Az oxigenizci hatsa a daganatok biolgiai viselkedsre Dr.

. Tth Jzsef Orszgos Onkolgiai Intzet, Budapest A rosszindulat daganatokban gyakran n. hypoxis, cskkent oxigntartalm terletek vannak (az oxigntenzi < 7 Hgmm). A preklinikai, valamint klinikai vizsglatok igazoltk, hogy a hypoxia fokozza a tumorok progresszijt, agresszivitst. Szvettenyszeteken tanulmnyozva az oxign hatst, bebizonyosodott, hogy az oxigenizci in vitro nmagban is gtolja az p szvetek, a benignus s malignus tumorok sejtjeinek nvekedst. Az onkoterpia szempontjbl rendkvl fontos megllapts, hogy ha egy daganatban az oxign parcilis nyomsa kevesebb, mint 2,5 Hgmm, a sugrrzkenysg lecskken (intrinszik radiorezisztencia). Hypoxis tumorokban szmos kemoterpis gygyszer is hatstalan (kemorezisztcncia). Oxign hinyban vagy hypoxis szvetekben a fotodinmis kezels is eredmnytelennek bizonyult. Mindezen ksrleti s klinikai tapasztalatok alapjn mr vtizedek ta egyes intzetekben kiegszt kezelsknt, de egymagban is prblkoznak a daganatos betegek oxigenizcijval. A leggyakoribb kezelsi forma az oxigngz bellegeztetse (hiperbarikus oxignterpia), vagy az oxignnel teltett vz alkalmazsa frd vagy ivkra formjban. A ma mr nemzetkzi kooperciban is vgzett vizsglatok egyrtelmen igazoljk az oxignbevitel jtkony terpis, radio- s kemoszenzitizl hatst. Az ltalnosan alkalmazott eritropoietin kezels is bizonytja az oxigenizci jelentsgt a tumorterpiban. Idszernek ltszik Magyarorszgon szakintzetekben nagy beteganyagon kivizsglni az oxigenizci tumorgtl, radio- s kemoszenzitizl hatst. Kulcsszavak: oxigenizci, daganat, biolgiai viselkeds,kaqun The effect of oxygenation on the biological behaviour of tumours. Malignant tumours often display hypoxic tissue areas where the oxygen tension is < 7 mm Hg. Studies in this field have proved that the hypoxic state boosts tumour progression and aggressive behaviour. In tissue culture experiments in vitro oxygenation was found to inhibit in itself the proliferation of cells of healthy tissues as well as benign and malignant tumours. It is a very important observ ation from oncotherapeutic point of view that in the presence of partial oxygen pressure < 2.5 mm Hg the radiosensttivity decreases (intrinsic radioresistant). Most of the anticancer drugs (cytostatics) are also ineffective in hypoxic tumours (chemoresis-tance). The same is true for photodynamic treatments in oxygen deficicncy or hypoxia. From time to time attempts based on these experimental and clinical observations are made to use oxygenation either as an adjuvant or an independent treatment in tumour patients. The most frequent treatment forms arc: inhalation of oxygen gas (hyperbaric oxygen therapy), use of oxygen saturated water either in water or drinking cure. Recent international studies unanimously confirm the beneficial effect of oxygen intake on therapy, radio- and chemosensitization. The widespread erythropoietin treatment underlines the significance of oxygenation in tumour therapy. It seems reasonable to extend the preliminary studies on the tumour inhibitory, radio- and chemosensitizing effect of oxygenation to large study populations in major medical institutes in Hungary. Keywords: oxygenisation, neoplasm, biological behaviour, kaqun (Berkezett: 2006. december 20.; elfogadva: 2007. mjus 21.) Rvidtsek HBO hiperbrikus oxignkezels