Jurnal Anestesiologi Indonesia

TINJAUAN PUSTAKA Fisiologi dan Patofisiologi Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal

Taufik Eko Nugroho*, Jati Listiyanto Pujo* , Widya Istanto Nurcahyo*
*Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK Undip/ RSUP Dr. Kariadi, Semarang

ABSTRACT The endocrine system consists of glands that secrete hormones that help maintain and regulate vital functions such as (1) in response to stress and injury, (2) the growth and development, (3) reproduction, (4) ion homeostasis, (5) energy metabolism, and (6) the immune response. Secretion of cortisol by the adrenal cortex is regulated by negative feedback system involving the arc length of the hypothalamus and anterior pituitary. In the system of the hypothalamicpituitary-adrenal axis, corticotropin releasing hormone (CRH) causes the release of pituitary ACTH. ACTH then stimulates the adrenal cortex to secrete cortisol. Cortisol returned to give further feedback on the hypothalamic-pituitary axis, and inhibits the production of CRHACTH. Fluctuating system, will vary according to the physiological needs of cortisol. If the system produces too much ACTH, so that too much cortisol, the cortisol affects the back and inhibit the production of CRH by the hypothalamus and decreased sensitivity of ACTHproducing cells to CRH by working directly on the anterior pituitary. Through this dual approach, cortisol negative feedback control to stabilize itself in the plasma concentration. When cortisol levels begin to drop, the inhibitory effects of cortisol on the hypothalamus and anterior pituitary is reduced so that the factors that stimulate increased secretion of cortisol (CRH-ACTH) will increase. The system is sensitive for the production of cortisol or cortisol administration or other synthetic glucocorticoid excess can rapidly inhibit the hypothalamicpituitary and stop the production of ACTH. ABSTRAK Sistem endokrin terdiri dari kelenjar-kelenjar yang mensekresi hormon yang membantu memelihara dan mengatur fungsi-fungsi vital seperti (1) respons terhadap stres dan cedera, (2) pertumbuhan dan perkembangan, (3) reproduksi, (4) homeostasis ion, (5) metabolisme energi, dan (6) respons kekebalan tubuh. Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh sistem umpan balik negatif lengkung panjang yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. Pada sistem hipotalamus-hipofisisadrenal, corticotropin releasing hormone (CRH) menyebabkan hipofisis melepaskan ACTH. ___________________________________________________________________________ 123 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

Kemudian ACTH merangsang korteks adrenal untuk mensekresi kortisol. Selanjutnya kortisol kembali memberikan umpan balik terhadap aksis hipotalamus-hipofisis, dan menghambat produksi CRH-ACTH. Sistem mengalami fluktuasi, bervariasi menurut kebutuhan fisiologis akan kortisol. Jika sistem menghasilkan terlalu banyak ACTH, sehingga terlalu banyak kortisol, maka kortisol akan mempengaruhi kembali dan menghambat produksi CRH oleh hipotalamus serta menurunkan kepekaan sel-sel penghasil ACTH terhadap CRH dengan bekerja secara langsung pada hipofisis anterior. Melalui pendekatan ganda ini, kortisol melakukan kontrol umpan balik negatif untuk menstabilkan konsentrasinya sendiri dalam plasma. Apabila kadar kortisol mulai turun, efek inhibisi kortisol pada hipotalamus dan hipofisis anterior berkurang sehingga faktor-faktor yang merangsang peningkatan sekresi kortisol (CRH-ACTH) akan meningkat. Sistem ini peka karena produksi kortisol atau pemberian kortisol atau glukokortikoid sintetik lain secara berlebihan dapat dengan cepat menghambat aksis hipotalamus-hipofisis dan menghentikan produksi ACTH.

PENDAHULUAN Makhluk hidup terus mengembangkan struktur dan fungsinya yang kompleks, oleh karena itu integrasi berbagai komponen dalam diri makhluk hidup menjadi penting sekali bagi kelangsungan hidupnya. Integrasi ini dipengaruhi oleh dua sistem: (1) sistem saraf pusat dan (2) sistem endokrin. Kedua sistem ini berhubungan secara embriologis, anatomis, dan fungsional. Terdapat hubungan anatomis antara sistem saraf pusat dan sistem endokrin, terutama melalui hipotalamus. Akibatnya, rangsangan yang mengganggu sistem saraf pusat seringkali juga mengubah fungsi sistem endokrin. Sebaliknya, perubahan fungsi sistem endokrin dapat berakibat pada fungsi SSP. Paduan kerja sama dalam sistem neuroendokrin membantu organisme

memberikan reaksi maksimal terhadap rangsangan internal dan eksternal. Sistem endokrin terdiri dari kelenjarkelenjar yang mensekresi hormon yang membantu memelihara dan mengatur fungsi-fungsi vital seperti (1) respons terhadap stres dan cedera, (2) pertumbuhan dan perkembangan, (3) reproduksi, (4) homeostasis ion, (5) metabolisme energi, dan (6) respons kekebalan tubuh. Jika terjadi stres atau cedera, sistem endokrin memacu serangkaian reaksi yang ditujukan untuk mempertahankan tekanan darah dan mempertahankan hidup. Sistem yang terutama terlibat dalam reaksi ini adalah aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal. Sistem endokrin penting untuk mempertahankan homeostasis ion. Organisme mamalia hidup dalam lingkungan eksternal yang senantiasa 124

