並傳回內鼻皮質( 紅色軸突及箭頭)。 故知海馬迴內與CA3 (藍
色箭頭) 及CA1 (紅與藍)間有雙向聯會。 而內鼻皮質亦會與杏仁核之 layer III (綠色區域之橘色細胞)及 layer V (雙向
性)傳入神經產生聯會。 這些複雜之連結提供了情緒與行為廣泛而各式之變化。
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In fear conditioning, a neutral stimulus ( a tone for example ) is given to rats before a naturally aversive stimulus such as a foot
shock. After even a single trial, the rat behaves as if the tone (Conditioning Stimulus ) predicts the time of arrival and magnitude of
the shock. Measurable responses including freezing on the spot ( a behavioral response) and activation of the sympathetic
nervous system ( a physiological response ). If a CS is presented repeatedly without a reinforcing CS, the association is
eventually weakened- a process called extinction.
具統計嚴重抑鬱症患者中45-60 % 的神經內分泌或 海馬迴處的生長因子( Neurotrophic factor )異常; 下視丘–腦
下垂體–腎上腺(HPA)軸心的抗壓調節系統若受到長期損傷, 會使動物腎上腺肥厚、產生胃潰瘍以及免疫組織
委縮等疾病。 證據顯示人類中樞受到長期嚴重的壓力會導致學習障礙、下視丘的腎皮釋素( corticotropin-releasing
factor, CRH )分泌增加、褪黑激素( melatonin )下降、TSH對TRH之活性銳減、 周邊的cortisol 濃度偏高; 所以對抗
壓的反應會變得更嚴重而持續。 動物若直接腦部注射CRH會引發類似抑鬱症的綜合徵狀,食慾降低、體重減
輕、睡眠減少、性慾缺乏。 病患腦部切片亦顯示CRH基因表現量變多,此內分泌不平衡又會經生理回饋做用
而干擾掌管情感之邊緣系統( Limbic system )中海馬迴之情緒中樞( 於major depressive disorder 之患者甚至出現神
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經變性之結構傷害而萎縮,造成記憶功能上之缺陷),又可能與DA 接受器數量與活性增加有關。 When the HPA
axis is stimulated with the dexamethasone/cortisol-releasing-hormone stimulation test (Dex/CRH-test) up to 85% of depressed
patients show abnormalities, with a lack of suppression through dexamethasone 至少這CRH 的增加對生物精神學而言是
解釋焦慮與抑鬱之堅實理論基礎 ( 參閱Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, & Nemeroff CB. (1999). The role of
corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. Journal of Endocrinology 160: 1–12, 1999)。
表 1. 嚴重抑鬱與下視丘–腦下垂體–腎上腺(HPA)軸心的關係
荷爾蒙之基楚釋放
Elevated CRF in plasma and cerebrospinal fluid
影像的研究
Reduced hippocampal volume/changes in hippocampal shape
Adrenal hypertrophy
抑鬱症患者屍體之發現
Elevated CRF mRNA levels and increased numbers of CRF expressing neurons in PVN in hypothalamus
功能測試
Reduced suppression of cortisol secretion after DEX administration
Lymphocytes from DEX non-suppressors more resistant to inhibitory effect of DEX (in vitro)
Reduced vasoconstrictor response to beclomethasone (in vivo) ACTH, adenocorticotropine; CRF, corticotropin-releasing factor; DEX,
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D. 認知缺陷之學派理論 :
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由實驗心理學大師Steven Maier發展出的動物學習無助( Learn-helplessness )的後天抑鬱模式得知;如動物處於重
複、無預警、無法逃避的電擊與密閉空間之壓力( 或噪音)後,再度放置於解除壓力之空間時動物依然呆滯無活
力(stereotype )、無活動、而且無法主動地學習或操作逃閉的動作。 These include agitation, decreased learning,
anhedonia, decreased libido, altered sleep patterns including REM latency and changes in HPA axis function typical of depression.
此段『全身性適應徵候群』經驗初期之的逆來順受行為狀態視為無助,動作無力施展。 在人類亦有此現象壓
力的認定標準是受到個人對事物主觀認知概念偏差的影響。換言之這主觀的關鍵因素是決定他個人對壓力大小
認定的解釋。 此學說認為在學習過程與情緒發展重要的兒童期負向偏差的的認知與抑鬱的心情喘串聯是抑鬱
重覆發生的重要源頭 (參閱 Ingram RE, Miranda J, & Segal ZV. Cognitive vulnerability to depression. New York: Guilford
Press, 1998)。社會的隔絕迫害與經濟上的貧困壓迫則是病情發展的誘導因素。
女性為何罹患重度抑鬱症( 尤其是單極性) 較多 ?