oxignkamrban; HIF -hypoxia-induklt faktor; iNOS induklt nitrt-oxid-szintetz; ROS reaktv oxigengykk; TNF-a = tumornekrzis-faktora; VF.GF vascularis endothelialis nvekedsi faktor Megkzeltleg 1 mm tmrn tl a daganat nvekedshez sajt rhlzatra, vrelltsra van szksg, ami vagy a gazdaszervezet mr meglv ereibl, vagy a daganatsejtek ltal termelt, n. angiogenezisfaktor hatsra kialakul vrednyekbl alakul ki [2, 12, 40 f. A tumorok vrelltst a parenchymasej-tek kztt fellelhet preformlt rsszer rk, n. vascularis csatornk" is tmogatjk, amelyek falt a daganatsejtek alkotjk [38], Az jonnan kpzdtt rhlzat azonban a normlis erektl eltr strukturlis s funkcionlis klnbsgekkel rendelkezik, mint az rtgulatok, hinyz vagy hinyos endothel-bls, basalis membrnrendcllenessgek, szablytalan tekervnyes szerkezet, arteriovenozus sntk, vakonvgzds, a kontraktilis elemek, farmakoloziolgis receptorok hinya stb. Mindezek az eltrsek szablytalan vagy lelassult vrramlst, cskkent oxign- s

tpanyagelltst okoznak, hypoxis vagy anoxis terletek kialakulsval. A tumoros hypoxit Gray s munkatrsai 1953-ban ismertk fel s rtk le [2], A daganatos hypoxia azt jelenti, hogy a tumorszvetben az oxign parcilis nyomsa egy bizonyos kritikus < 7 Hgmm rtk al esik [40]. Az elmlt tbb mint 50 v kutatsai s klinikai tapasztalatai bebizonytottk, hogy a szolid, malignus emberi daganatokban eltr oxigntartalm s kiterjeds hypoxis rgik vannak, amelyek kpesek befolysolni a daganatok biolgiai viselkedst. A hypoxis llapot nem jsolhat meg a tumor klinikopatolgiai stdiumbl, a szvettani szerkezetbl s a lokalizcibl. Az akut vagy krnikus hypoxis llapot szmos, a malignus progressziban szerepet jtsz tnyezt aktivl [40). Mindezek alapjn nem meglep, hogy a kiterjedt multiplex hypoxis terletekkel rendelkez daganatok gyorsan prolif'erl, agresszv, gyorsan metasztatizl tumoroknak bizonyultak [2, 24, 40]. A hypoxis rgikat tartalmaz tumorok arnyt, tekintettel arra, hogy nem minden tumor oxigntartalmt hatrozzk meg, nem ismerjk, de felttelezik, hogy ez megkzelti a 30%-ot [25, 26]. A hypoxis llapotnak a tumorok kialakulsban s a malignizciban is szerepet tulajdontanak [21], A hypoxia szablyozza a tumorsejtek tllsi mechanizmusait, a gnexpresszikat a genom instabilitst s a glkzanyagcseret [5,7,17, 34]. Szmunkra azonban ennl sokkal fontosabb gyakorlati jelentsg megllapts, hogy a rosszindulat daganatok cskkent oxigntartalma n. intrinszik sugr- s kemorezisztencit eredmnyez [1,3,13,14,18,22,27,30], A daganatos betegek sugr- s kemoterpis kezelsnek sikere teht sok esetben a tumor oxigntartalmtl is fgg. Az irodalom ksrletes s emberi tumorokra vonatkoz adatainak tkrben mr vtizedek ta foglalkoznak a malignomk oxigenizcis kezelsvel, valamint az oxign sugr- s kemorezisztencit gtl hatsnak vizsglatval. Ennek kzenfekv bizonytka annak a 12 radioonkolgiai kzpontnak a COST B14 Working Group Oncology elnevezs nemzetkzi kzs vizsglata, amely a hiperbrikus oxign s a radioterpia sszefggseit tanulmnyozza 1999 ta. 2005-ben mr az eredmnyek sszefoglalst is elksztettk [30]. A jelen kzlemnyben a teljessg ignye nlkl trgyalom: az oxign hatst a daganatok nvekedsre s progresszijra; a hypoxia s a sugrrzkenysg sszefggseit; a hypoxia s a kemorezisztencia kztti kapcsolatokat; a hypoxis llapot megszntetsre alkalmazott terpis lehetsgeket; s vgl a daganatoxigenizci adjuvns alkalmazsnak elnyeit, idszersgt.