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

mengalami perubahan, tetapi sel-sel dan jaringan harus hidup dalam lingkungan internal yang konstan. Sistem endokrin ikut berperan dalam pengaturan lingkungan internal dengan mempertahankan keseimbangan natrium, kalium, air, dan asam basa. Fungsi ini diatur oleh hormon aldosteron dan antidiuretik (ADH). Terdapat interaksi antara sistem neuroendokrin dan respons kekebalan tubuh. Pengaturan kortisol dan pengeluaran sitokin berpengaruh dalam imunitas yang diperantarai oleh sel, dan sitokin seperti interleukin 6 (IL-6) dapat merangsang hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan sekresi kortisol. HIPOTALAMUS 1,2,3 Hipotalamus merupakan bagian dari sistem saraf pusat yang paling kompleks karena kaya dengan hubungan dengan telensefalon, sistem limbik, dan batang otak. Hipotalamus, mewakili kurang dari 1 persen, massa otak, namun bagian ini mengatur sebagian besar fungsi vegetatif dan fungsi endokrin tubuh, juga aspek perilaku emosional. Fungsi-fungsi hipotalamus: Pusat otonom

meningkat. Stimulasi hipotalamus posterior dan lateral menyebabkan peningkatan aktivitas simpatik (ergotropic) dengan terjadinya midriasis, hipertensi, takikardi, takipnu, peristaltik menurun dan hiperglikemia. Pusat pengatur suhu Hipotalamus anterior sensitif terhadap suhu darah, dan mengatur pelepasan panas dengan jalan berkeringat banyak, vasodilatasi pembuluh darah kulit dan pada binatang dengan napas cepat dan dangkal. Sehingga apabila hipotalamus anterior ini rusak, dapat terjadi hipertermi. Hipotalamus posterior peka terhadap penurunan suhu, dan mengatur mekanisme penyimpanan panas dengan jalan menaikkan aktivitas viseral, otot somatik dengan menggigil. Kerusakan hipotalamus posterior menyebabkan terjadinya poikilotermi. Pusat makan Nukleus ventromedialis merupakan pusat kenyang, kerusakan lokal nukleus ventromedialis bilateral menyebabkan hiperfagi. Nukleus hipotalamus lateralis merupakan pusat makan (feeding center). Kedua nukleus ini disebut appestat. Pusat ekspresi emosi

Hipotalamus merupakan pusat primer Nukleus ventromedialis dan lateralis sistem otonom. Stimulasi hipotalamus berperan dalam respon takut dan marah. anterior dan medial menyebabkan aktifitas Pada binatang percobaan marah dapat parasimpatik (trophotropic) meningkat ditimbulkan dengan merusak kedua dengan terjadinya berkeringat, nukleus ventromedialis atau merangsang vasodilatasi, salivasi, hipotoni, nadi turun, nukleus lateralis. Namun efek ini tidak kontraksi vesika urinaria, dan peristaltik ___________________________________________________________________________ 125 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

timbul bila sebelumnya kedua amigdala dihilangkan. Pusat tidur dan terjaga Lesi bilateral hipotalamus anterior menyebabkan insomnia pada binatang percobaan sedangkan lesi hipotalamus posterior menyebabkan arousable hipersomnolen. Pusat hadiah dan hukuman (reward dan punishment) Stimulasi nukleus ventromedialis menyebabkan rasa tidak enak (unpleasant feeling) sedang, stimulasi nukleus preoptikus menyebabkan rasa menyenangkan (good feeling). Pusat keseimbangan air Nukleus supraoptikus berperan dalam mengatur keseimbangan cairan tubuh. Kerusakan nukleus ini atau kerusakan pada hubungannya dengan hipofisis menyebabkan diabetes insipidus. Kenaikan tekanan osmose pada darah yang menuju nukleus supraoptikus menyebabkan pelepasan hormon antidiuretik (vasopresin). Pengaturan sekresi hormon endokrin oleh kelenjar hipofisis anterior Perangsangan area tertentu hipotalamus juga menyebabkan kelenjar hipofisis anterior menyekresikan hormonhormonnya.

Kelenjar hipofisis anterior menerima suplai darahnya terutama dari darah yang mulamula mengalir melalui hipotalamus bagian bawah dan selanjutnya memasuki sinussinus vaskuler hipofisis anterior. Sebelum aliran darah yang melewati hipotalamus mencapai hipofisis anterior, berbagai nukleus hipotalamus menyekresikan hormon-hormon pelepas dan hormonhormon penghambat ke dalam darah. Selanjutnya hormon-hormon ini diangkut dalam darah menuju hipofisis anterior, tempat mereka mempengaruhi sel-sel glandular untuk mengatur pelepasan hormon-hormon hipofisis anterior.1,2,3 Badan sel neuron yang menyekresi hormon pelepas dan hormon penghambat ini terutama terdapat di dalam nukleus medial basal hipotalamus. Akson dari nukleus ini selanjutnya berproyeksi pada eminensia mediana, yang merupakan pembesaran area tangkai hipofisis (infundibulum) dan akson ini bermula dari tepi inferior hipotalamus. Di tempat inilah ujung-ujung saraf menyekresikan hormon pelepas dan hormon penghambatnya. Selanjutnya hormon-hormon ini diabsorbsi ke dalam kapiler darah di eminensia mediana dan diangkut ke dalam darah ke bawah sepanjang infundibulum menuju sinussinus vaskular hipofisis anterior. Hampir semua sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormon atau sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus. 2 Sekresi dari kelenjar hipofisis posterior diatur oleh sinyal-sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus dan berakhir pada hipofisis posterior. Sebaliknya sekresi kelenjar 126