1. 認知思考方式不同: 由於女性天性對一問題的態度是加以思考與敘說而非尋求解脫;她經常是保留而非解
散問題。 那保留會增加無力感與陷入自身的問題中。
2. 生活壓力與社會支持不足 : 由於女性的社會權力與控制權較缺乏,對感情事件男女的不平等更加重壓力的
負擔。 統計也發現單親媽媽較已婚母親受到雙倍的壓力。 參閱 Brown GW, Harris TO, & Hepworth C. Life events
and endogenous depression. A puzzle reexamined. Archives of General Psychiatry, 51, 525–534, 1994 與 Brown GW, &
Moran PM. Single mothers, poverty and depression. Psychological Medicine, 27, 21–33, 1997)。
3. 性暴力加上內分泌與懷孕之週期:
但報告指出男女罹患雙極興性躁鬱症的比率相當、月經本身並非抑鬱之危險因子(參閱 Pearlstein T, Rosen K, &
Stone AB. . Mood disorders and menopause. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 26, 279–294, 1997 ). 故此
理論仍有弱點。
E. 先天基因缺陷之學派理論 :
近年來針對雙胞胎的基因研究發現除了個人環境經驗為主要誘導因素 ( 參閱Bierut LJ, Heath AC, Bucholz KK, Dinwiddie
SH, Madden PA, Statham DJ, Dunne MP, & Martin NG. Major depressive disorder in a community-based twin sample: Are there different
genetic and environmental contributions for men and women? Archives of General Psychiatry, 56, 557–563, 1999)外, 抑鬱症( 尤其
甚者是躁鬱症 )亦會遺傳( 抑鬱增加機率2-4倍, 躁鬱症增加機率6-8倍;參閱Tsuang M, & Faraone SV. The genetics of
mood disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1990 )。 雖然統計有明顯差異性,但即使在同性之雙胞胎仍未
証證實與何種基因有直接的關聯。 現今可利用遺傳工程偵測特殊基因的轉錄活性發現有許多種染色體參與在躁鬱
症。 於2002年末加拿大研究人員發現BDNF( Brain-Derived Neurotrophic Factor)對偶基因 (met BDNF gene)與躁鬱症的關
聯性; 2003年美國與日本等的研究則發現此種對偶基因會壓抑腦部海馬迴情感中樞神經的活性,而患有情感性疾
病的人其海馬體會萎縮。在抑鬱症方面,發現若子女繼承到短的5-HT輸送蛋白( 5-HT Transporter) 對偶基因 ( allele ),
再加上成年初期遭遇的壓力下,兩者合併會使得此天生抗壓力較為脆弱的人容易罹患憂鬱症。 5-HTT對偶基因有
長、短兩種形式,所以人們會自雙親遺傳到長長、長短、短短此三種基因組成。 研究人員對紐西蘭籍白人進行大
規模的身心反應追蹤調查研究研究指出,此種具有高風險性對偶基因 ( 即位於第二對染色體上帶有至少一短缺44
配對核苷酸的5-HTT基因)的人,在恐懼及壓力的情況下出現失調的現象,於管控恐懼的大腦杏仁核(amygdala)會發生
不尋常的神經活性,抗壓力較差,容易罹患憂鬱症;但可悲的是此類型之患者對SSRI之效果比相對增多44配對核苷
酸5-HTT基因之長長型患者療效較差。 近年之研究發現躁鬱症與ANK3 及 CACNA1C 兩基因有顯著之關聯性。 ANK3 蛋
白是組合 voltage-gated Na+ channels是成員之一; 而CACNA1C encodes基因則負責轉譯L-type Ca2+ channel之1c 次單
體,它也說明抗癲癇藥物對治療躁鬱症之理論基礎。至於對經神分裂症之研究, 已有相當的證據顯示與ZNF804A
基因相關。不論如何,上述對精神疾病解碼研究的洞悉仍需大規模之交叉比對,希望不久的將來對腦部基因變異所
造成的精神疾病能有充分的了解,以治癒此種疾病。
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躁鬱症或雙極型情感障礙的治療
對嚴重抑鬱症的成功治療,首先需要對患者的症狀、一般醫療及心理的病歷、生活壓力( 家庭、社會、文化周遭)
進行完整的評估,而進行特定的個別治療或處理計畫。 由於精神疾病無確認的生物指標可茲判別內心的心理病態,
心理醫師必須依賴患者目前病情所觀察到行為異常的嚴重程度加以判斷、與區分及就以往的治療成效而選擇特殊治
療方式 。 診斷是依照有科學依據條列式的問卷,但如何拿捏則是藝術或有變數。
心理治療與諮商
許多人較偏好心理治療或咨商來治療抑鬱。 過去 20 年針對輕度至中度抑鬱症的研究已建立數套較新且省時的心理
治療方式; 包括認知行為心理治療及人際互動的心理治療( 參閱 Persons JB, Thase ME, & Crits-Christoph P. The role of
psychotherapy in the treatment of depression: Review of two practice guidelines. Archives of General Psychiatry, 53: 283–290, 1996)。