Megbeszls A daganatok biolgiai viselkedst szmtalan tnyez egyttes hatsa befolysolja. A kt legfontosabb klinikai paramter a daganat agresszivitsa, ami alatt a gyors nvekedst s a fokozott regionlis vagy tvoli tttkpzdsi hajlamot rtjk. A msik fontos tnyez a gazdaszervezet egszsgiimmunolgiai llapota. A tumorok biolgiai viselkedst agresszivitst a genetikai trkpek mellett legalbb olyan mrtkben a tumorszvet oxignszintje is meghatrozza. Az alacsony oxignszint a sejtanyagcserben alapvet szerepet jtsz energiatermel s enzimatikus folyamatokat kpes gtolni [25, 26], A daganatos hypoxinak szmos tpusa ismert. Szisztms hypoxit okozhat a vr alacsony oxigntenzija, ami a nagy magassgban val tartzkods vagy klnfle, a lgzfelletet cskkent tdbetegsg alapjn alakul ki. A vr cskkent oxignszllt kpessgt okozza a methemoglobin kpzds szn-monoxid mrgezs kvetkeztben. A szervezetben generalizltan vagy loklisan cskkent perfzi eredmnyekppen keringsi vagy ischaemis hypoxia alakul ki. A loklis diffzis viszonyok romlsa vezet az n. diffzionlis hypoxihoz. A klnbz intoxikcik, cianidmrgezs stb. a sejtek oxignfelhasznlsi kptelensgt okozhatjk. A szolid tumorokban az oxignszint ltalban alacsonyabb, mint a kiindulsi szvetben. A klnbz tumorokban az oxignszintek kztti eltrs nagyobb, mint az intratumorlis parcilis oxignteltettsg terletek kztti. A recidv tumorok oxigenizcija alacsonyabb, mint a megfelel elsdleges daganat [25]. Az oxign hatsa a daganatok nvekedsre Granowitz s munkatrsai [16] kimutattk in vitro vizsglatokkal, hogy az MCF-7 emberi emladcnokarcinma sejtvonal s pa pillomavrus F,6 onkognnel immortalizlt elsdleges s tteti

karcinmk sejttenyszetei, valamint norml emlmirigy-hmsejtek tenyszetnek prolifercijt a hiperbrikus oxign (HBO-) kezels szignifikns mrtkben gtolja, s fokozott scjtelhalst, valamint apoptosist (programozott sejthall) okoz. Az oxigenizci apoptozist fokoz hatst szmos szerz megerstette [15, 24, 28]. Korbbi vizsglatok megllaptottk, hogy a HBO-kezels gtolja a tenysztett Burkitt-lymphoma-sejtek prolifercijt [42] az induklt egr fibroszarkma in vitro s a patknyban induklt tdkarcinma nvekedst in vivo [33, 37], az emberi prosztata karcinmasejtjeinek prolifercijt in vivo [27]. A HBO a normlis sejtek tenyszeteire a benignus s malignus tumorok sejtjeire egyarnt kifejti nvekedst gtl hatst. Ez a tny arra enged kvetkeztetni, hogy a gtls nem fgg ssze a karcinogenezissel, hanem konzervatv rgzlt anyagcsere-folyamatokra hat. Megllaptottk, hogy a tarts hyperoxia -a normlis tlagnl magasabb oxignteltettsg br kisebb mrtekben, szintn antiproliferatv hats. Az oxigenizci sejtprolifercira kifejtett hatsnak mechanizmusa nem tisztzott minden rszletben, megllapthat, hogy a hats nem tmeneti toxikus, hanem llandsul, a lgysejtekre is trkldik, de nem okoz