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

hipofisis anterior diatur oleh hormonhormon yang disebut hormon (atau faktor) pelepas hipotalamus dan hormon (faktor) penghambat yang disekresikan ke dalam hipotalamus sendiri dan selanjutnya dijalarkan ke hipofisis anterior. Di dalam kelenjar hipofisis anterior, hormon pelepas dan hormon penghambat ini bekerja terhadap sel kelenjar dan mengatur sekresi kelenjar tersebut. 2 Hipotalamus selanjutnya menerima sinyalsinyal dari hampir semua sumber yang mungkin dalam sistem saraf. Jadi hipotalamus dianggap sebagai pusat pengumpul informasi mengenai kesehatan dalam tubuh, dan sebaliknya sebagian besar dari informasi ini digunakan untuk mengatur sekresi sebagian besar hormon hipofisis yang sangat penting. 2 Sistem Porta Hipotalamus-Hipofisis Kelenjar hipofisis anterior merupakan kelenjar yang mempunyai banyak sekali pembuluh darah dengan sinus kapiler yang sangat luas di sepanjang sel-sel kelenjar. Hampir semua darah yang memasuki sinus ini mula-mula akan melewati ruang kapiler (capillary bed) pada bagian bawah hipotalamus. Darah kemudian melewati pembuluh porta hipotalamus-hipofisis kecil ke sinus hipofisis anterior. Bagian paling bawah dari hipotalamus yang disebut eminensia mediana yang di bagian inferior berhubungan dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil menembus ke dalam substansi eminensia mediana dan kemudian pembuluh-pembuluh darah tambahan yang lain kembali ke permukaan

eminensia, bersatu untuk membentuk pembuluh-pembuluh darah porta hipotalamus-hipofisis. Pembuluhpembuluh darah ini sebaliknya akan berjalan ke bawah sepanjang tangkai hipofisis untuk mengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior. 2 Neuron-neuron khusus di dalam hipotalamus mensintesis dan mensekresi hormon pelepas hipotalamus dan hormon penghambat yang mengatur sekresi hormon hipofisis anterior. Neuron-neuron ini berasal dari berbagai bagian hipotalamus dan mengirimkan serat-serat sarafnya menuju ke eminensia mediana dan tuber sinereum, jaringan hipotalamus yang menyebar menuju ke tangkai hipofisis. Bagian ujung serat-serat saraf ini berbeda dengan ujung serat-serat saraf umum yang ada di dalam sistem saraf pusat di mana fungsi serat ini tidak menghantarkan sinyal-sinyal yang berasal dari satu neuron ke neuron yang lain namun hanya mensekresi hormon pelepas dan hormon penghambat hipotalamus saja ke dalam cairan jaringan. Hormon-hormon ini segera diabsorbsi ke dalam kapiler sistem porta hipotalamus-hipofisis dan langsung diangkut ke sinus kelenjar hipofisis anterior. 2 Hormon pelepas dan hormon penghambat berfungsi mengatur sekresi hormon hipofisis anterior. Untuk sebagian besar hormon hipofisis anterior, yang penting adalah hormon pelepas. Hormon-hormon pelepas dan penghambat hipotalamus yang terpenting adalah: 2

___________________________________________________________________________ 127 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

Hormon-pelepas tiroid (TRH), yang menyebabkan pelepasan hormon perangsang tiroid. Hormon-pelepas kortikotropin (CRH), yang menyebabkan pelepasan adrenokortikotropin. Hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH), yang menyebabkan pelepasan hormon pertumbuhan, dan hormon prnghambat hormon pertumbuhan (GHIH), yang mirip dengan hormon somatostatin dan menghambat pelepasan hormon pertumbuhan. Hormon-pelepas gonadotropin (GnRH), yang menyebabkan pelepasan dari dua hormon gonadotropik, hormon lutein dan hormon-perangsang folikel. Hormon penghambat prolaktin (PIH), yang menghambat sekresi prolaktin. Sebagai tambahan, terhadap hormonhormon hipotalamus ini, sebenarnya masih ada hormon-hormon lain yang merangsang sekresi prolaktin, dan beberapa hormon penghambat hipotalamus yang menghambat beberapa hormon hipofisis anterior lainnya. Sebelum diangkut ke kelenjar hipofisis anterior, semua atau hampir semua hormon hipotalamus disekresi oleh ujung serat saraf yang terletak di dalam eminensia mediana. Perangsangan listrik pada daerah ini merangsang ujung-ujung saraf dan, oleh karena itu, pada dasarnya menyebabkan pelepasan semua hormon hipotalamus. 2

KELENJAR HIPOFISIS Kelenjar hipofisis ini adalah kelenjar endokrin yang paling penting disebut juga a master endocrine gland dan namanya sering juga disebut Pituitary gland atau Pineal Body. Kelenjar hipofisis, yang juga disebut sebagai hipofisis, merupakan kelenjar kecil, berdiameter sekitar 1 sentimeter dan beratnya 0,5 sampai 1 gram, yang terletak di sela tursika, os sphenoid, rongga tulang pada basis otak, dan dihubungkan dengan hipotalamus oleh tangkai hipofisis (atau hipofisial). Dipandang dari sudut fisiologi, kelenjar hipofisis dibagi menjadi dua bagian yang berbeda yaitu hipofisis anterior, yang juga dikenal sebagai adenohipofisis, dan hipofisis posterior, yang juga dikenal sebagai neurohipofisis. Di antara kedua bagian ini terdapat daerah kecil, yang relatif avaskuler yang disebut sebagai pars intermedia. Hipofisis anterior dan posterior tidak memiliki persamaan selain lokasi mereka. Hipofisis posterior dihubungkan ke hipotalamus melalui jalur saraf, sementara hipofisis anterior dihubungkan ke hipotalamus melalui pembuluh darah.
2,4,5

Enam hormon penting ditambah beberapa hormon yang kurang penting disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior, dan dua hormon penting disekresikan oleh hipofisis posterior. Hormon yang dikeluarkan oleh hipofisis anterior berperan utama dalam fungsi metabolisme diseluruh tubuh. (1) Hormon pertumbuhan meningkatkan pertumbuhan seluruh tubuh dengan cara mempengaruhi pembentukan protein, 128

