Prediksi Kinetika Transpor Transdermal Propranolol HCl dengan Program WinSAAM

Lucia Hendriati1, Akhmad Kharis Nugroho2

1 2

Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala l! "inoyo #2 $ ## %ura&aya '(2') *ndonesia +luciahendriati,gmail!comFakultas Farmasi Universitas .a/ah Mada %eki0 Utara 1ogyakarta ))221, *ndonesia

Abstract 3ransdermal trans0ort 4as an alternate to 0ro0ranolol H5l delivery to overcome the lo4 &ioavaila&ility &y oral route! Kinetics o6 transdermal trans0ort can &e 0redicted &y model &ase on com0artement theory! 3he aim o6 this research 4as to kno4 kinetics o6 0ro0ranolol H5l transdermal trans0ort 4ith the 0resent o6 enhancer oleic acid, 0ro0ylene glycol and ionto0horetics! 7ro0ranolol H5l transdermal trans0ort 4as e8amined through the hairless rat as mem&rane on the vertical di66usion cell in the in vitro 0ermeation! 9nhancement methode used 4as oleic acid in 0ro0ylene glycol and ionto0horetics at varying concentrations! 3he donor 0hase contained ) mg:ml 0ro0ranolol H5l in citrate &u66er, and the acce0tor 0hase contained 0hos0hate &u66er saline at 0H ;,#! <esults o6 0ro0ranolol H5l transdermal trans0ort analy=ed &y Win%AAM so6t4are! 7arameters o6 transdermal trans0ort 4ere the rate o6 mass trans6er 6rom donor com0artement to skin +Ka-, availa&le dose to trans0ort +A"-, and the rate o6 mass trans6er 6rom skin to acce0tor com0artement +K <-! 3he results indicated that 0ro0ranolol H5l transdermal trans0ort 4ith the 0resent o6 enhancer can &e e80lained &y three com0artement model and 6irst order kinetics! 3heoretically, value o6 A" in6luenced &y oleic acid, interaction o6 oleic acid>ionto0horetics and interaction o6 0ro0ylene glycol>ionto0horetics! ?alue o6 Ka in6luenced &y ionto0horetics and interaction o6 oleic acid>0ro0ylene glycol>ionto0horetics! ?alue o6 K< in6luenced &y ionto0horetics! Keywords: kinetics, transdermal, propranolol HCl, compartement Pendah l an 7ro0ranolol H5l 0ada 0enggunaan 0er oral mengalami e6ek lintas 0ertama he0atik sehingga memiliki &ioavaila&ilitas yang relati6 rendah yaitu 1) $ 2@A! %elain itu 0ro0ranolol H5l memiliki 4aktu 0aruh eliminasi singkat yaitu @ $ # /am, sehingga mem&utuhkan 6rekuensi 0em&erian dosis yang cuku0 tinggi +<ao dkk, 2((@B Namdeo dan ain, 2((2-! <ute 0em&erian alternati6 adalah melalui sediaan transdermal! Keuntungan sediaan transdermal adalah o&at tidak mengalami e6ek lintas 0ertama dan da0at mem0er0an/ang durasi 0engo&atan! 7enggunaan 0emacu trans0or, &aik secara kimia4i mau0un 6isis, dihara0kan meningkatkan /umlah &ahan o&at yang da0at dihantarkan! %e&agai 0emacu trans0or kimia4i da0at digunakan asam oleat dan 0ro0ilen glikol, sedangkan 0emacu trans0or 6isis digunakan ionto0horesis! Asam oleat mem0engaruhi domain li0id stratum korneum dan meningkatkan ke&e&asan 0ergerakan atau 6luiditas li0id! 7ro0ilen glikol mem0engaruhi 6ungsi &arier kulit melalui interaksi dengan 0rotein 0ada stratum korneum!