sejtpusztulst 116]. A hypoxia szerepe a malignus progressziban A tumoros progresszit a gyors nvekeds, a loklis invazv terjeds, a regionlis vagy tvoli tttek kialakulsa jellemzi. Mindezen folyamatok gyakran hypoxis vagy anoxis mikro krnyezetben mennek vgbe. A parenchyma cskkent oxignelltsa kvetkeztben a daganatsejtekben vgbemen genetikai elvltozsokat az n. hypoxia-induklt faktor (HIF), amely transzkripcis faktor, szablyozza s alapveten befolysolja a sejtlettanban fontos szerepet jtsz gnek trdst [91. A HIF1 az oxignszintre gyorsan reagl HIF1 a citoplazmatikus protein s az oxigntenztl fggetlenl jelen lv HIF1 nukleris protein heterodimerje. Hypoxis krlmnyek kztt a HIF-1 alegysgek a magba helyezdnek t, ahol a HIF1 p-val heterodimerizldnak, kialaktva az aktv HIF1-proteint. A HIF 1 specilis, a clgnekben elhelyezked, hypoxis vlaszelemekkel kapcsoldik ssze, s a clgnek trdst aktivlja. Ezek a gnek kdoljk az eritroproteint, a vascularis endothelialis nvekedsi faktort (VEGF), a glikolitikus enzimeket, a transzferrint s ms fehrjket [34,43]. A gyorsan proliferl tumorsejtek fokozott oxignignye a daganatban rkpzdest, n. angiogenezist vlt ki. A legfontosabb angiogenezis-stimultor a VEGF gnjnek trdst a HIF-1 aktivlja. A VEGF mellett a HIF-1 ms, a vrelltsban szerepet jtsz fehrjt s receptort is szablyoz, mint a vrlemezkeeredet nvekedsi faktor B-t (PDGF-B), a VEGF receptor l -t, az endoihelin-1 ltal induklt nitrt-oxid szintetzt (iNOS), a monocyta kemotaktikus fehrjt, az adrenomedullint s az epidermalis nvekedsi faktort (EGF). A tumorsejtek magas glikolitikus aktivitssal rendelkeznek oxign jelenltben is. A cskken oxigenizci kvetkeztben emelkedik a glkzfelhasznls, s az ATP-kpzs az oxidativ foszforizcibl az anaerob glikolzis irnyba toldik, amelyet a HIF-1 szablyoz. A HIF 1 szerepet jtszik az n. glkztranszporterek (GLUT 1) gnjnek, valamint a glikolitikus enzimek (hexokinz, aldolz, laktt-dehidrogenz, piruvt-kinz-M stb.) gnjnek aktivlsa tjn. A glkzlebont kapacitst fokozva, a HIF-1 olyan prekurzorok termeldst segti, amelyek a sejtnvekedshez szksgesek, s biztostjk az ATP-termelst oxign hinyban is [25,40]. A HIF-1 teht az adaptcis-alkalmazkodsi lehetsgeket induklja, rszben a VEGF ltal kzvettett vredny-proliferci segtsgvel, valamint az aerob-anaerob anyagcseretkapcsols szablyozsval, amely a sejtek energiaignyt hypoxis krlmnyek kztt is biztostja. A HIF-1 mellett ms hypoxia ltal szablyozott tirdsi tnyezk is szerepet jtszanak a sejtvlaszban. A nukleris-xB faktor (NF-kB) is aktivldik, s a proinflammatorikus citokineket (interleukin-6 s 8-, a TNF-a s a cyclooxigenz 2, (COX-2) gneket kdolja. A COX-2 angiogenezist s nvekedst fokoz hatssal rendelkezik, s kpes aktivlni az urokinzszer plazminogn-aktivtorok s a mtrix metalloproteinz 2 gnjeit [40], A hypoxia genomikus vltozsokat is elidz a tumorsejtekben. A genomikus vltozsok s a klonlis szelekci eredmnye a malignus progresszi. A hypoxia s a kvetkezmnyes ROS ltal induklt

