Prediksi Kinetika Transpor Transdermal Propranolol HCl dengan Program

WinSAAM

Lucia Hendriati1, Akhmad Kharis Nugroho2

1
Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Jl. Dinoyo 42 – 44 Surabaya 60265 Indonesia (luciahendriati@gmail.com)
2
Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada Sekip Utara Yogyakarta 55281, Indonesia

Abstract
Transdermal transport was an alternate to propranolol HCl delivery to overcome the low
bioavailability by oral route. Kinetics of transdermal transport can be predicted by model base on
compartement theory. The aim of this research was to know kinetics of propranolol HCl transdermal
transport with the present of enhancer oleic acid, propylene glycol and iontophoretics.
Propranolol HCl transdermal transport was examined through the hairless rat as membrane on
the vertical diffusion cell in the in vitro permeation. Enhancement methode used was oleic acid in
propylene glycol and iontophoretics at varying concentrations. The donor phase contained 5 mg/ml
propranolol HCl in citrate buffer, and the acceptor phase contained phosphate buffer saline at pH 7,4.
Results of propranolol HCl transdermal transport analyzed by WinSAAM software. Parameters of
transdermal transport were the rate of mass transfer from donor compartement to skin (Ka), available
dose to transport (AD), and the rate of mass transfer from skin to acceptor compartement (K R).
The results indicated that propranolol HCl transdermal transport with the present of enhancer can
be explained by three compartement model and first order kinetics. Theoretically, value of AD influenced
by oleic acid, interaction of oleic acid-iontophoretics and interaction of propylene glycol-iontophoretics.
Value of Ka influenced by iontophoretics and interaction of oleic acid-propylene glycol-iontophoretics.
Value of KR influenced by iontophoretics.

Keywords: kinetics, transdermal, propranolol HCl, compartement

Pendahuluan adalah obat tidak mengalami efek lintas pertama

Propranolol HCl pada penggunaan per dan dapat memperpanjang durasi pengobatan.

oral mengalami efek lintas pertama hepatik Penggunaan pemacu transpor, baik

sehingga memiliki bioavailabilitas yang relatif secara kimiawi maupun fisis, diharapkan

rendah yaitu 15 – 23%. Selain itu propranolol meningkatkan jumlah bahan obat yang dapat

HCl memiliki waktu paruh eliminasi singkat dihantarkan. Sebagai pemacu transpor kimiawi

yaitu 3 – 4 jam, sehingga membutuhkan dapat digunakan asam oleat dan propilen glikol,

frekuensi pemberian dosis yang cukup tinggi sedangkan pemacu transpor fisis digunakan

(Rao dkk, 2003; Namdeo dan Jain, 2002). Rute iontophoresis. Asam oleat mempengaruhi

pemberian alternatif adalah melalui sediaan domain lipid stratum korneum dan

transdermal. Keuntungan sediaan transdermal meningkatkan kebebasan pergerakan atau

fluiditas lipid. Propilen glikol mempengaruhi

1
fungsi barier kulit melalui interaksi dengan Untuk memperbaiki keterbatasan

protein pada stratum korneum. Iontoforesis akan metode lag time dalam menganalisis permeasi

meningkatkan jumlah propranolol HCl yang transdermal, dikembangkan model yang

tertranspor dari kompartemen donor dengan berdasarkan teori kompartemen yang memiliki

dorongan energi listrik (Moolgard, 1993). beberapa keuntungan. Pertama, data dapat

Kombinasi antara asam oleat, propilen glikol dianalisa berdasarkan data fluks untuk

dan iontoforesis ini bekerja dengan mekanisme mengetahui parameter lain. Kedua, keseluruhan

yang berbeda dan dapat meningkatkan transpor titik data dianalisis tanpa harus mengeluarkan

propranolol HCl beberapa titik data seperti pada metode lag time.

Analisis terhadap data penetrasi in Ketiga, model kompartemen menggambarkan

vitro pada umumnya menggunakan metode lag fluks sebagai fungsi dari waktu. Hal ini dapat

time dengan parameter yang digunakan digunakan untuk memprediksikan fluks tunak,

misalnya fluks tunak dan lag time. Metode ini meskipun bila fluks tunak tidak dicapai selama

memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, eksperimen (Nugroho dkk, 2004).

beberapa data tidak termasuk daerah linear Penggunaan pemacu transpor akan

kurva jumlah kumulatif tertranspor versus meningkatkan jumlah propranolol HCl yang

waktu. Kedua, daerah linear kurva jumlah tertranspor dari kompartemen donor menuju

kumulatif tertranspor versus waktu tidak selalu membran kulit, sehingga akan mengubah

merefleksikan kondisi tunak proses transpor. kinetika transpor propranolol HCl dibandingkan

Metode lain yang dapat digunakan adalah dengan difusi pasif. Kinetika transpor tersebut

evaluasi berdasarkan fluks maksimum yang dapat dijelaskan dengan model kompartemen.

dicapai. Selain itu juga pernah dilaporkan Untuk menentukan model terbaik yang dapat

analisis berdasarkan jumlah obat tertranspor. menggambarkan transfer massa antar

Kesemua metode tersebut memiliki keterbatasan kompartemen terlebih dahulu dilakukan

yaitu ketidakmampuan mendeskripsikan perbandingan antara dua model yaitu model dua

perubahan gradual dalam kecepatan transpor. kompartemen dengan kinetika orde nol dan

Hal ini penting khususnya bila akan model kedua adalah model tiga kompartemen

mengekstrapolasikan dengan data in vitro dengan kinetika orde pertama.