*onto6oresis akan meningkatkan /umlah 0ro0ranolol H5l yang tertrans0or dari kom0artemen donor dengan dorongan energi listrik +Moolgard, 1CC@-! Kom&inasi antara asam oleat, 0ro0ilen glikol dan ionto6oresis ini &eker/a dengan mekanisme yang &er&eda dan da0at meningkatkan trans0or 0ro0ranolol H5l Analisis terhada0 data 0enetrasi in vitro 0ada umumnya menggunakan metode lag time dengan 0arameter yang digunakan misalnya 6luks tunak dan lag time. Metode ini memiliki &e&era0a keter&atasan! 7ertama, &e&era0a data tidak termasuk daerah linear kurva /umlah kumulati6 tertrans0or versus 4aktu! Kedua, daerah linear kurva /umlah kumulati6 tertrans0or versus 4aktu tidak selalu mere6leksikan kondisi tunak 0roses trans0or! Metode lain yang da0at digunakan adalah evaluasi &erdasarkan 6luks maksimum yang dica0ai! %elain itu /uga 0ernah dila0orkan analisis &erdasarkan /umlah o&at tertrans0or! Kesemua metode terse&ut memiliki keter&atasan yaitu ketidakmam0uan mendeskri0sikan 0eru&ahan gradual dalam kece0atan trans0or! Hal ini 0enting khususnya &ila akan mengekstra0olasikan dengan data in vitro +Nugroho dkk, 2((#-! Untuk mem0er&aiki keter&atasan metode lag time dalam menganalisis 0ermeasi transdermal, dikem&angkan model yang &erdasarkan teori kom0artemen yang memiliki &e&era0a keuntungan! 7ertama, data da0at dianalisa &erdasarkan data 6luks untuk mengetahui 0arameter lain! Kedua, keseluruhan titik data dianalisis tan0a harus mengeluarkan &e&era0a titik data se0erti 0ada metode lag time! Ketiga, model kom0artemen menggam&arkan 6luks se&agai 6ungsi dari 4aktu! Hal ini da0at digunakan untuk mem0rediksikan 6luks tunak, meski0un &ila 6luks tunak tidak dica0ai selama eks0erimen +Nugroho dkk, 2((#-! 7enggunaan 0emacu trans0or akan meningkatkan /umlah 0ro0ranolol H5l yang tertrans0or dari kom0artemen donor menu/u mem&ran kulit, sehingga akan mengu&ah kinetika trans0or 0ro0ranolol H5l di&andingkan dengan di6usi 0asi6! Kinetika trans0or terse&ut da0at di/elaskan dengan model kom0artemen! Untuk menentukan model ter&aik yang da0at menggam&arkan trans6er massa antar kom0artemen terle&ih dahulu dilakukan 0er&andingan antara dua model yaitu model dua kom0artemen dengan kinetika orde nol dan model kedua adalah model tiga kom0artemen dengan kinetika orde 0ertama! Model dua kom0artemen disa/ikan 0ada gam&ar 1 dimana kece0atan o&at tera&sor&si dari kom0artemen donor ke kulit mengikuti orde nol! D&at tertrans0or dengan kece0atan yang relati6 kecil sehingga kadar o&at dalam kom0artemen donor da0at diangga0 konstan! Kece0atan a&sor&si dari

kom0artemen donor menu/u kulit ini tidak mem0engaruhi 0roses kece0atan trans6er massa secara signi6ikan! 7arameter yang /uga &er0engaruh dalam model dua kom0artemen ini adalah 0otensi o&at tertrans0or +Available Dose atau A"- dan kece0atan 0ele0asan o&at dari kulit ke kom0artemen ase0tor +K<-! Model tiga kom0artemen secara skematis da0at dilihat 0ada gam&ar 2, kece0atan o&at tera&sor&si dari kom0artemen donor ke kulit mengikuti orde 0ertama! D&at tertrans0or dengan kece0atan tertentu sehingga menurunkan kadar o&at dalam kom0artemen donor secara signi6ikan! Kece0atan a&sor&si mem0unyai 0engaruh yang signi6ikan terhada0 0roses trans0or! "engan demikian 0roses trans0or di0engaruhi oleh tiga kom0artemen, yaitu kom0artemen donor, kulit dan kom0artemen ase0tor! 7arameter yang menggam&arkan kece0atan trans6er massa dari kom0artemen donor menu/u kulit adalah Ka, 0arameter untuk menggam&arkan 0otensi o&at tertrans0or adalah A", sedangkan 0arameter yang menggam&arkan kece0atan trans6er massa dari kulit ke kom0artemen ase0tor adalah K<! 7arameter Ka 0ada model tiga kom0artemen men/adi 6aktor 0enentu dalam 0roses trans6er massa, selain 0arameter A" dan K<! Kondisi yang da0at mem0engaruhi kece0atan trans0or dari kom0artemen donor terse&ut antara lain dise&a&kan adanya 0emacu trans0or! Ke&eradaan 0emacu trans0or akan mengu&ah 0ro6il trans0or 0ro0ranolol H5l di&andingkan dengan tan0a 0emacu trans0or!