pontmutcik, kromoszmatrendezdsek, s gnsokszorozdsok elsegtik az tttkpzdst. A hypoxia a metasztziskpzdst gtl szuppresszorgnek inaktivlsval, az tttkpzdsben szerepet jtsz onkognek, az angiogenezis s a nvekedsi faktorokat kdol gnek expresszijval, gnvarinsok kialaktsval szintn fokozza a genomikus instabilitst. Msrszt a hypoxia szelekcis nyomst gyakorol a tu morsejtekre, miltal az egyes sejtekben olyan proteomikus s genomikus alkalmazkodsi (adaptv) anyagcserefolyamatokat, vltozsokat okoz, amelyek elsegtik egyes sejtvonalak tllst hypoxis krlmnyek kztt is. Ezek a vltozsok szelekcis elnyket jelentenek a nem alkalmazkod tumorsejtekkel szemben. Az adaptld daganatsejtek utdai nvekv arnyban szaporodnak, s idvel a daganat dominns sejtpopulcijt alkotjk. Ezekbl a sejtekbl kpzdnek a loklis recidvk, az ttti tumorok s a sugr- s kemorezisztens sejtpopulcik. Az n. hypoxis klonlis szelekci nveli a daganatsejtek tll kpessgt, s apoptzisgtlst is elidz 120, 21, 24, 25]. A reoxigenizci s a malignus progresszi sszefggsei A hypoxis llapot reoxigenizcija a sejtek megjulst gtolhatja, cs a szuperoxidok s a szabad oxigngykk mennyisgnek nvelsvel mutcikat vlthat ki. A reoxigenizci a szabad gykk kialakulsa mellett n. sztresszvlaszgnek aktivlst, az apoptzist gtl hsokkprotein s a sztresszvlasz-tirdsi faktorok (NF-k-B) kifejezdst induklja 125,26]. A hypoxia s a terpis rezisztencia sszefggsei A tumorok egy rsze elre meg nem jsolhat mdon alig vagy a kvnatosnl gyengbben reagl a sugrkezelsre s a kemoterpis gygyszerek adagolsra. Ennek okt az irodalom adatai szerint a daganatos hypoxia jelenti, a mai napig nem teljesen tisztzott mechanizmus alapjn. A hypoxia s a sugrkezels sszefggsei A hypoxia a sugrkezels egyik fontos problmja, mivel a sugrrzkenysg progresszv mdon cskken, ha a tumorban az oxign parcilis nyomsa kevesebb, mint 7,5% msok szerint 25-30 tnyez eredmnye. A sejtben jelen lev molekulris oxign fokozza a DNS-krosodsokat oxignmentes gykk kialakulsa tjn, ami a besugrzs s az intracellulris vz klcsnhatsra jn ltre. Oxign hinyban azonos biolgiai hats hromszor magasabb sugrdzissal rhet el. Felttelezheten a hypoxia ltal induklt proteom- s genom-vltozsok alapveten elsegtik a radiorezisztencit az n. hsokkfehrjk szintjnek nvelsvel, valamint a cskkent apoptoticus potencil alapjn [20, 22]. Az elgtelen sugrkezels nveli a hypoxis sejtek arnyt a daganatban, s fokozza az tttkpz hajlamot [19,29], A hypoxia kezelsre hasznlt HBO-terpia eredmnyessgrl egyre tbb kzlemny szmol be [30]. Az oxigcnizcit szmos intzetben a radioszenzitizcira hasznljk. A kezdeti sikerek alapjn 