強調面對面的針對角色競爭、角色轉換、無解的悲傷、社交障礙作心理教育、互助合作。 認知行為心理治療強調
思緒、感情與行為間密切互動關聯結構, 幫助抑鬱患者( 無婚姻受害者施以認知;對婚姻受害者則以個別一對一
的行為治療 )在急性期改善其抗衡力減輕其壓抑的症狀。 但無科學證據顯示認知行為及人際互動的心理治療對維
持給藥期具有可區分性的療效 (參閱 Thase ME. Reeducative psychotherapies. In G. O. Gabbard (Ed.), Treatment of psychiatric
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disorders , pp. 1169–1204. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1995) 。當然均有些防衛性的再犯發生。
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抑鬱症的藥物治療
2003 年,據統計在處方市場銷售的 20 種抗抑鬱藥(商標名藥 9 種,通用名藥 11 種)其全球市場的總銷售額高達 144.5
億美元(其中商標名藥 111 億美元,通用名藥 33.5 億美元)。 而抗抑鬱藥占全部藥品銷售總額的 4.58%,占神經系
統用藥總額的 25.3%。美國抗抑鬱藥市場佔據了全球抗抑鬱藥市場的 88%。 從龎大的市場經濟( total cost of depression
to exceed US $100 billion per year in 2001 )與投資報酬率而言,不難想像每一家藥廠均全力重點開發新抗抑鬱藥。
從二次大戰結束後 1952 年 Selikoff and Delay 首次發現抗肺肺結核藥物 iproniazid 具有 MAOI 之副作用 (或增強活力的
藥效) 以 minor tranqualizer ( 後改名為 antidepressant ) 上市,而後廣泛的應用;但不幸地因會引起肝毒性而默默無聞
的下市。 1952 年 Delay 與 Deniker 首度對精神病患者進行 chlorpromazine ( 也是第一個 major tranqualizer, 後來列為較專
業的抗精神病藥 antipsychotic ) 的治療;於 50-60 年代針對此【心靈藥】進行前所未有大規模的臨床試驗;參與的試
驗竟然有壹萬件次計畫,病患總數高達 5 千萬人。 1957 年緊接著 Kuhn 發現三環抗精神病藥物 chlorpromazine 結構類
似的衍生物 Imipramine 具有獨特抗抑鬱藥效,而可將抑鬱與精神病加以區分。
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至於鋰鹽;雖然在1949年首度被澳洲John F.J. Cade發現其尿酸鹽具有鎮靜,但擔心曾發生氯化鋰(高血壓患者鹽的代
用品)的悲劇死亡事件,而被禁用。 1954年丹麥的Mogens Schou臨床首度報導此情緒穩定劑( mood stabilizer )具有治療
狂躁症的潛力。直到1970年碳酸鋰300 mg才被核准、1974年也認可檸檬酸鋰糖漿( 8 mM/5ml )當作狂躁症的維持治療標
準用藥。鋰鹽使用至今已50年,雖有它的安全劑量範圍窄又有多尿、多渴、手部顫抖與腎臟、甲狀腺的副作用;但
也確認其在情緒穩定藥‖ Mood-stabilizing 的地位,對防治自殺行為、對無伴隨狂躁的抑鬱及預防狂躁的實效。 但是
鋰鹽如此簡單的離子對它的藥理機制卻是未明,已知它能預防多巴胺接受器的過敏( supersensitivity)、抑制二級傳訊
體adenyl cyclase及inositol monophosphatase、干擾三級傳訊體c-fos, c-jun等快速反應基因、但以上的機制對解答它的實效
似乎仍牽強( 因為無任何抗躁鬱症的研發藥物是以此為作用標的); 2000年後分子生物學的進展也解開了沉寂已久
的謎團,預防狂躁的實效可能是經由抑制glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3b)的活性、5HT1B 接受器的結合及
glutamate 的回收與釋放,加強CREB與DNA 的 結合、增加神經保護與新生的bcl-2蛋白含量。
其它治療躁鬱症的藥物有1960年代開發的 valproic acid ( 它也具有抑制GSK-3b及增加 bcl-2的藥理機制 ).與
Chlorpromazine,1970~80年代開發的Carbamazepine。 1990年代開發的Divalproex與 Olanzapine + Fluoxetine ( 2003年核准),
近年來開發的長效型Carbamazepine( Equetro, 2004年12月核准) 及Lamotrigine ( 2003年核准)等抗癲癇藥。 2004年核准之
針對狂躁的新型抗精神病用藥如 Risperidone ( Risperdal), Quetiapine ( Seroquel ), Ziprasidone ( Geodon ), Aripiprazole (Abilify )。
具有上述偉大的臨床發現也開始了現代精神科學的神速發展。由概念化為實際,由顯微鏡細觀神經突觸( 60-70 年代)
進入微觀的接受器( 70-80 年代),由探討情緒( Mood + emotion = affective states ) 的基礎神經生物學、解剖學發現腦內特
定神經核( 海馬迴情緒中樞,杏仁核記憶中樞 )的單胺酸神經傳遞物質( DA, 5-HT, NE ) 路徑, 進而驗證發現 MAOIs
可阻斷突觸分解 5-HT, NE, DA 酵素,三環抗鬱藥可抑制 NE, 5-HT 的再回收, 因而提出單胺酸異常的抑鬱症學說;.