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

pembelahan sel, dan diferensiasi sel. (2) Adrenokortikotropin (kortikotropin) mengatur sekresi beberapa hormon adrenokortikal, yang selanjutnya akan mempengaruhi metabolisme glukosa, protein dan lemak. (3) Hormon-perangsang tiroid (tirotropin) mengatur kecepatan sekresi tiroksin dan triiodotironin oleh kelenjar tiroid, dan hormon ini selanjutnya akan mengatur kecepatan sebagian besar reaksi kimia di seluruh tubuh. (4) Prolaktin meningkatkan pertumbuhan kelenjar payudara dan produksi air susu. Serta dua jenis hormon gonadotropin tersendiri, yaitu (5) hormon-perangsang folikel dan hormon lutein, mengatur pertumbuhan gonad sesuai dengan aktivitas reproduksinya. 2 Kedua jenis hormon yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis posterior mempunyai peran lain. (1) Hormon antidiuretik (yang juga disebut vasopresin) mengatur kecepatan ekskresi air ke dalam urin dan dengan cara ini akan membantu mengatur konsentrasi air dalam cairan tubuh. (2) Oksitosin (a) membantu menyalurkan air susu dari kelenjar payudara ke puting susu selama pengisapan bayi, dan (b) mungkin membantu melahirkan bayi pada saat akhir masa kehamilan. Bagian posterior ini tanpa sel asini dan tanpa sel saraf hanya diisi oleh serat-serat saraf dari hipotalamus. Produksi hormon untuk daerah ini dilakukan oleh sel saraf di hipotalamus, lewat serat saraf dikirim ke hipofisis posterior dan disini disimpan sebelum dilepas ke pembuluh darah.2,4

Kira-kira 30 sampai 40 persen sel-sel kelenjar hipofisis anterior merupakan sel jenis somatotropik yang mensekresi hormon pertumbuhan, dan kira-kira 20 persen merupakan jenis kortikotropik yang mensekresi ACTH. 2 KELENJAR ADRENAL Kedua kelenjar adrenal, yang masingmasing mempunyai berat kira-kira 4 gram, terletak di kutub superior dari kedua ginjal. Tiap kelenjar terdiri atas dua bagian yang berbeda, yakni medula adrenal dan korteks adrenal. Medula adrenal, yang merupakan 20 persen bagian kelenjar terletak di pusat kelenjar, dan secara fungsional berkaitan dengan sistem saraf simpatis; mensekresi hormon-hormon epinefrin dan norepinefrin sebagai respons terhadap rangsangan simpatis. 2 Korteks adrenal mensekresi kelompok hormon yang berbeda, yakni kortikosteroid. Hormon ini seluruhnya disintesis dari kolesterol steroid, dan semuanya mempunyai rumus kimia yang sama. 2 Ada dua jenis hormon adrenokortikal yang utama, yakni mineralokortikoid dan glukokortikoid, yang disekresikan oleh korteks adrenal. Selain hormon ini, korteks adrenal juga mensekresi sedikit hormon kelamin, terutama hormon androgen, yang efeknya pada tubuh hampir mirip dengan hormon kelamin pria testosteron. 2 Disebut mineralokortikoid karena hormon ini terutama mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstraseluler, terutama

___________________________________________________________________________ 129 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

natrium dan kalium. Disebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting dalam meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Glukokortikoid ini juga mempunyai efek tambahan pada metabolisme protein dan metabolisme lemak yang sama pentingnya untuk fungsi tubuh dengan efek glukokortikosteroid pada metabolisme karbohidrat. 2 Dari korteks adrenal dapat dikenali lebih dari 30 jenis steroid, namun hanya dua jenis yang berguna untuk fungsi endokrin manusia: aldosteron, yang merupakan mineralokortikoid yang utama, dan kortisol, yang merupakan glukokortikoid yang utama. 2 Korteks adrenal terdiri atas 3 lapisan yang relatif berbeda. Aldosteron disekresi oleh zona glomerulosa, yang merupakan lapisan permukaan yang paling luar dan paling tipis. Kortisol dan beberapa glokokortikoid lain disekresikan oleh zona fasikulata, yakni lapisan tengah, dan zona retikularis, yang merupakan lapisan terdalam. 2 Keadaan-keadaan yang meningkatkan pengeluaran aldosteron juga menyebabkan hipertrofi zona glomerulosa namun tidak akan mempengaruhi kedua zona yang lain. Sebaliknya, faktor-faktor yang menyebabkan meningkatnya sekresi kortisol dan adrenal androgen menyebabkan hipertrofi zona fasikulata dan zona retikularis namun sangat sedikit atau sama sekali tidak mempengaruhi zona glomerulosa; keadaan ini dapat terjadi bila ada perangsangan kelenjar oleh hormon

adrenokortikotropik (ACTH) dari kelenjar hipofisis anterior. 2 Semua hormon adrenokortikal merupakan senyawa steroid. Hormon ini terutama dibentuk dari kolestrol yang diabsorbsi secara langsung dari sirkulasi darah yakni dengan proses endositosis melewati membran sel. Membran ini mempunyai reseptor spesifik untuk lipoprotein densitas rendah yang mengandung kolesterol dengan konsentrasi sangat tinggi, dan proses pelekatan lipoprotein ini dengan membran akan meningkatkan proses endositosis. Sejumlah kecil kolesterol juga disintesis di dalam sel-sel korteks dari asetil koenzim A. Asetil koenzim A juga dipergunakan untuk membentuk hormonhormon adrenokortikal. 2 Pada dasarnya semua tahap pembentukan ini terjadi dalam kedua organel sel berikut, mitokondria dan retikulum endoplasma, beberapa langkah tadi terjadi dalam salah satu organel dan beberapa tahap lain terjadi dalam organel lain. Setiap tahap dikatalisis oleh enzim spesifik. Perubahan satu enzim dalam skema ini dapat menyebabkan terbentuknya jenis dan jumlah hormon yang sangat berbeda. 2 Kortisol merupakan glukokortikoid utama yang berperan penting dalam metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak, membantu aktivitas hormon lain serta membantu mengatasi stress. 5 Beberapa fungsi kortisol diantaranya :

