TERAPI ADJUVANT TRASTUZUMAB PADA CA MAMMAE STADIUM DINI

Diajukan oleh: M. Aziz Rosidi Risang Setyo A. Alhaidi Alief Al Amin Annisa Ayu P.

Anatomi

Staging
Regional Lymph Nodes (N)
The regional lymph nodes are : 1. Axyllary (ipsilateral) : interpersonal (Rotters) nodes and lymph nodes along the axyllary vein and its tributaries which may be devided into the following levels: i.Level 1 (low axilla) : lymph nodes lateral to the lateralborder of pectoralis minor muscle. ii.Level II (mid-axilla): lymph nodes between the medial and lateral borders of the pectoralis minor muscle and the interpectoral (Rotters) lymph nodes. iii.Level III (apical axilla) : lymph nodes medial to the medial margin of the pectoralis minor muscle including those designated as subclavicular, infraclavicular or apical 2. Internal mammary (ipsilateral) : Lymph nodes in the intercostal spaces along the edge of the sternum in the endithoracic fascia. Any other lymph node metastasis is coded as a distant metatasis (M1) including suprclavicular, cervical, or contralateral internal mammary lymph nodes.

Staging
N = Regional lymph nodes NX = Regional lymph nodes cannot be assessed (e.g. previously remove) N0 = No regional lymph node metatasis N1 = Metastasis to moveble ipsilateral axillary nodes N2 = Metastasis to ipsilateral axillaryt nodes fixed to one another or to other structures N3 = Metastasis to ipsilateral internal mammary lymph nodes

Staging
M = Metastasis MX = Metastasis cannot be assessed M0 = No distant metatasis M1 = Distant metastasis

Staging
Metastasis

Tulang
Nnll kontralateral (Osteolitik)

Paru-paru (Coin lession)

Hepar (Nodul)

Staging
TNM menurut UICC
Stadium 0 Stadium I Stadium IIa IIb Stadium IIIa IIIb Stadium IV : : : : : : : Tis N0 M0 T1 N0 M0 T0-1 N1 M0 atau T2 N0 M0 T2 N2 M0 atau T3 N0 M0 T1-2 N2 M0 atau T3 N1 M0 T4 N0-3 M0 atau T1-4 N3 M0 T0-4 N0-3 M1

Diagnosis
DX : Anamnesa
: - kecepatan - resiko tinggi

PD

: - Tumor : - lokasi - diameter - konsistensi - permukaan - batas --- perlekatan - KGB : - diameter - jumlah - perlekatan : - fisik - penunjang

-M

Mammografi:
- skrining wanita resiko tinggi - payudara sudah involusi - non palpable

Mammogram. Tumour with irregular outline and no calcifications, representing ductal carcinoma in situ.

Mammogram, mediolateral, oblique view. Ductal breast cancer with productive fibrosis and retraction of the nippleareolar complex, as well as the major pectoral muscle

MAMMOGRAPH BENIGN LESIONS

MAMMOGRAPH MALIGNANT Multiple Lesions

USG

: - Wanita muda - Tumor solid / kistik

- hepar ------------ nodul

USG Payudara

USG Hepar Normal

USG Hepar dg Nodul

 CT scan Lab : alkali phospatase Terapi: - operasi - radiasi - sitostatika - hormonal - monoclonal targeting therapy

OPERASI
- ST : I, II, IIIA - ST : - IIIB SOSIAL - IV PALIATIF - MACAM : - SIMPLE MASTEKTOMI - RADICAL MASTEKTOMI - MODIFIED RADIKAL MASTEKTOMI - BCT

Mastektomi

BCT

 RADIASI - ST IIIB, IV - ADJUVANT : ST IIIA, POST SM - POST : - BCT - RM ------- KGB (+)

SITOSTATIKA
-ADJUVANT : ST IIIA, POST SM, VI SERI -ST IV ----------- 12 SERI

PALIATIF
- ST IV - MENJAGA KUALITAS HIDUP - MENGURANGI RASA SAKIT

HORMONAL
- HORMONAL DEPENDENT - OBAT ANTI ESTROGEN - OOPHOREKTOMI : - OPERASI - RADIASI

PROGNOSIS
STADIUM
I II III IV

5 THN
90% 70% 20% 0%

10THN
80% 50% 11% 0%

TRASTUZUMAB

Latar Belakang
Keuntungan penggunaan terapi adjuvant sistemik sebagai sitotoksik kemoterapi ataupun pengobatan endokrin semakin dapat dibuktikan selama lebih dari tiga dekade oleh peneliti laboratorium klinis. Penelitian dengan skala besar secara jelas menyimpulkan bahwa penggunaan derivat tersebut tidak hanya dapat menurunkan angka kekambuhan dan kematian namun juga memberi efek menguntungkan yg tahan lama.