經由 1970 年醫學生理諾貝爾獎得主 von Euler 及 Axelrod 以及 2000 年醫學生理諾貝爾獎得主瑞典 Karolinska 研究所神經藥
理學 Arvid Carlsson 的努力不懈使得腦部 NE 與 DA 神經元扮演的生理角色與胞內傳訊機制加以神經化學與藥理學的解釋與釐
清; 學者對此精神迷惑疾病以神經藥理學機制的解釋及釐清發病的根本有認同與共識,並證實如同抗高血壓或治療糖尿病藥般
表 2. 常見抗鬱劑再回收阻斷之相對強度及其副作用之比較
Reuptake antagonism Anti ACh Orthostatic Conduction
NE 5-HT effects Sedation Hypotension Seizure abnormalities
Tertiary amine
Amitriptyline 2+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 4+
Doxepin 2+ 2+ 3+ 4+ 2+ 3+ 2+
Imipramine 3+ 3+ 3+ 3+ 4+ 3+ 4+
Trimipramine 1+ 1+ 4+ 4+ 3+ 3+ 4+
Secondary amines
23
Desipramine 4+ 1+ 2+ 2+ 3+ 2+ 3+
Nortriptyline 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 2+ 3+
Protriptyline 3+ 2+ 3+ 1+ 2+ 2+ 4+
Dibenzoxazepine
Amoxapine 3+ 2+ 3+ 2+ 1+ 3+ 2+
Tetracyclic
Maprotiline 3+ 1+ 3+ 3+ 2+ 4+ 4+
Triazolopyridine
Trazodone 0 2+ 0 3+ 3+ 2+ 1+
表 3: 抗鬱劑使用的劑量
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Lithium 600-900 600-1800 Yes
Source: Schatzberg, A. (1997). Current Psychotropic Dosing and Monitoring Guidelines. Primary Psychiatry, 4: 35-63.
* Use of these agents by depressed older adults with cardiovascular disease is not recommended.
7). 另類藥物的選擇 :
貫葉金絲桃 : 貫葉金絲桃(Hypericum perforatum, 俗稱聖約翰草 St. John's Wort ) 在 1984 年被德國藥事委員 German
Commission E 認可為合格的草藥,目前在德國或美國的草藥市場一直是銷售量名列前茅的草藥; 2001 年美國含貫
葉金絲桃成分的藥劑銷售金額就達 1.4 億美元。 研究報告認為貫葉金絲桃在治療輕度或中度憂鬱症的療效(六週內)
比人工合成藥物要好,且出現副作用的比例較低。 貫葉金絲桃的副作用包括口乾舌躁、頭昏眼花、疲倦、對陽光
敏感、腸胃不適等;亦會干擾其他藥物的藥效 。美國國家衛生研究院的另類醫學研究(National Center for
Complementary and Alternative Medicine)在 2002 年發表一項為期三年、耗資 430 萬美元、針對 340 名病患所做的臨床研
究報告指出,在此項臨床試驗中服用貫葉金絲桃藥劑與安慰劑的病患在治療重度憂鬱症上並沒有明顯差異。 此報
告對使用貫葉金絲桃治療憂鬱症持負面看法,但有必要更深入了解貫葉金絲桃的活性成分、藥效機制及臨床療效。
未來之開發與展望
數千篇相關的實驗與研究拓展了抑鬱症的生物學領域的可能性理論, 但是關於它最根本的病因與病程發展仍只
是片斷。 但也印證了巴斯特( Louis Pasteur)的名言智語‖ 在觀察(事實)的領域,機會將是屬意內心已有所準備的人‖ 目
前已確知腦內單胺酸中血清素與新腎上腺素間不平衡理論不足以解釋抑鬱症的生物基礎,因為相關的基因 5HT-1A
剔除的小鼠,僅在出生後發育期接受器亦缺乏的條件下,才可能發育成焦慮的成鼠。 對MAO突變的研究結果發現
會造成視丘皮質徑路的發育異常。從腦部正子掃描的結果也發現抑鬱症患者之前額葉的灰質、及海馬迴容積縮小。
因而最新的理論認為是由於活性相關的神經網路訊息整合發生問題( 參考E Castren, In mood chemistry? Nature 6:
241-246, 2005 )。 故研究的焦點集中在胞內傳訊徑路的蛋白( 如CREB )與神經茲養因子( 如 BDNF);更何況類似抑鬱
的症狀是伴隨著營養不良、代謝、內分泌、自體免疫、心血管、神經、心理系統等多重的疾病。 已知下視丘–腦
下垂體中樞抗壓調節系統失衡會影響到生長荷爾蒙與甲狀腺素的功能, 因而推薦以甲狀腺素的取代治療來加強抗
鬱藥改善其反彈性情緒失衡。 其它如類嗎啡神經胜肽、P物質( Tachykinin與 Neurokinin )系統亦被應用在抑鬱症的治
療上。 但僅知P物質可能是一種由腎上腺所分泌的壓力素。 1990年代初期,研究人員發現與NK-1結合的藥物預防
了某些層面的壓力反應。在某項藥物測試及好些動物實驗中,P物質都具有抗抑鬱劑的作用。 如NK1接受器的拮抗
劑 Aprepitant (MK-869 或 Emend; Merck ) 即使它已是以抗化療噁心嘔吐的核可藥; 在抑鬱症的治療上證據顯示它亦
可能具有改善抑鬱與焦慮的臨床療效; 雖然上市前的臨床試驗的出初期不甚滿意,不幸的消息於1993年11月最後
公佈;由於缺乏競爭力的實效而中止第三期的臨床試驗。 但它背後所代表的意義是首次不以調節單胺酸傳訊機制
的藥理機轉創新與突破。 其它正在發展中具有潛力的藥物有鈣離子結合的調飾藥Pregabalin ( Pfizer )、口服型腎上腺
皮質荷爾蒙接受器的拮抗劑 Mifepristone (Corcept Therapeutics ) 正針對精神性嚴重型抑禦症患者進行第三期臨床試