12 onkolgiai centrum nemzetkzi vizsglatok keretben a hiperbrikus oxign s a radioterpia sszefggseit tanulmnyozza. Az 1999 ben indult vizsglatok randomizlt klinikai tanulmnyok keretben a HBO sugrszenzitizl hatst vizsgltk a fej-nyak rgi recidv laphmrkjn, a glioblastoma multiforme eseteken, a csontimplanttumok osteointegrcijn, s a besugrzs ksi medencei szvdmnyeinek kezelsben. Az sszefoglal jelentsek egyrtelmen az oxigenizci szignifikns mrtk kedvez hatsairl szmolnak be [ 30]. A besugrzs eltt vagy alatt alkalmazott oxigenizci a cervixkarcinmk recidivjt s a tllst szignifikns mrtkben javtja [29, 36,41 ]. Megllaptottk, hogy a fej s nyaki rgi karcinminak krlefolyst s a besugrzs szvdmnyeit is kedvezen befolysolja az oxigenizci [1, 11, 14, 18, 291. Japn vizsglatok bizonytottk, hogy az agytumorok recidv hajlamt cskkenti az oxigenizci, valamint a tllst is meghosszabbtja [22]. Fontos elnye az oxignkezelsnek, hogy a ksi krnikus sugrkrosodsokat, mint a csont- s porcnekrzist, chondronekrzist, a proctitist, a cystitist s a medencei szvdmnyeket eredmnyesen lehet gygytani [ 19, 29, 30], A HBO-kczels kedvez hatst emlrkos esetek lgyrsz- s csontnekrzisai-nl carlymphoedema eseteiben is lertk [22, 30], A lertak alapjn megllapthat, hogy az oxigenizci a sugrkezels eredmnyessgt befolysol hatsa mellett fontos prognosztikai tnyez [10], A daganatos hypoxia s a kemorezisztencia sszefggsei

Bebizonyosodott, hogy a hypoxis tumorok kemoterpival szemben gyakran rezisztensek mind in vitro, mind in vivo krlmnyek kztt. A hypoxia-induklt kemorezisztencia felttelezett multiplex mechanizmuson alapul. gy a rezisztenciban szerepet jtszik a hypoxia kvetkeztben kialakult sejtproliferci gtls [17], a hypoxia ltal lecskkentett cytotoxicits 11, 32] azokban a tumorokban, amelyekben a magas glikolitkus arny kvetkeztben acidzis jn ltre a szvetekben. Szerepet jtszanak tovbb hypoxis stresszfehrjk, az apoptotikus potencil elvesztse, ami tvisz bizonyos gygyszerek irnti rezisztenciba [33]. llatksrletekben kimutattk, hogy a HBO a tumorok neovascularisatijt is elsegti, fokozva ezzel a kedvez mikrocirculcit. A cisplatin s oxigenizci egyttesen fokozta a nvekeds gtlst egrovrium-karcinmkban. Az 5-fluoruracil s HBO egytt szarkma-180-implanttumok gygyszerrzkenysgt fokozta. Ezek az eredmnyek arra utalnak, hogy az oxigenizci fokozza az alkill szerek irnti rzkenysget. A HBO s a doxorubicin egyttesen ersebb citolitikus hatst mutatott, mint egyedl a doxorubicin-kezels; s a tdtttek szmt is nagymrtkben cskkentette [1,32,33]. Az oxigenizci a prosztata-karcinmasejtek nvekedst gtolja, s fokozza a rkellenes gygyszerek irnti rzkenysgt. In vitro Burkitt-lymphomasejtek nitrognmustrral egy idben kapott HBO kezelsvel nagymrtk citotoxicits volt elrhet [1, 27], jabban