!ambar "# Skema trans$er massa model d a kompartemen

!ambar %# Skema trans$er massa model tiga kompartemen

Eerdasarkan uraian di atas, tu/uan 0enelitian adalah untuk mengetahui kinetika trans0or 0ro0ranolol H5l dengan ke&eradaan 0emacu trans0or serta untuk mengetahui 0engaruh konsentrasi asam oleat, 0ro0ilen glikol dan intensitas arus ionto6oresis terhada0 0arameter trans0or 0ro0ranolol H5l

M&T'(& P&)&*+T+A) Alat dan ,ahan alat yang digunakan dalam 0enelitian ini adalah neraca elektrik +%artorius Easic-, sel di6usi ti0e vertikal +"e0artemen 3eknik Fisika *nstitut 3eknologi Eandung-, power supply untuk ionto6oresis +Leiden Amsterdam 5enter 6or "rug <esearch, Leiden Eelanda-, multimeter digital +Kris&o4-, 0engaduk magnetik, 0H meter +Methrom '2(-, s0ektro6otometer U? +Hitachi U 11(( -! Eahan yang digunakan dalam 0enelitian ini adalah 0ro0ranolol H5l dera/at 6armasi dengan tingkat kemurnian C2A +di0eroleh dari 73! "e8a Medica-, 0ro0ilen glikol dera/at analisa +9!Merck-, asam oleat dera/at analisa +9!Merck-, aFua untuk in/eksi +Dtsuka-, natrium dihidrogen 6os6at monohidrat dera/at analisa +9!Merck-, dinatrium hidrogen6os6at dera/at analisa +9!Merck-, natrium klorida dera/at analisa +9!Merck-, asam sitrat dera/at analisa +9!Merck-, kalium klorida dera/at analisa +9!Merck-, asam klorida dera/at analisa +9!Merck-, 1>oktanol dera/at analisa +9!Merck-, mem&ran kulit tikus dari tikus /antan galur Wistar &erusia @># &ulan +Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-! Pelaksanaan penelitian Preparasi kulit tikus Kulit tikus yang di0eroleh dari tikus /antan galur Wistar dengan usia sekitar # &ulan dengan &erat 2)( $ @(( g yang telah dicukur ram&utnya dengan menggunakan gunting! Kulit yang telah dicukur disim0an 0ada suhu >2(o5 sam0ai akan digunakan! Praperlakuan kulit tikus dengan pemacu transpor kimia 7ra0erlakuan kulit tikus dengan cam0uran 0emacu trans0or kimia yaitu asam oleat dalam 0ro0ilen glikol dalam &er&agai 0er&andingan sesuai ta&el 1 dilakukan selama @ /am 0ada sel di6usi! Kom0artemen donor &erisi cam0uran 0emacu trans0or kimia sesuai 6ormula yang diteta0kan se&anyak @ ml dan kom0artemen ase0tor &erisi larutan da0ar 6os6at 0H ;,#! 7ra0erlakuan dilakukan satu hari se&elum 0enentuan 0enetrasi 0ro0ranolol H5l dilakukan! Kulit tikus yang telah mengalami 0ra0erlakuan disim0an dalam lemari es suhu >#o5 selama 2# /am! %e&elum digunakan kulit tikus direndam terle&ih dahulu dalam larutan da0ar 6os6at isotonis 0H ;,# selama 1 /am! Persiapan peralatan iontoforesis %eluruh eks0erimen menggunakan elektrode Ag>Ag5l! 9lektrode Ag5l se&agai katode dan elektrode Ag se&agai anoda! %etia0 selesai 0erco&aan, elektrode Ag5l diregenerasi dan Ag di&ersihkan secara