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

130

Jurnal Anestesiologi Indonesia

Efek metabolik Efek keseluruhan dari pengaruh metabolik kortisol adalah meningkatkan konsentrasi glukosa darah dengan mengorbankan simpanan protein dan lemak. Secara spesifik, kortisol melaksananan fungsifungsi berikut: Merangsang glukoneogenesis hati, yang mengacu pada perubahan sumber-sumber non karbohidrat (yaitu asam amino) menjadi karbohidrat di hati. Glukoneogenesis adalah faktor penting untuk mengganti simpanan glikogen hati dan mempertahankan kadar glukosa darah yang normal di antara waktu makan. Penggantian ini penting karena otak hanya dapat menggunakan glukosa sebagai bahan bakar metaboliknya, namun jaringan saraf sama sekali tidak bisa menyimpan glikogen. Menghambat penyerapan dan penggunaan glukosa oleh banyak jaringan, kecuali otak, sehingga glukosa dapat digunakan oleh otak yang mutlak memerlukannya sebagai bahan bakar metabolik. Merangsang penguraian protein di banyak jaringan terutama otot. Dengan menguraikan sebagian protein otot menjadi asam-asam amino konstituennya, kortisol meningkatkan konsentrasi asam amino darah. Asam-asam amino yang dimobilisasi ini siap digunakan untuk glukoneogenesis atau dipakai di tempat lain yang memerlukannya.

sehingga terjadi pembebasan asam-asam lemak ke dalam darah. Asam-asam lemak yang dimobilisasi ini dapat digunakan sebagai bahan bakar metabolik alternatif bagi jaringan yang dapat memanfaatkan sumber energi ini sebagai pengganti glukosa, sehingga glukosa dapat dihemat untuk otak. Efek permisif Kortisol sangat penting karena sifat permisifnya. Sebagai contoh kortisol harus ada dalam jumlah yang adekuat agar katekolamin dapat memicu vasokonstriksi. Seseorang yang tidak memiliki kortisol, jika tidak diobati, dapat mengalami syok sirkulasi pada situasi-situasi stress yang memerlukan vasokonstriksi luas yang segera. Peran dalam adaptasi terhadap stress Kortisol berperan penting dalam adaptasi terhadap stres. Stres mengacu pada respon umum nonspesifik tubuh terhadap setiap faktor yang mengalahkan, atau akan mengalahkan, kemampuan kompensatorik tubuh dalam mempertahankan homeostasis. Jenis-jenis rangsangan pengganggu berikut ini menggambarkan beragamnya faktor yang dapat menimbulkan respon stres: fisik (trauma, pembedahan, panas atau dingin hebat), kimia (penurunan pasokan O 2, ketidakseimbangan asam-basa), fisiologis (olahraga berat, syok perdarahan, nyeri), psikologis atau emosi (rasa cemas, ketakutan, kesedihan), dan sosial (konflik pribadi, perubahan gaya hidup). Semua

Meningkatkan lipolisis, penguraian simpanan lemak di jaringan adipose, ___________________________________________________________________________ 131 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

jenis stres adalah perangsang kuat untuk sekresi kortisol. Walaupun peran pasti kortisol dalam adaptasi terhadap stres belum diketahui, penjelasan berikut ini mungkin memadai walaupun bersifat spekulatif. Manusia primitif atau hewan yang terluka atau mengahadapi situasi yang mengancam nyawa akan menunda makan. Efek kortisol yang menyebabkan perubahan dari simpanan protein dan lemak menjadi penambahan simpanan karbohidrat dan peningkatan ketersediaan glukosa darah akan membantu melindungi otak dari malnutrisi selama periode puasa terpaksa ini. Di samping itu, asam-asam amino yang dibebaskan oleh penguraian protein akan dapat digunakan untuk memperbaiki jaringan yang rusak apabila terjadi cedera fisik. Dengan demikian, terjadi peningkatan ketersediaan glukosa, asam amino, dan asam lemak untuk digunakan apabila diperlukan. Efek anti-inflamasi dan imunosupresif Jika dilakukan pemberian kortisol atau senyawa sintetik mirip kortisol untuk menghasilkan konsentrasi glukortikoid yang lebih tinggi daripada kadar fisiologis (yaitu, kadar farmakologis), yang terjadi tidak saja peningkatan semua efek metabolik tetapi beberapa efek penting baru yang tidak tampak pada kadar fisiologis normal akan muncul. Yang terpenting dari efek farmakologis glukokortikoid adalah efek anti-inflamasi dan imunosupresifnya. Telah diciptakan berbagai glukokortikoid sintetik untuk

memaksimalkan efek anti-inflamasi dan imnosupresif sementara memperkecil efek metaboliknya. Pemberian sejumlah besar glukokortikoid akan menghambat hampir semua respons peradangan, sehingga steroid menjadi obat yang manjur untuk mengatasi berbagai kelainan yang pada keadaan tersebut respons peradangan itu sendiri yang menjadi proses destruktif, misalnya artritis reumatoid. Glukokortikoid tidak mempengaruhi penyakit yang mendasarinya; obat-obat ini hanya menekan respons tubuh terhadap penyakit. Karena glukokortiokoid juga banyak memiliki efek inhibitorik pada proses imun keseluruhan, obat-obat golongan ini juga berguna untuk penanganan berbagai gangguan alergi dan dalam pencegahan penolakan transplantasi organ. Apabila digunakan untuk tujuan terapi, steroid hanya digunakan jika ada indikasi dan penggunaannya jangan terus menerus karena beberapa alasan penting. Pertama, karena obat-obat tersebut menekan respon peradangan dan imunitas normal yang merupakan tulang punggung sistem pertahanan tubuh, individu yang mendapat steroid memiliki kemampuan menolak infeksi yang terbatas. Kedua, selain efek anti-inflamasi dan imunosupresif yang jelas tampak pada dosis farmakologis, efek lain yang kurang menguntungkan juga mungkin dapat muncul pada pemberian glukokortikoid jangka panjang dengan dosis suprafisiologis. Efek-efek tersebut antara lain adalah timbulnya tukak lambung, tekanan darah tinggi, aterosklerosis, dan ketidakteraturan haid. 132