megllaptottk, hogy a daganatos hypoxia nagymrtkben megvltoztatja a citokinek (interferon-y, tumornekrzisfaktor-a) hatkonysgt, s megvltoztatja a limfokinek ltal aktivlt n. killersejtek interleukin 2 ltal kzvettett aktivitst is [35]. A hypoxis llapot s a fotodinmis terpia sszefggse A tumorsejtek szelektv mdon porfirineket kpesek felvenni. A porfirinek fnyrzkenyt hatssal rendelkeznek. A porfirintartalm sejteket ezutn megfelel hullmhosszal rendelkez lzerfnnyel vilgtjk meg. Fny hatsra intracellulrisan olyan fotokmiai folyamatok zajlanak le, amelyek a sejten belli reaktv oxignmolekulk szmt megnvelik. A folyamatban nagy mennyisgben n. szabad gykk kpzdnek, a szabad gykk DNS- s sejtmembrn-krosodst okozva elpuszttjk a daganatsejtet. A fotodinmis hats oxign hinyban vagy cskkent oxigenizcis llapotban termszetcsen cskken, illetve gtldik [ 1,6, 81. A hypoxis llapotra hat kemoterpis gygyszerek A tumoros hypoxia ltal aktivlt, de a szisztms toxicitstl mentes vegyletek kutatsa remnyt kelt eredmnyekhez vezetett. Megkzeltleg 6 olyan molekult fejlesztettek ki, amely a hypoxis sejteken fejti ki daganatellenes hatst. gy a Tirapamazin (TPZ), amely a tumorsejtekben DNS-krosodst okoz oxignrzkeny bioredukci tjn. Az AQ4N tercier N-oxid amin egy bioreduktv szer, amely kt-elektronenzimredukci tjn a citokrom P450-csald kzremkdsvel hat, szorosan ktdik a DNS-hez, s hatkony topoizomerz Il-gtl. Oxign jelenltben cskken az AQ4N mennyisge. Az E09 a mitomicin C s a porfiromicin termszetes termke, a quinonok csoportjba sorolhat. Az RH1 szintn qunonszrmazk s bioreduktv szer. Az NLCQ1 nitroimidazol szrmazk szintn bioreduktv szer. A CB 1954 nitroanilin mustr hypoxia kvetkeztben kialakult nitrocsoport redukcijval a mustr aktivlst okozza [2], Ezek a vegyletek hypoxis krlmnyek kztt is ki tudjk fejteni tumorgtl hatsukat. A hypoxis llapot megszntetsre alkalmazott kezelsi mdszerek A tumoros s nem daganatos betegek oxigenizcijra leggyakrabban az n. HBO-metodikt hasznljk. Az eljrs lnyege, hogy 1,5 atmoszfra nyomssal 100-95%-os oxigngzt llegeztetnek be 10 perc-2 ra idtartammal oxignkamrban, egy vagy tbb alkalommal rendszerint a besugrzs vagy kemoterpis infzi eltt. Az oxignpalackbl trtn kzvetlen bellegeztetst is szles krben alkalmazzk, ebben az esetben a beteg az oxignt orrmaszkon keresztl llegzi be. A msik igen gyakori eljrs az oxignnel teltett vzfrd vagy ivkra formjban trtn alkalmazsa. A vizet specilis kszlkben oxigngz tramoltatsval teltik. Egy j mdszerrel az oxignszaturcit elektrolzissel hozzk ltre, amikor is a teltettsg 14 hnapig stabil marad. zonnal is trtntek sikeres oxigenizcis prblkozsok, termszetesen csak a nitrogn-oxidoktl mentes oxignbl ellltott zon alkalmas a betegek kezelsre, az zon alkalmazsa azonban nem ment t az ltalnos gyakorlatba [31 ].