mekanis! Katoda dihu&ungkan dengan kutu& negati6, sedangkan anoda dihu&ungkan dengan kutu& 0ositi6 dari ionto6oresis! Uji penetrasi secara in vitro U/i 0enetrasi dilakukan dengan menggunakan Franz diffusion cell yang dimodi6ikasi! 7erlakuan 0emacu trans0or ionto6oresis dengan &esar arus se0erti 0ada ta&el 1! Eagian donor &erisi larutan da0at sitrat 0H ),( se&anyak @ ml dengan kadar 0ro0ranolol H5l ) mg:ml! Mem&ran 0emisah kom0artemen donor dan kom0artemen ase0tor adalah kulit tikus yang telah mengalami 0ra0erlakuan dengan luas 1,22# cm 2! Kom0artemen donor &erisi da0ar 6os6at isotonis 0H ;,# se&anyak 2( ml dan distirer dengan kece0atan ;2( r0m! 7engamatan dilakukan selama @ /am dan sam0el diam&il 0ada 4aktu (,2)B (,)B (,;)B 1B 1,)B 2B 2,)B @ /am se&anyak 1,) ml! %etia0 kali 0engam&ilan sam0el dilakukan 0enam&ahan da0ar 6os6at isotonis 0H ;,# se&anyak 1,) ml! 5u0likan diteta0kan kadar 0ro0ranolol H5l dengan menggunakan s0ektro6otometer dengan metode 0eneta0an kadar yang telah divalidasi!

Tabel "# Praperlak an dan perlak an ses ai desain $aktorial Kondisi -i Praperlak an Asam oleat ./0 +1a & a& c ac &c a&c Analisis data Hasil 0enelitian dianalisis dengan menggunakan modeling &er&asis kom0artemen menggunakan software Win%AAM +Windows based Simulation Analysis and Modeling WinSAAM Pro ect !roup" #niversity of Pennsylvania- untuk menentukan 0rediksi matematis kinetika trans6er massa antar kom0artemen yang di0eroleh dari derivasi dengan fitting model terhada0 data eks0erimental! 7enentuan kinetika trans0or dilakukan melalui 0endekatan goodness of fit dengan metode visual dan numerik &erdasarkan 0lot G 0rediksi versus G 0engamatan! 7enentuan 0engaruh konsentrasi 0emacu trans0or 1 1( 1 1( 1 1( 1 1( Propilen glikol ./0 ) ) 2( 2( ) ) 2( 2( Perlak an +onto$oresis .mA1cm%0 (,()( (,()( (,()( (,()( (,12) (,12) (,12) (,12)

di0eroleh dari hasil anava desain 6aktorial dengan menggunakan 0rogram "esign 980ert 9ase, *nc > Minnea0olis-!

;!1!# +%tat

Hasil dan Pembahasan Hasil uji penetrasi propranolol HCl beberapa metode pemacuan transpor 7ro6il 0ro0ranolol H5l yang tertrans0or melintasi mem&ran dengan &e&era0a metode 0emacuan trans0or disa/ikan 0ada gam&ar @! Hasil u/i 0enetrasi terse&ut selan/utnya dianalisa dengan 0rogram Win%AAM!
Q(ug/cm2)..... 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 t(jam ) 3,5

!ambar 2# Pro$il transpor transdermal propranolol HCl ses ai $orm la 3" .o0, $orm la a .40, $orm la b .50, $orm la ab . 0, $orm la c .60, $orm la ac .70, $orm la bc .80, $orm la abc .90, tanpa pemac an transpor .:0 .n ; <0 Evaluasi terhadap model Eerdasar fitting data individual, selan/utnya data dikelom0okkan dari data individual men/adi kelom0ok +0o0ulasi- dan dianalisa &ersama dengan menggunakan evaluasi &er&asis gra6ik! 9valuasi &er&asis gra6ik dilakukan dengan 0er&andingan secara visual terhada0 0engamatan dengan metode overlay scattered plot se0erti 0ada gam&ar #!
400 350 Q pred (ug/cm2) ).... 300 Form ula -1 = orde nol = orde satu

0rediksi model dan data

Formula a 400
Q pred (ug/cm2).. 400

Form ula b = orde nol = orde satu Q pred (ug/cm2).....

Form ula ab

450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

350 Q pred (ug/cm2).. 300 250 200 150 100 50 0

0 100 200 Q obs (ug/cm 2) 300 400

= orde nol = orde satu

350 300 250 200 150 100 50 0

= orde nol = orde satu

250 200 150 100 50 0

100

200 Q obs (ug/cm2)

300

400

100

200 Q obs (ug/cm 2)

300

400

100

200
Q obs (ug/cm 2)

300

400

'

formula c

Form ula ac

Formula bc 400 350 Q pred (ug/cm2)..... 300 250 200 150 100 50 0 = orde nol = orde satu
Q pred (ug/cm2)..... 400 350 300 250 200 150 100 50 0 = orde nol = orde satu

For mula abc

400 350
Q pred (ug/cm2)..... = orde nol = orde satu Q pred (ug/cm2)......