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

Ketiga glukokortikoid eksogen dosis tinggi akan menimbulkan umpan balik negatif yang menekan sumbu hipotalamushipofisis anterior yang penting untuk mendorong sekresi glukokortikoid normal dan mempertahankan integritas adrenal. Penekanan berkepanjangan atas sumbu ini dapat menimbulkan atrofi ireversibel selsel pengasil kortisol di korteks adrenal, sehingga tubuh tidak lagi mampu menghasilkan kortisol, juga menekan kemampuan untuk melepaskan CRH dan ACTH.1,5 Pengaruh fisiologik lain Kortisol juga diketahui mengubah suasana hati dan perilaku. Mekanisme yang mendasarinya belum jelas. Selain aldosteron dan kortisol, yang secara berurutan, merupakan hormon mineralokortikoid dan glukokortikoid utama, masih ada steroid lain yang mempunyai salah satu atau kedua aktivitas tersebut dan disekresi dalam jumlah sedikit oleh korteks adrenal pada keadaan normal sekalipun.2,6,7,8 FISIOLOGI HIPOTALAMUSHIPOFISIS-ADRENAL

darah ini berakhir sebagai kapiler pada kedua ujungnya, dan karena itu dikenal sebagai sistem portal. Dalam hal ini, sistem yang menghubungkan hipotalamus dengan kelenjar hipofisis disebut sebagai sistem portal hipotalamus-hipofisis. Sistem portal merupakan saluran vaskuler yang penting karena memungkinkan pergerakan hormon pelepasan dari hipotalamus ke kelenjar hipofisis, sehingga memungkinkan hipotalamus mengatur fungsi hipofisis. Rangsangan yang berasal dari otak mengaktifkan neuron dalam nukleus hipotalamus yang mensintesis dan mensekresi protein yang dikenal sebagai hormon pelepas atau penghambat. Hormon-hormon ini dilepaskan ke pembuluh darah sistem portal dan akhirnya mencapai sel-sel dalam kelenjar hipofisis. Kelenjar hipofisis memberi respon terhadap hormon pelepas dengan melepaskan hormon-hormon tropik hipofisis. Dalam rangkaian kejadian ini, hormon-hormon yang dilepaskan oleh kelenjar hipofisis diangkut bersama darah dan merangsang kelenjar-kelenjar lain, menyebabkan pelepasan hormon-hormon kelenjar sasaran. Akhirnya hormonhormon kelenjar sasaran bekerja pada hipotalamus dan sel-sel hipofisis yang mengatur sekresi hormon.1

Sistem saraf pusat dihubungkan dengan Modalitas pengaturan umpan balik, tempat hipofisis melalui hipotalamus. Hubungan produk hormonal dari kelenjar sasaran, ini adalah hubungan yang paling nyata bekerja menghambat pelepasan hormon antara sistem saraf pusat dan sistem tropik hipofisis yang berhubungan. endokrin. Kedua sistem ini saling Pengaturan sekresi hormon jenis ini berhubungan baik melalui hubungan saraf dikenal sebagai sistem pengaturan umpan maupun vaskuler. Pembuluh darah balik negatif. Secara sederhana dapat menghubungkan hipotalamus dengan seldikatakan umpan balik terjadi jika keluaran sel kelenjar hipofisis anterior. Pembuluh ___________________________________________________________________________ 133 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

suatu sistem melawan perubahan masukan. Umpan balik negatif mempertahankan konsentrasi plasma suatu hormon dalam kadar tertentu. Umumnya hormon-hormon hipofisiotropik mengawali rangkaian tiga hormon (three-hormone sequence): (1) pengeluaran hormon hipotalamus, (2) hormon tropik hipofisis anterior, dan (3) hormon organ-sasaran perifer. Dengan satu pengecualian, selain menimbulkan efek fisiologisnya, hormon organ sasaran perifer juga bekerja menekan sekresi hormone tropik yang mendorong sekresinya penekanan ini yang disebut sebagai umpan balik negatif lengkung panjang (long-loop negative feed back) Umpan balik negatif ini, dilaksanakan oleh hormon organ-sasaran dengan bekerja secara langsung pada hipofisis itu sendiri atau pada pengeluaran hormon hipotalamus, yang kemudian mengatur fungsi hipofisis anterior. Sebagai contoh sistem CRH-ACTH-kortisol. Pada sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal, corticotropin releasing hormone (CRH) menyebabkan hipofisis melepaskan ACTH. Kemudian ACTH merangsang korteks adrenal untuk mensekresi kortisol. Selanjutnya kortisol kembali memberikan umpan balik terhadap aksis hipotalamushipofisis, dan menghambat produksi CRHACTH. Sistem mengalami fluktuasi, bervariasi menurut kebutuhan fisiologis akan kortisol. Jika sistem menghasilkan terlalu banyak ACTH, sehingga terlalu banyak kortisol, maka kortisol akan mempengaruhi kembali dan menghambat produksi CRH oleh hipotalamus serta menurunkan kepekaan sel-sel penghasil ACTH terhadap CRH dengan bekerja
Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