Az oxign a tumorszvetbe vagy kzvetlen diffzival, vagy a vrsvrtestek, vrsav kzvettsvel a daganat vagy a szervezet vrednyeibl 200 mikron szles diffzis tvolsgon bell elhelyezked tumorsejtekbe kerl be. Ennek kvetkeztben a vrszegny betegek oxigenizcija nem mindig sikeres. A fentiek rtelmben a daganatos betegekben kialakul vrszegnysg termszetesen cskkenti az oxigenizci tumorgtl hatst. Frd- vagy ivkrk alkalmazsakor azonban a testfelszni vagy a gastrointestinalis csatornra lokalizlt karcinmk anmis betegekben is kifejthetik a sugrrezisztencit, kcmorezisztencit vagy nvekedst gtl hatsukat [4]. A daganatos anmia kezelsre ltalban az eritropoietint alkalmazzk. Az eritropoietin-kezels akr a hemoglobinszinttl fggetlenl is fokozza a tumorsejtek oxigcnizcijt. A rekombi-nns humn eritropoietin hatst emberi epidermoid s colorectalis karcinmkbl szrmaz sejtvonalakon s xeno-graftokon tanulmnyozva megllaptottk, hogy a daganat vrednyei kitgultak, s a tumorxenograftokban fokozdott az 5 uorouracil kemoterpis, daganatgtl hatsa [39 J. A tumorokba vezetett elektrddal pontosan meghatrozhat az oxigenizci mrtke, az oxign parcilis nyomsa a daganatban [12, 25, 26], Cervixkarcinmkban 10 Hgmm-nl alacsonyabb oxignszint hypoxis llapotot jelent [20,21,221. A hypoxis llapot prognosztikai paramterknt is hasznlhat, mivel bebizonyosodott, hogy a hypoxis cervix-, fej-nyak, br-karcinms esetek statisztikailag szignifikns mrtkben rvidebb tllst mutattak, s kemo , valamint sugrrezisztensnek bizonyultak [17,18,20,21,23]. Ezzel szemben az oxigeniz-cival a tumor terjedst nem tudtk megakadlyozni [19, 21]. Cox-regresszis analzissel meghatroztk azt az oxignszintet (< 2,5 Hgmm), amely alapjn sugrrezisztencia vrhat. Ez az oxigntenzi alacsonyabb, mint a hypoxis llapot jellemzsre megadott 7 Hgmm [25]. A vizsglatok arra utalnak, hogy a klnbz tumorflesgek hypoxis kszbrtke nmileg eltr. Megjegyzs, ajnlsok A vilg szmos rkkutat kzpontjban akr nemzetkzi egyttmkds formjban is tanulmnyozzk a daganatos hypoxia jelentsgt s hatst a tumorok biolgiai viselkedsre, a sugrrezisztencia, s a kemorezisztencia cskkentsre, valamint specilis hypoxis tumorsejtekre mint clszvetre hat daganatgtl szerek kifejlesztst, kiprblst. A magyar onkoterpiban tudomsom szerint nagy beteganyagon szakintzetben az oxigenizci daganatgtl vagy a sugr- s kemorezisztencit cskkent hatst nem vizsgltk. Ennek szmos, rszben csak felttelezett oka lehetsges, mint pldul az onkoterapeutk idegenkedse a nem hagyomnyos vagy klasszikus clterpik mellett ms adjuvns kezelsek kiprblstl. Lehetsges a mdszer ismeretnek hinya, az eredmnyek alulrtkelse; az oxign alkalmazshoz szksges berendezsek ra, a magas mkdtetsi kltsgek. Biztosan financilis szempontok is szerepet jtszanak abban, hogy ez a nem invazv, hatkony, viszonylag olcs, gyakorlatilag szvdmnymentes eljrs szles krben elterjedjen. A daganatos betegek sikeresebb kezelsnek rdekben clszernek ltszik az erre alkalmas s felkszlt intzetekben akr munkamegoszts formjban is nagy beteganyagon megvizsglni a daganatoxigenizci terpis hatst s szerept a sugrrezisztencia s kemorezisztencia lekzdsben. A jelen sszefoglals megrsra a daganatos betegek sorsa irnt rzett aggodalom mellett szemlyes csaldi tragdim is sztnzleg hatott. Ksznetnyilvnts Hlsan ksznm a kzirat tolvassa utn kapott szakmai tancsokat, javaslatokat Eckhardt Sndor akadmikusnak s Tmr Jzsef professzor rnak. Dr. Tth Jzsef publikcija