驗。 當然有失敗的例子,如CRF接受器CRF1的拮抗劑R-121919 (Neurocrine Biosciences Inc) 它雖不會干擾基礎腎上腺
皮質荷爾蒙( Corticotropin與 Cortisol )的活性優點, 但不幸地由於引發肝毒性而退出臨床試驗。 如何再接再厲的伸展
至分子生物、遺傳工程之整合學門探討抑鬱症的生物標的與細胞核轉錄分子。 例如 Reboxetine,desipramine 等作
用於NE再回收的抗鬱劑長期作用後發生藥效是在海馬迴,更深入的探討發現其胞內作用標的是與神經可塑性及長
期記憶相關的 cyclic AMP response element-binding protein ( CREB),而加強其表現而改善神經網路的活性甚至更神奇的
神經樹突新生;但在N. accumbens 神經核處的CREB活性卻被抑制。顯現出CREB在不同神經核調飾基因有所不同;
在海馬迴是與神經保護胜肽相關的之Brain-derived neurotrophic factor( BDNF),而在N. accumbens是類嗎啡神經胜肽相關
25
的 prodynorphin 與 proenkephalin ,因而有相抗衡的作用。 又發現細胞核與CREB 結合的轉錄分子具有Leucine-Zipper
Motifs,更加重其變異性;故可以想像在未來的發展上仍然是充滿著考驗。
表 4 : 正在研發中的抗鬱藥( 至 2003 年 8 月)
Duloxetine (Cymbalta) 5HT/NE reuptake inhibition Eli Lilly 抑鬱, 焦慮 已於 Sep. , ‗02 核可
Voltage-gated calcium
焦慮, 疼痛, 雙
Pregabalin channel alpha(2)delta Pfizer NDA expected 4Q03
極性躁鬱
subunit modulator
"Purified" eicosapentaenoic
LAX-101 Amarin 亨丁頓症, 抑鬱 Phase III
acid (EPA)
EmSam (transdermal
MAO-B inhibitor Somerset 抑鬱 Phase III
selegiline)
Phase III/possibly
Pagoclone GABA-A modulator Indevus 焦慮
discontinued
Synthetic pentapeptide
Nemifitide (INN 00835) Innapharma 抑鬱 Phase II/III
(injectable)
ORG 24448 AMPA receptor modulator Organon/ Cortex 抑鬱, 精神分裂 Phase II
抑鬱, 焦慮, 纖
Milnacipran NE/5HT reuptake inhibition Cypress Phase II
維肌肉痛
阿茲海默症, 抑
CX717, other
AMPA receptor modulators Cortex/Servier/ Organon 鬱, 過動症, 精 Phase II
AMPAkine compounds
神分裂
Phase II/
SR 48968 (saredutant) NK2 antagonist Sanofi-Synthelabo 抑鬱, 焦慮
Discontinued?
RG2133 粒線體疾病,抑
Prodrug of uridine Repligen Phase I/II
(triacetyluridine) 鬱, 雙極性躁鬱
Dopamine and
抑鬱, 雙極性躁
GW353162 norepinephrine, reuptake GSK Phase I
鬱
inhibitor
R-isomer of racemic
焦慮, 發炎性腸
R-tofisopam tofisopam (a Vela Phase I
炎
2,3-benzodiazepine)
27
抑鬱, 焦慮, 攝
SSR149415 V1B antagonist Sanofi-Synthelabo Phase I
食過度
Table 1. Novel medication targets under development for the treatment of bipolar disorder and depression
Target Potential therapy Stage of development Advantages/disadvantages Who is working on the target
Glycogen synthase Brain penetrant Approaching stage 1 Potential lithium mimetic Most large pharmaceutical companies
Corticotrophin
Receptor antagonist Preclinical and stage 1 Prevent/reverse deleterious Merck, Janssen, NIMH, Max Planck
releasing
role in depressive/anxiety sx
Glucocorticoid
Receptor antagonist RU486 approved for Prevent/reverse deleterious Stanford (J. Belanoff and A. Schat
receptor
other sx of depression
glutamate release
are approved for effects of excessive glutamate (J. Payne); Yale University
inhibitors
other indications; release which might be (G. Sanacora and J. Krystal), NPS
28
the treatment
of depression.