 Pada tahun 2005, terdapat terobosan besar pada wanita dengan HER2 yaitu keuntungan penggunaan derivat dari salah satu obat baru sasaran pertama, humanized monoclonal antibody trastuzumab (Herceptin). Tujuan yg ingin dicapai penelitian ini tidak hanya berhasilnya pengobatan pada penyakit yg sudah lanjut tapi juga dalam hal meringankan penyakit. Tujuan utama penelitian adalah efek penambahan trastuzumab pada daftar intervensi pendukung dalam menyembuhkan ca mamae dini pada wanita.

Trastuzumab untuk Ca Mamae yang bermetastasis

Trastuzumab sudah lama digunakan untuk pengobatan ca mamae yg bermetastasis, saat ini semakin luas digunakan baik secara tunggal maupun dikombinasikan dengan salah satu obat kemoterapi (paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, platinum salts, gemcitabine). Slamon dkk dalam penelitiannya menyebutkan bahwa penambahan trastuzumab pada doxorubicin plus cyclophosphamid atau paclitaxel dalam kemoterapi dapat meningkatkan angka harapan hidup pada pasien ca mamae HER2-positif yg bermetastasis. Penelitian lain menyebutkan kombinasi trastuzumab dengan docetaxel sebagai obat lini pertama pada pasien ca mamae HER2positif yg bermetastasis lebih diutamakan daripada penggunaan docetaxel secara tunggal. Kombinasi tersebut lebih diutamakan atas pertimbangan keuntungannya dalam memperlama harapan hidup, respon terhadap pengobatan, durasi pengobatan, kecepatan perbaikan keadaan dan kecepatan dalam pengobatan yg gagal.

Trastuzumab untuk Ca Mamae Dini

Hasil akhir yang memuaskan pada pengobatan kombinasi trastuzumab dengan obat kemoterapi pada ca mamae yg bermetastasis cukup meyakinkan peneliti untuk meneliti efek obat tersebut pada ca mamae dini. Terdapat 4 penelitian randomized trial berskala besar (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006) yg melakukan percobaan pengobatan trastuzumab pada kasus ca mamae stadium dini, pasca operasi ca mammae. Penelitian ini dilakukan pada 13.000 sampel wanita hanya dalam beberapa tahun.

 Di tahun 2005, empat penelitian besar tersebut ditambah satu lagi penelitian di bidang yg sama oleh FinHER namun dengan menggunakan jumlah sampel yg jauh lebih sedikit. Masing-masing penelitian menggunakan jadwal pengobatan yg berbeda-beda (mingguan atau tiga mingguan, mingguan selama kemoterapi dan 3 minggu setelah kemoterapi), baik penggunanaan tunggal maupun kombinasi dengan obat kemoterapi. Juga diteliti dengan durasi yg berbeda (dari mulai 9 minggu pada penelitian FinHER sampai selama 2 tahun pada penelitian HERA).

 Persamaan pengambilan sampel:

pasien yg dinyatakan positif HER2 oleh immunohistochemistry (IHC) atau fluorescence in situ hybridization (FISH) dengan fungsi jantung yg normal pasien yg ditemukan oleh laboratorium pusat.

Perbedaan pengambilan sampel:

NSABP B31 hanya mengambil pasien dg N-positif, peneliti lain mengambil pasien dg N-positif maupun N-negatif.

Namun kelima penelitian tersebut memberikan hasil akhir yg serupa, yaitu penambahan trastuzumab selama kemoterapi atau setelah kemoterapi memberikan hasil yg signifikan dalam meningkatkan harapan hidup.

Penggunaan Trastuzumab
Percobaan FinHER merupakan percobaan paling efektif dibanding penelitian lainnya. FinHER melakukan percobaan tanpa sponsor komersial dan dilakukan dalam waktu yg singkat, yaitu 9 minggu. Hasilnya sama dengan penelitian lain yg dilakukan selama bertahun-tahun yaitu terdapat keuntungan dalam penggunaan obat trastuzumab yg dikombinasikan dengan docatexal atau vinorelbine. Jika penelitian tersebut benar-benar valid, maka akan menguntungkan selain dari segi biaya yg lebih minim juga dapat meminimalkan efek toksik yg ada. Namun terdapat beberapa kekurangan penelitian FinHER, yaitu peneliti tidak meneliti efek sampingnya terhadap jantung, jumlah sampel yg sedikit, jumlah subgroup HER2+ yg sedikit, dan tak seimbangnya jumlah pasien dengan benjolan aksila negatif yg tidak mendapat trastuzumab.

TOKSISITAS TRASTUZUMAB
Meskipun semua hasil penelitian menyatakan cardiac toxic dari trastuzumab masih dapat diterima, perhatian dan follow up dalam jangka waktu yang lama tentu saja masih dibutuhkan. Berbagai hasil penelitian yang berkaitan dengan cardiac toxic ditunjukkan pada tabel 3. Efek cardiotoxicity ini akan hilang setelah pemberhentian terapi.