500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

0 100 200
Q obs (ug/cm2)

= orde nol = orde satu

300 250 200 150 100 50 0 300 400

100

200

300

400

500

100

Q obs (ug/cm 2)

200 Q obs (ug/cm2)

300

400

100

200 Q obs (ug/cm 2)

300

400

!ambar =# Pro$il - mlah prediksi propranolol HCl yang tertranspor .> pred0 ?ers s - mlah propranolol HCl tertranspor .>obs0 7ada metode visual dengan overlay scattered plot terse&ut, model memiliki kesesuaian yang &aik dengan data a0a&ila Go&s +data 0enelitian- mendekati atau &erhim0it dengan G 0red +model-! Eerdasarkan gam&ar # 0ada a0likasi orde nol, G o&s memiliki nilai yang tidak &egitu mendekati G 0red, &e&era0a data /ustru terse&ar dan tidak mendekati harga G 0red! 7ada a0likasi orde 0ertama, Go&s memiliki harga yang le&ih mendekati G0red! %elan/utnya evaluasi terhada0 model dilan/utkan dengan metode statistik chi>sFuare + 2- untuk mengetahui se&era0a &esar deviasi antara Go&s dan G0red! Hasil analisa chi>sFuare disa/ikan 0ada ta&el 2! Tabel %# Hasil -i 2 antara >obs dan >pred Kinetika Kondisi -i >1 a & a& c ac &c a&c orde nol ;),)) #;,## @2,@C 2',CC )',22 #;,(1 222,1( ;2,21 Kinetika orde sat 2,1' C,)@ 1,C( ',22 2,12 ',)@ #,2( @,(;

Nilai kritis 2 0ada (,() dengan dera/at &e&as ; adalah 1#,(; +Miller dan Miller, 1CC1-! Eerdasarkan hasil 0erhitungan 2, fitting data menggunakan model dua kom0artemen dengan kinetika orde nol keseluruhan 6ormula menghasilkan nilai di atas nilai kritis yang &erarti data tidak memiliki kesesuaian dengan model! Fitting data menggunakan model tiga kom0artemen dengan kinetika orde 0ertama 0ada keseluruhan 6ormula menghasilkan nilai di &a4ah nilai kritis yang &erarti data memiliki kesesuaian dengan model! Eerdasarkan hasil 0engu/ian evaluasi &er&asis gra6ik dan statistik terse&ut, kesesuaian model ter&aik yang ter0ilih adalah model tiga kom0artemen dengan kinetika orde 0ertama! Model terse&ut mengindikasikan 0otensi 0ro0ranolol H5l tertrans0or +A"- dengan kece0atan mengikuti orde satu akan

tera&sor&si +Ka- dari kom0artemen donor menu/u kom0artemen kulit, kemudian kulit mele0askan se/umlah o&at dengan kece0atan tertentu +K <- masuk dalam kom0artemen ase0tor! %elan/utnya dilakukan 0erhitungan derivasi data men/adi 0arameter Ka, A", dan K<! 2# Parameter transpor transdermal propranolol HCl 7engolahan data untuk mem0eroleh 0rediksi 0arameter trans6er massa antar kom0artemen meli0uti Ka, A" dan K< yang di0eroleh dari derivasi harga 0ro0ranolol H5l melintasi mem&ran dengan menggunakan so6t4are Win%AAM tam0ak 0ada ta&el @! Tabel 2# Prediksi Parameter Transpor Transdermal Propranolol HCl dengan Model Tiga Kompartemen Kondisi -i >1 a & a& c ac &c a&c Ka . g -am3"0 (,#' H (,(# (,)C H (,@( (,#; H (,2' (,2( H (,(; (,;# H (,'@ (,'2 H (,21 (,)# H (,2# (,;) H (,21 A( . g0 2@(,;C H 'C,'1 @11,)# H )1,C2 22#,C( H )1,22 #C),2' H 122,CC @@;,22 H 1)C,@' @#;,;C H 1;#,#@ 2C@,1) H C@,C) 2;),## H #2,#@ K@ . g -am3"0 1;,@# H 1@,)) ),(; H 1,12 1;,1C H 1C,'; 12,'' H ',#) #,(# H 2,'2 ),## H 2,11 12,1C H 2(,12 @,(C H 1,';