Lamotrigine is approved
of bipolar disorder;
development
Phosphodiesterase
Phosphodiesterase Rolipram showed modest Increase levels of activated GSK, Memory pharmaceuticals,
inhibitors
efficacy in the treatment CREB (Fig. 1), and thereafter the Roche, Neuro3d
of depression; more
levels of neurotrophic factors
specific
compounds in
preclinical/stage 1
antidepressant efficacy
憂鬱症的動物模式
憂鬱症的症狀包括長期的:情緒低落、喪失興致、活動遲緩、睡眠障礙、食慾減退、注意力不能集中、喪失鬥志、
容易絕望、死亡意念、無助感、罪惡感、易怒、激躁不安、甚至自殺。在這些症狀中,動物無法用語言表達其憂鬱、
罪惡感或想死的情緒,睡眠障礙或食慾減退很難與身體疾病的因素分辨,只能做為憂鬱症的佐證指標。是否有活動
遲緩的問題可以測量動物的自發性活動、無助的症狀可以從老鼠放棄逃避對其生命有威脅的電擊、放棄在水中或被
懸吊在半空中時的掙扎加以評估;喪失興致的症狀也可以從老鼠受壓力之後降低其原有的偏好(例如喝蔗糖水)來衡
量。這幾個症狀都很類似人類的憂鬱症狀,雖然有些仍以壓力為其病因,但沒有預先假設特殊的生理變化,因此仍
歸類於症狀類比模式。
蛇根鹼模式 (Reserpine-induced reduction of motor activity)
蛇根鹼(reserpine)和reserpine類的複合物(例如:tetrabenzine)會使得突觸間小泡保存monoamines的能力喪失,而
使神經末梢釋放monoamines。長期的monoamine儲存減少會造成大腦和周邊的多巴胺、正腎上腺素、腎上腺素和血清
素耗盡,進而引發很多異常的生理和行為的反應。Domenjoz and Theobald在1959年第一次提出imipramine可以抑制
reserpine產生的安眠作用,之後Costa等人(1960)也提出imipramine可以抑制reserpine所產生的(1)直腸溫度下降、(2)
心跳變慢、(3)腹瀉增加和(4)眼皮下垂。如果只是這些看起來與憂鬱症沒什麼關係的生理反應,就應該把這個方法歸
類為分析測量模式,但reserpine也會降低動物的活動力。Vernier(1962)等人將活動力量化並加以分析之後,發現
imipramine可以抑制reserpine產生的鎮定,其它的TCAs與MAOIs也有同樣的效果(Howard et al., 1981)。於是蛇根鹼老鼠
(reserpinize rodent)成為最早的憂鬱症動物模式,而 reserpine會抑制活動力則是憂鬱症單胺假說最原始的發現。
29
習得無助 (Learned helplessness)
這個方法由Seligman & Maier在1967所提出,他們發現被束縛在無法逃脫的電擊箱中接受間歇的足底電擊之後,
再放到無束縛的電擊測試箱中,該動物會喪失逃脫的能力。Weiss(1968)發現大白鼠經過無法逃脫的電擊之後會減
少對水和食物的攝取,體重下降。1982年Weiss將動物經無法掌控的電擊之後所產生的症狀加以探討,發現與DSM-III
精神科用來診斷人類憂鬱症患者的診斷條件非常吻合。這些症狀包括:(1)減少水和食物的攝取;(2)體重下降;(3)
減少活動、競爭、玩耍、理毛的時間;(4)影響睡眠週期;(5)降低對獎賞的反應;(6)辨識錯誤率增加。Sherman(1982)
與Martin等人(1990)更進一步證實傳統與非傳統抗憂鬱劑皆可改善這種習得無助的逃脫缺陷。我們為了探討BDNF與
c-Fos在憂鬱症病理所扮演的角色,也利用這種習得無助的方法讓小鼠變得「憂鬱」。為了減少人力的負擔與人為觀
察的誤差,我們設計了一台有八個頻道,可以間歇地自動發出固定低流量電流(0.6mA)的機器(PsyLab Programmable Low
Current Generator),讓小鼠在無法逃脫的狀態下,接受疼痛卻不會受傷害的電擊壓力;另外為了精準地測量小鼠的逃
脫行為,我們也製作了一個能夠完全自動偵測與控制電源開關,裝有七道紅外線感測器的逃脫測驗箱(PsyLab Escape