secara langsung pada hipofisis anterior. Melalui pendekatan ganda ini, kortisol melakukan kontrol umpan balik negatif untuk menstabilkan konsentrasinya sendiri dalam plasma. Apabila kadar kortisol mulai turun, efek inhibisi kortisol pada hipotalamus dan hipofisis anterior berkurang sehingga faktor-faktor yang merangsang peningkatan sekresi kortisol (CRH-ACTH) akan meningkat. Sistem ini peka karena produksi kortisol atau pemberian kortisol atau glukokortikoid sintetik lain secara berlebihan dapat dengan cepat menghambat aksis hipotalamus-hipofisis dan menghentikan produksi ACTH. Konsep pengaturan umpan balik mempunyai implikasi yang praktis pada pasien-pasien dengan terapi kortikosteroid menahun. Pada pasienpasien ini pelepasan ACTH tertekan. Jika steroid dihentikan dengan tiba-tiba, pasien dapat mengalami insufisiensi adrenal. 1,5 Walaupun kecepatan sekresi hormon biasanya diatur oleh suatu bentuk umpan balik negatif, hal ini tidak berarti bahwa sekresi hormon-hormon tersebut selalu dipertahankan konstan. Kecepatan sekresi semua hormon secara berirama berfluktuasi naik turun sebagai fungsi waktu. Karakteristik fisiologis lain dari aksis hipotalamus-hipofisis adalah adanya irama. Irama merupakan gambaran umum pada banyak produksi hormon, dan irama ini berasal dari struktur otak. Irama endokrin yang paling sering adalah irama diurnal (siang-malam) atau sirkardian (sepanjang hari), yang ditandai oleh osilasi berulang kadar hormon yang sangat teratur dan memiliki frekuensi satu siklus setiap 134

Jurnal Anestesiologi Indonesia

24 jam. ACTH merupakan contoh irama yang baik, atau siklus pelepasan hormon. Pada pengukuran kadar ACTH dan kortisol setiap jam selama 24 jam, terlihat adanya peningkatan pada pagi hari, kemudian menurun dan meningkat lagi pada malam hari untuk mencapai puncaknya pada esok paginya. Karena pelepasan hormon oleh kelenjar hipofisis terjadi dengan cepat, maka pelepasan hormon ini dikatakan juga sebagai pelepasan hormon episodik.1,5 Banyak sistem kontrol endokrin melibatkan refleks neuroendokrin, yang mencakup komponen saraf maupun hormon. Tujuan refleks semacam ini adalah untuk meningkatkan dengan cepat sekresi hormon (yaitu, menaikkan patokan termostat) sebagai respon terhadap rangsangan spesifik yang sering berupa rangsangan eksternal. Sistem saraf dapat mempengaruhi sekresi hormon melalui beberapa cara. Pada beberapa keadaan, masukan saraf ke kelenjar endokrin merupakan satu-satunya faktor yang mengatur sekresi hormon. Sebagai contoh, sekresi epinefrin oleh medula adrenal mutlak dibawah pengaruh sistem saraf simpatis. Sebagian sistem kontrol endokrin, di pihak lain, mencakup kontrol umpan balik negatif, yang mempertahankan hormon dalam tingkat basal, dan refleks neuroendokrin, yang menyebabkan letupan mendadak sekresi hormon sebagai respons terhadap peningkatan kebutuhan yang mendadak, misalnya peningkatan sekresi kortisol oleh korteks adrenal selama respon stres. 5

Sekresi kortisol oleh korteks adrenal diatur oleh sistem umpan balik negatif lengkung panjang yang melibatkan hipotalamus dan hipofisis anterior. Hormon ACTH dari hipofisis anterior merangsang korteks adrenal untuk mengeluarkan kortisol. ACTH berasal dari sebuah molekul prekusor besar; propiomelanokortin, yang diproduksi di dalam retikulum endoplasma sel penghasil ACTH hipofisis anterior. Karena bersifat tropik bagi zona fasikulata dan retikularis, ACTH merangsang pertumbuhan dan sekresi kedua lapisan dalam korteks adrenal ini. Apabila tidak tersedia ACTH dalam jumlah adekuat, lapisan-lapisan ini akan mengecil secara bermakna, dan sekresi kortisol akan secara drastis berkurang. 5 Sekresi kortisol hampir seluruhnya diatur oleh ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Selanjutnya sel penghasil ACTH hanya mensekresi atas perintah CRH dari hipotalamus. Kontrol umpan balik dilaksanakan oleh efek penghambat kortisol pada sekresi CRH dan ACTH, masing-masing oleh hipotalamus dan hipofisis anterior. 2,5,7,8 PATOFISIOLOGI Walaupun jarang, terdapat sejumlah gangguan fungsi adrenokorteks. Sekresi berlebihan dapat terjadi pada salah satu dari ketiga kategori hormon. 5 Hipersekresi kortisol

Sekresi kortisol yang berlebihan (sindrom cushing) dapat disebabkan oleh Stimulasi berlebihan korteks adrenal oleh CRH ___________________________________________________________________________ 135 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

Jurnal Anestesiologi Indonesia

dan/atau ACTH yang berlebihan; Tumor adrenal yang secara tidak terkontrol mengeluarkan kortisol yang tidak bergantung pada ACTH; atau Tumor penghasil ACTH yang terletak di luar hipofisis, terutama di paru. Apapun penyebabnya, karakteristik menonjol sindrom ini berkaitan dengan efek glukokortikoid berlebihan, dengan gejala utama berupa glukoneogenesis berlebihan. Jika terlalu banyak asam amino yang diubah menjadi glukosa, tubuh akan mengalami kelebihan glukosa (peningkatan glukosa darah) dan kekurangan protein. Karena terjadi hiperglikemi dan glukosuri (glukosa dalam urin) yang mirip dengan diabetes mellitus, kelainan ini kadang-kadang disebut sebagai diabetes adrenal. Untuk alasanalasan yang belum jelas, sebagian glukosa ekstra tersebut diendapkan sebagai lemak tubuh di lokasi-lokasi yang khas pada penyakit ini, di daerah sentral tubuh dan menyebabkan obesitas, biasanya di abdomen, memadatnya fosa supraklavikularis wajah dan di atas bahu. Distribusi lemak yang abnormal di kedua lokasi terakhir tersebut secara deskriptif disebut sebagai muka bulan (moon face) dan punuk kerbau (buffalo hump). Sebaliknya, anggota badan tetap kurus. Selain efek-efek yang disebabkan glukosa berlebihan, muncul efek lain yang berasal dari glukosa berlebihan, muncul efek lain yang berasal dari mobilisasi luas asam amino dari protein tubuh untuk digunakan sebagai prekusor glukosa. Hilangnya protein di otot menyebabkan otot melemah