Eerdasarkan 0erhitungan anava desain 6aktorial +7I(,()- diketahui &ah4a ionto6oresis dan interaksi antara asam oleat>0ro0ilen glikol>ionto6oresis mem&erikan e6ek yang signi6ikan terhada0 res0on Ka! *onto6oresis men/adi 6aktor yang 0aling &er0eran dalam 0enghantaran o&at dari donor menu/u kulit! 7ro0ranolol H5l yang memiliki nilai 0Ka ;,#2 dalam kom0artemen donor 0H ) &erada dalam &entuk terionisasi +CC,2A-! Kondisi ini menguntungkan untuk 0roses ionto6oresis karena semakin &anyak 0ro0ranolol HH akan mem&a4a muatan dan &ergerak dari anoda menu/u katoda melalui kulit! 7eningkatan arus ionto6oresis meningkatkan kera0atan /umlah molekul o&at 0ada 0ori sehingga meningkatkan /umlah o&at tertrans0or melalui mem&ran kulit! %elain itu arus dalam /umlah yang cuku0 &esar da0at mem&entuk artificial s$unt se&agaimana li0id stratum korneum mengalami 0eru&ahan untuk mem&entuk 0ori +Monteiro><ivere, 1CC1-! Kom&inasi antara asam oleat, 0ro0ilen glikol dengan ionto6oresis /uga mem&erikan e6ek sinergis terhada0 Ka! 7ra0erlakuan dengan menggunakan asam oleat dan 0ro0ilen glikol menye&a&kan /alur interseluler le&ih mudah dilalui karena ekstraksi li0id &ilayer! Hal ini diduga akan mem&erikan tam&ahan /alur 0enetrasi untuk 0enghantaran ionto6oresis, selain melalui 6olikel ram&ut! 7enelitian oleh 5hoi dkk +1CCC- mem&erikan hasil seru0a! 7ra0erlakuan dengan asam oleat dalam 0ro0ilen glikol diikuti dengan

ionto6oresis meningkatkan

0enetrasi insulin secara transdermal di&andingkan dengan 0enggunaan

ionto6oresis tan0a 0ra0erlakuan! %edangkan untuk 0arameter 0otensi o&at tertrans0or +A"-, &erdasarkan 0erhitungan anava +0I(,)- diketahui asam oleat, interaksi antara asam oleat>ionto6oresis dan interaksi antara 0ro0len glikol> ionto6oresis mem&erikan e6ek yang signi6ikan terhada0 A"! Asam oleat dengan konsentrasi antara 1A hingga 1(A diduga meningkatkan 0eru&ahan &agian 0olar &ilayer li0id sehingga meningkatkan trans0or 0ro0ranolol H5l +3rommer dan Neu&ert, 2(('-! Hal ini se/alan dengan 0enelitian se&elumnya oleh iang dkk +2(((- yang menye&utkan masuknya asam oleat ke dalam stratum korneum tergantung dari konsentrasi dan lamanya 0a0aran! Ee&era0a 0enelitian dengan menggunakan "%5 untuk mengukur suhu 6ase transisi, F3>*<, s0ektrosko0i <aman dan di6raksi sinar J mengindikasikan &ah4a asam oleat dalam domain li0id mem&entuk semacam 0ori yang menye&a&kan molekul 0olar le&ih mudah mele4ati +Eenson, 2(()-! 7enggunaan asam oleat dan 0ro0ilen glikol meningkatkan harga A" dari 0ro0ranolol H5l! Hal ini diduga ter/adi karena e6ek sinergisme kom&inasi antara asam oleat dengan kosolven 0ro0ilen glikol, sehingga e6ek asam oleat men/adi le&ih &esar! Hal ini se/alan dengan 0enelitian yang dilakukan oleh iang dkk +2(((- yang menyatakan 0enggunaan 0ro0ilen glikol &ersama dengan asam oleat menye&a&kan 0eru&ahan struktur lamela li0id stratum korneum secara &ermakna! "i sisi lain, 0enggunaan asam oleat sa/a menye&a&kan ter&entuknya 6ormasi lacuna dimana struktur mem&ran li0id teta0 ter/aga, sehingga menghasilkan 0engaruh yang minimal terhada0 0ermea&ilitas &arier! Hal ini menun/ukkan 0ro0ilen glikol meru0akan 6aktor yang &er0engaruh 0ada trans0or &ahan o&at! Untuk 0arameter kece0atan trans0or dari kulit menu/u kom0artemen ase0tor +K <-, &erdasarkan u/i anava desain 6aktorial +0I(,)-, 0emacu trans0or yag mem0engaruhi adalah ionto6oresis! 7ro0ranolol H5l memiliki kelarutan dalam air yang cuku0 tinggi, sehingga da0at larut dengan mudah dalam kom0artemen ase0tor! Halangan untuk masuk ke kom0artemen ase0tor relati6 kecil karena si6at kelarutan dalam air yang tinggi! Hal ini menye&a&kan harga K< antar 6ormula tidak &er&eda secara signi6ikan!