AutoBox),在30次的逃脫行為測試中,電腦可以紀錄每一次實驗動物的逃脫時間並依設定的條件判斷是否逃脫成功。
我們初步的結果顯示小鼠受到壓力時,其內側前額皮質區和下視丘室旁核c-Fos的表現會增加,當小鼠變得習得無助
時,其外側中隔核的c-Fos則減少;海馬結構CA1、CA2與CA3的錐體細胞層BDNF蛋白的染色有"習得無助組> 非無助
組> 對照組"的趨勢,但是染色的錐狀細胞數目沒有差別,顯示習得無助組所增加的BDNF來自錐體細胞層的抑制性
細胞,因此我們認為習得無助或憂鬱症的病理與外側中隔核神經細胞的活性降低及錐狀細胞受到抑制有關 (鄭之
雅,2003)。
強迫游泳試驗 (Forced Swimming Test, FST)
這是Porsolt在1978年所提出的方法,該方法將大鼠或小鼠丟在有水的透明壓克力圓柱桶裡,老鼠會在水裡掙扎
試圖逃脫,努力無效之後會放棄掙扎而漂浮在水面上呈現靜止不動的姿勢。這個測試的時間只要六分鐘,在這六分
鐘裡老鼠靜止不動的時間被解釋成絕望的時間,時間愈長表示老鼠愈容易絕望。這種靜止不動的時間可以被所有的
TCAs、MAOIs、非典型抗憂鬱劑和電痙治療(ECT)所改善,卻不受anxiolytics或antipsychotics的影響,因此是目前最廣泛
被用來做篩選抗憂鬱劑的藥理學測驗,但是SSRI類的抗憂鬱劑無法用這個方法篩檢出其療效。
這個方法的操作雖然簡單,但是對於老鼠是否〝靜止不動〞的判定卻不一定非常明確,為了避免誤差或變異太大,
往往需要增加評估者(raters)與訓練評估者,當評估者的人為誤差與變異降到可以接受的程度時,其評估的實驗數據
才可以採用;除此之外,也常需要將實驗的過程錄影下來,以便重新觀看,讓評估者一起重新檢討老鼠每一個動作
的細節,以減少主觀判斷或一時疏忽所造成的誤差。如此不只要花費更多的人力與時間,處理與儲存數量龐大的錄
影帶或數位影像也是一大問題。為此我們設計了一個自動化的儀器(PsyLab Auto-FST),利用老鼠在水中掙扎所引起的
水波來帶動一個浮標,將浮標的實際位移轉換成數位的位移,再讓電腦自動運算這些數位訊號,如此不僅省卻許多
人力,更讓此方法變得簡易又精確。此儀器已在2003年7月取得台灣區的專利(中華民國發明第176000號, USA Patent
Pending 10/408177)。
以強迫游泳試驗探討抗憂鬱劑作用機轉的一些研究發現三環抗憂鬱劑DMI能減少強迫游泳試驗時的絕望或靜止不
動,主要是透過正腎上腺素的作用,因為DMI可以抑制正腎上腺的回收,用neurotoxin 6-hydroxydopamine破壞Locus
ceruleus(藍斑)也有類似的效果(Richelson and Pfenning, 1984),而刺激adrenergic b-receptor則可以降低DMI對靜止不
動的療效(Kitada,1986)。這或許能解釋為什麼SSRI類的抗憂鬱劑在這種方法不能顯示其療效的原因(Sulser, 1979;
Vetulani et al., 1976)。但是也有很多研究發現大腦多巴胺可以使老鼠在試驗中靜止不動的時間減少,而以下三種方
法則可以增加掙扎的時間:(1)抑制多巴胺回收和刺激多巴胺接受體(Borsini et al., 1988);(2)刺激ventral tegmental
(腹側蓋膜區)細胞體投射到forebrain(前腦)的區域(Plaznik et al., 1985a);(3)在nucleus accumbens(中隔核)
注入正腎上素、phenylephrine(a1接受體興奮劑)、isoproterenol(b-adrenergic接受體興奮劑)或apomorphine(多巴胺
接受體興奮劑)(Plaznik et al., 1985b)。這些發現與傳統認知的血清素和正腎上素有很大的差別,也因此才促使不
同藥理機轉之抗憂鬱劑的開發,如Bupropion (抑制正腎上素與多巴胺在突觸的回收),這正是症狀類比模式優於分析
30
測量模式之處。
尾部懸吊試驗 (Tail Suspension Test,TST)
當小鼠的尾巴被吊起而使整個身軀懸於半空中時,會為了掙脫而掙扎扭動,但是幾分鐘之後,小鼠就會變得無
助而不再掙扎扭動,這種現象與強迫游泳試驗中的靜止不動很類似,而且TCAs、MAOIs和非典型的抗憂鬱劑都會增
加小鼠在尾部懸吊試驗的掙扎時間,而antipsychotics與anxiolytics則不會,因此這個方法已經廣泛地與強迫游泳試驗並
用,來預測抗憂鬱劑的療效。