SIAPA YANG SEBAIKNYA MENDAPATKAN TERAPI TRASTUZUMAB? Wanita dengan cmyc dan HER2 coamplified memberikan respon baik terhadap adjuvant trastuzumab daripada hanya diberikan kemoterapi saja.

Penyimpanan:
Intravena: simpan dalam suhu 2-8 C. Stabil selama 28 hari dari tanggal rekonstitusi pada suhu 2-8 C.

Mekanisme aksi:
Trastuzumab, sebuah antibodi monoklonal, memiliki aksi langsung terhadap protein permukaan sel yang diproduksi oleh human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Ini menghambat proliferasi sel-sel tumor yang banyak mengekspresikan HER2 (kanker payudara).

Indikasi:
Kanker payudara metastasis dengan tumor yang banyak mengekspresikan human epidermal growth factor receptor 2. Sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan paclitaxel atau docetaxel untuk pasien yang belum menerima kemoterapi.

Kontraindikasi:
Laktasi (dimulai 6 bulan setelah dosis terakhir pemberian obat). Jangan diberikan secara cepat melalui injeksi IV atau bolus.

Dosis:
Intravena Kanker Payudara Metastasis Dewasa: sebagai monoterapi atau kombinasi terapi (dengan inhibitor aromatase atau dilanjutkan dengan taxane): dosis inisial, 4 mg/kgBB melalui infus IV dalam 250 ml 0.9 % sodium klorida lebih dari 90 menit, dilanjutkan dengan 2 mg/kgBB lebih dari 30 menit dalam interval mingguan. Intravena Kanker Payudara Dini Dewasa: untuk terapi setelah pembedahan, radiasi atau kemoterapi. Dosis inisial, 8 mg/kgBB melalui infus dalam 250 mL sodium klorida 0.9 % lebih dari 90 menit. Dilanjutkan dengan 6 mg/kgBB dalam interval 3

 Jika pasien tidak minum sesuai dosis selama 1 minggu: berikan 6 mg/kgBB segera. Jika pasien tidak minum sesuai dosis selama >1 minggu: berikan 8 mg/kgBB, lalu dilanjutkan 6 mg/kgBB 3 minggu.

Interaksi obat:
Meningkatkan risiko kardiotoksisitas berat jika dikombinasi dengan anthracyclin. Meningkatkan risiko leukopenia dan anemia jika dikombinasi dengan kemoterapi (paclitaxel). Paclitaxel menurunkan ekskresi trastuzumab. Meningkatkan risiko perdarahan jika dikombinasi dengan warfarin.

 Rekonstitusi: Rekonstitusi menggunakan 20 ml air steril untuk injeksi jika sensitif terhadap benzyl alkohol menghasilkan larutan yg mengandung 21 mg/ml trastuzumab. Goyangkan jangan dikocok. Inkompatibilitas: tidak cocok dengan 5% dextrosa (menimbulkan agregasi protein) dan jangan dicampurkan atau dilarutkan dengan obat-obat lain.

Perhatian khusus:
Riwayat penyakit disfungsi jantung dan paru (asthma dan PPOK), tumor terkait paru. Sering monitor fungsi jantung and perhatikan tanda-tanda kardiotoksisitas (disfungsi ventrikel atau gagal jantung kongestif), kehamilan, usia lanjut.

Reaksi obat yang tidak diharapkan:

Menggigil, demam, sakit kepala, pusing berputar, nyeri punggang, nyeri sendi, meningkatkan reflek batuk, infeksi, insomnia, oedem, takikardi, diare, paresthesia and ruam. Berpotensi fatal: Hipersensitivitas berat (anafilaksis) dan acute respiratory distress syndrome, kardiotoksisitas. Neutropenia (jika diberikan bersama kemoterapi).

KESIMPULAN
Penggunaan adjuvant trastuzumab menghasilkan manfaat besar bagi wanita dengan ca mammae dini (over-ekspresi HER2 atau reaksi amplifikasi). Penggunaan adjuvan trastuzumab untuk praktek klinis sehari-hari tetap membutuhkan pengawasan sekaligus menunggu klarifikasi cara ideal pemberiannya. Penelitian tingkat lanjut sangat dibutuhkan, sehingga dapat menentukan durasi, dan dosis sensitif yang lebih tepat yang secara tidak langsung menghemat biaya terapi.

Daftar Pustaka:
De Jong W., 2011, Buku Ajar Ilmu bedah, Edisi 3, EGC, Jakarta. Kim C., Bryant J., Horne Z., Trastuzumab Sensitivity of Breast Cancer with Coamplification of HER2 and cMYC suggests Proapoptotic Function of Dysregulated cMYC in vivo, Breast Cancer Res Treat 2005; 94: Suppl 1: S46. Hortobagyi G. N., Trastuzumab in The Treatment of Breast Cancer, N Engl J Med 2005; 353: 1734-1736.