dan timbul rasa lelah. Kulit abdomen yang kekurangan protein dan menipis akan mengalami peregangan berlebihan oleh endapan lemak di bawahnya. Akibatnya jaringan bawah kulit (subdermis) robek dan menimbulkan garis-gars linear irregular berwarna ungu kemerahan atau striae. Kelemahan dinding pembuluh darah akibat pengurangan protein struktural menyebabkan peningkatan kecenderungan mengalami lebam dan ekimosis (perdarahan kecil di bawah kulit). Pembentukan kolagen, protein struktural utama dalam jaringan ikat, tertekan. Keadaan ini mengganggu pembentukan jaringan ikat, sehingga luka sulit sembuh. Selain itu, hilangnya rangka protein kolagen pada tulang menyebabkan tulang melemah atau osteoporosis, sehingga mudah terjadi fraktur spontan atau fraktur akibat trauma yang ringan saja.1,5,9 Insufisiensi Adrenokorteks Apabila salah satu kelenjar adrenal tidak berfungasi atau diangkat, organ lain yang sehat dapat mengambil alih fungsi keduanya melalui hipertrofi dan hiperplasi. Dengan demikian untuk terjadinya insufisiensi adrenokorteks, kedua organ harus terkena. Pada insufisiensi adrenokorteks primer, yang juga dikenal sebagai penyakit Addison, semua lapisan korteks adrenal mengalami penurunan kemampuan mensekresi hormon. Keadaan ini paling sering disebabkan oleh atrofi idipatik kelenjar. Walaupun belum terbukti, penyebab paling mungkin adalah adanya

Volume III, Nomor 2, Tahun 2011

136

Jurnal Anestesiologi Indonesia

destruksi autoimun pada kelenjar akibat kesalahan produksi antibodi yang menyerang korteks adrenal. Insufisiensi adrenokorteks sekunder dapat terjadi akibat kelainan hipofisis atau hipotalamus, mengakibatkan inufisiensi sekresi ACTH. Pada penyakit Addison, baik kortisol maupun aldosteron berkurang, sedangkan pada bentuk sekunder hanya kortisol yang berkurang, karena sekresi aldosteron tidak bergantung pada stimulasi ACTH. Gejala-gejala yang berkaitan dengan defisiensi kortisol adalah seperti yang diperkirakanpenurunan respons terhadap stress, hipoglikemia (penurunan glukosa darah) akibat penurunan aktivitas glukoneogenik, dan tidak adanya efek permisif untuk banyak aktivitas metabolik. Pada penyakit bentuk primer, juga dijumpai hiperpigmentasi (kulit menjadi gelap) akibat sekresi berlebihan ACTH. Karena hipofisis normal, penurunan sekresi kortisol menyebabkan pengeluaran ACTH tidak dihambat. Gejala-gejala yang berkaitan dengan defisiensi aldosteron pada penyakit Addison merupakan hal yang paling membahayakan. Apabila cukup parah, penyakit ini fatal karena aldosteron esensial bagi kelangsungan hidup. Namun, hilangnya fungsi adrenal dapat berkembang secara lambat dan samar sehingga sekresi aldosteron mungkin subnormal tetapi tidak lenyap sama sekali. Pasien dengan defisiensi aldosteron memperlihatkan retensi K+ (hiperkalemia) akibat penurunan

pengeluaran K+ dalam urin dan deplesi Na+ (hiponatremia)akibat pengeluaran + 1,7,9 berlebihan Na dalam urin. DAFTAR PUSTAKA
1. Guyton AC., Hall JE. Endocrynology and Reproduction. In Textbook of Physiology 11th ed. Philadelphia : Elsevier. 2006; 903-1053 Nurdjaman. Sistem Endokrin. Dalam: Lecture Notes Histologi II. Semarang: FK. UNDIP. 2004; 93-107 Rieser M, Kemp S. Endocrine System Introduction. Diakses pada 5 Oktober 2010. Tersedia pada : http://www.emedicinehealth.com/anatomy_of_ the_endocrine_system/article_em.htm Rieser M, Kemp S. Hypothalamus. Diakses pada 5 Oktober 2010. Tersedia pada : http://www.emedicinehealth.com/anatomy_of_ the_endocrine_system/page2_em.htm#Hypotha lamus Rieser M, Kemp S. Pituitary Gland. Diakses pada 5 Oktober 2010. Tersedia pada : http://www.emedicinehealth.com/anatomy_of_ the_endocrine_system/page3_em.htm#Pituitary %20Gland Molina PE. Endocrine Physiology 2nd ed. Philadelphia : Mc Graw Hill. 2006.ebook Ganong WF. Endocrynology, Metabolism and Reproductive Function. In : Review of Medical Physiology 21th ed. Philadelphia : Mc Graw Hill. 2005.ebook Stoelting RK, Hillier SC. Endocrine System. In : Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice. New York: Lippincott Williams & Wilkins. 2006; 803-16 Schteingart, David E. Prinsip Mekanisme Pengontrolan Endokrin dan Metabolik. Dalam: Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Edisi. 6. Jakarta: EGC, 2005; 120213.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8.

9.

___________________________________________________________________________ 137 Volume III, Nomor 2, Tahun 2011