這個方法是Steru et al.於1985所發明,一般的做法是測量老鼠在6分鐘內掙扎扭動的時間,許多研究已經證明老鼠靜
止不動的時間可以因為給與抗憂鬱劑而縮短。這個方法的優點是簡單易做,不需要任何設備,缺點則是以肉眼觀察
時,要將明顯的扭動與靜止不動之間的各種小動作判定為「扭動」還是「靜止」往往難有一定的標準,因此實驗的
變異與誤差就變大。為此Steru et al.於1987以數位化的拉力計測量老鼠在各個時間點掙扎的力量,並與電腦連結成一
組自動化的測量儀(ITEMATIC-TST),但是這樣的設計僅能測得垂直方向拉力的變化,對於左右擺動的訊息則無法得
知,該測量儀從1987年發明至今,只有二篇SCI的研究論文用到這個儀器。日本人Nomura S也在1992年利用光電元件
與微角度電位計來測量老鼠的扭動,再將預設的類比電位訊號轉成數位訊號,因為裝置複雜,操作很不方便,很多
老鼠的動作也無法記錄到,至今還沒有SCI的論文用到這項設備。為了解決這些問題,我們設計了一項儀器(PsyLab
Auto-TST),將老鼠懸吊時扭動的力量與方向量化成容易分析與繪圖的數據,再根據數據計算老鼠掙扎扭動與靜止不
動的時間。這個設計比傳統的肉眼觀察或上述二項發明都更簡易、精確,而且成本低廉,已通過台北榮總的產官學
合作專案審核,並由該專案遞出台灣與美國的專利申請。
慢性溫和壓力 (Chronic mild stress)
Katz、Roth和Carroll在1981年所提出的慢性溫和壓力法,是將大鼠在2-4週的時間裡,每天經歷一小段不舒適的壓
力,例如:在冷水裡游泳、高熱的環境、日夜顛倒、閃光、噪音、一天不能飲水與進食等,之後該大鼠的自發性活
動就會減少。而這種自發性活動減少的情形可以用TCAs、MAOI,非典型抗憂鬱劑或ECT加以改善,而anxiolytics和
antipsychotics卻無此效能。Katz(1982b)又發現老鼠天生偏好喝蔗糖水的特性,經過三週的慢性溫和壓力後,這種偏
好就會消失或減弱;Willner等人(Muscat et al., 1988,1990,1992;Sampson et al., 1991;Willner et al., 1992)進一步發現抗憂
鬱劑可以改善這種慢性溫和壓力所減弱的糖水偏好。
不過有人批評經過慢性壓力後的動物只是減少了他們對蔗糖水的過度攝取量,因此慢性壓力可能只是單純的影響到
總攝取量而不是影響到對蔗糖水的偏好,因為壓力本身就會動物降低對食物和水的攝取(Pare, 1965;Weiss, 1968)。
為了釐清這個問題,我們設計了一套老鼠必須爬到高處才能喝到蔗糖水的裝置,利用自動偵測的系統,監控個別老
鼠對蔗糖水喜好的差異,以篩選出喪失興致的老鼠。這項設備已申請台灣的發明專利(案號92105263)。
結語
動物模式強調可重複誘發出來的 symptoms/signs,加上可以經由有效藥物獲得改善,其目標是達到經驗上的可信,
較不管理論上的可信度。而 DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV(American Psychiatric Association 1980, 1987, 1994)的診斷系統已經從
心理分析為主的架構轉向行為症狀的架構,這樣的趨勢使憂鬱症的診斷不以― reported feeling ‖為基礎,而以― behavioral
symptoms/signs ‖為主要依據,這個趨勢使憂鬱症的動物模式更顯重要,而且已經協助醫學界開發出許多有效的抗憂
鬱劑,但現有的動物模式仍有一些隱藏的問題(pitfalls)。因為動物無法用語言表達,我們很難確認動物是否會有憂鬱
的情緒,而只能從觀察行為做推測,但是憂鬱症的行為除了「習得無助」與人類的憂鬱症狀最相似性之外,其他的
憂鬱症動物模式都要經過「現有的抗憂鬱劑能在該模式顯現其療效」來證明其價值,而使得大部分的憂鬱症動物模
式都脫離不了單胺理論的範疇。另外,雖然宣稱症狀類比模式沒有預設的病理機轉,所以才能在探索病理病因及開
31
發全新的治療方法上,優於分析測量模式,可是目前的症狀類比模式,除了強迫游泳試驗及尾部懸吊試驗之外,都
還是建立在「壓力引發憂鬱症」的基礎上,這與臨床上的證據有很大的差別,因為一大部分的憂鬱症與社會心理壓
力沒有關係,而且已有許多研究證明遺傳因素在憂鬱症的病因扮演重要的角色。因此,開發可遺傳的憂鬱症動物模
式,應該是這方面的研究很值得努力的方向。
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