Kesimp lan 3rans0or 0ro0ranolol H5l dengan ke&eradaan 0emacu trans0or asam oleat, 0ro0ilen glikol dan ionto6oresis da0at di/elaskan melalui model tiga kom0artemen dengan kinetika orde 0ertama!

%ecara teoritis, 0otensi o&at yang tertrans0or +A"- di0engaruhi asam oleat, interaksi antara asam oleat>ionto6oresis dan interaksi antara 0ro0len glikol>ionto6oresis! 7arameter kece0atan trans6er massa dari kom0artemen donor ke kulit +Ka- di0engaruhi ionto6oresis dan interaksi antara asam oleat>0ro0ilen glikol>ionto6oresis, sedangkan kece0atan trans6er massa dari kulit ke kom0artemen rese0tor +K <di0engaruhi oleh ionto6oresis!

(AATA@ PBSTAKA Eenson, H!A!9!, 2((), 3ransdermal "rug "eliveryK 7enetration 9nhancement 3echniFues, %urr. Drug Delivery, 2, 2@ $ @@ 5hoi, 9!H!, %!H! Lee, %!K! Ahn, and %! H4ang, 1CCC, 3he 0retreatment e66ect o6 chemical %kin 7ermeation 9nhancer in 3ransdermal "rug "elivery using *onto0horesis! S&in P$armacol P$ysiol" 12K @2' $ @@) iang, %! !, %!M! H4ang, 9!H! 5hoi, %!K! Ahn, and %!H! Lee, 2(((, %tructural and Functional 966ect o6 Dleic Acid and *onto0horesis on Hairless Mouse %tratum 5orneum , '. (nvest. Dermatol 11#, '# $ ;( Miller, !5!, and !N! Miller, Statisti&a untu& )imia Analiti&" diter ema$&an ole$ %uroso, 7ener&it *3E, Eandung, 12( > 12# Monteiro><ivere, N! A!, 1CC1, *denti6ication o6 the 7ath4ay o6 3ransdermal *onto0horetic "elivery K Ultrastructure %tudies using Mercuric 5hloride in vivo in 7igs, P$arm. *es., 2, %1#1 Moolgaard, E!, 1CC@, %ynergistic 966ect in 7ercutaneous 9nhancement in Walters, K!A!, Hadgra66, +edP$armaceutical S&in Penetration +n$ancement, Marcel "ekker, Ne4 1ork, 22C $ 2@C Namdeo, A!, and N!K! ain, 2((2, LiFuid 5rystalline 7harmacogel &ased 9nhanced 3ransdermal "elivery o6 7ro0ranolol Hydrochloride, (nt. '. P$arm 22, 22@ $ 2@' Nugroho, A!K!, D! "ella>7asFua, M! "anho6, and !A! Eou4stra, 2((#, 5om0artemental Modeling o6 3ransdermal *onto0horetic 3rans0ort K in vitro Model "erivation and A00lication, P$arm. *es!, 21 K 1C;# $ 1C2# <ao, 7!<!, M!N! <eddya, %! <amakrishna, and 7!?! "i4ana, 2((@, 5om0arative in vivo 9valuation D6 7ro0ranolol Hydrochloride A6ter Dral and 3ransdermal Administration in <a&&its! +ur ' P$arm ,iop$arm )'! 21 $ 2) 3rommer, H! and Neu&ert, <!H!H, 2((', Dvercoming the %tratum 5orneum K 3he Modulation o6 %kin 7enetration, S&in P$armacol P$ysiol ,1CK 1('>121

1(