(Nugroho dkk, 2004).

2
 Model dua kompartemen disajikan menggambarkan potensi obat tertranspor adalah

pada gambar 1 dimana kecepatan obat AD, sedangkan parameter yang

terabsorbsi dari kompartemen donor ke kulit menggambarkan kecepatan transfer massa dari

mengikuti orde nol. Obat tertranspor dengan kulit ke kompartemen aseptor adalah KR.

kecepatan yang relatif kecil sehingga kadar obat Parameter Ka pada model tiga kompartemen

dalam kompartemen donor dapat dianggap menjadi faktor penentu dalam proses transfer

konstan. Kecepatan absorbsi dari kompartemen massa, selain parameter AD dan KR.

donor menuju kulit ini tidak mempengaruhi Kondisi yang dapat mempengaruhi

proses kecepatan transfer massa secara kecepatan transpor dari kompartemen donor

signifikan. Parameter yang juga berpengaruh tersebut antara lain disebabkan adanya pemacu

dalam model dua kompartemen ini adalah transpor. Keberadaan pemacu transpor akan

potensi obat tertranspor (Available Dose atau mengubah profil transpor propranolol HCl

AD) dan kecepatan pelepasan obat dari kulit ke dibandingkan dengan tanpa pemacu transpor.

kompartemen aseptor (KR).

Model tiga kompartemen secara

skematis dapat dilihat pada gambar 2, kecepatan

obat terabsorbsi dari kompartemen donor ke Gambar 1. Skema transfer massa model dua
kompartemen
kulit mengikuti orde pertama. Obat tertranspor

dengan kecepatan tertentu sehingga

menurunkan kadar obat dalam kompartemen

donor secara signifikan. Kecepatan absorbsi

mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap

Gambar 2. Skema transfer massa model tiga
proses transpor. Dengan demikian proses kompartemen

transpor dipengaruhi oleh tiga kompartemen,

Berdasarkan uraian di atas, tujuan
yaitu kompartemen donor, kulit dan
penelitian adalah untuk mengetahui kinetika
kompartemen aseptor.
transpor propranolol HCl dengan keberadaan
Parameter yang menggambarkan
pemacu transpor serta untuk mengetahui
kecepatan transfer massa dari kompartemen
pengaruh konsentrasi asam oleat, propilen glikol
donor menuju kulit adalah Ka, parameter untuk

3
dan intensitas arus iontoforesis terhadap Pelaksanaan penelitian

parameter transpor propranolol HCl Preparasi kulit tikus

METODE PENELITIAN Kulit tikus yang diperoleh dari tikus jantan

Alat dan Bahan galur Wistar dengan usia sekitar 4 bulan dengan

alat yang digunakan dalam penelitian berat 250 – 300 g yang telah dicukur rambutnya

ini adalah neraca elektrik (Sartorius Basic), sel dengan menggunakan gunting. Kulit yang telah

difusi tipe vertikal (Departemen Teknik Fisika dicukur disimpan pada suhu -20oC sampai akan

Institut Teknologi Bandung), power supply digunakan.

untuk iontoforesis (Leiden Amsterdam Center Praperlakuan kulit tikus dengan pemacu

for Drug Research, Leiden Belanda), multimeter transpor kimia

digital (Krisbow), pengaduk magnetik, pH Praperlakuan kulit tikus dengan campuran

meter (Methrom 620), spektrofotometer UV pemacu transpor kimia yaitu asam oleat dalam

(Hitachi U 1100 ). propilen glikol dalam berbagai perbandingan

Bahan yang digunakan dalam sesuai tabel 1 dilakukan selama 3 jam pada sel

penelitian ini adalah propranolol HCl derajat difusi. Kompartemen donor berisi campuran

farmasi dengan tingkat kemurnian 98% pemacu transpor kimia sesuai formula yang

(diperoleh dari PT. Dexa Medica), propilen ditetapkan sebanyak 3 ml dan kompartemen

glikol derajat analisa (E.Merck), asam oleat aseptor berisi larutan dapar fosfat pH 7,4.

derajat analisa (E.Merck), aqua untuk injeksi Praperlakuan dilakukan satu hari sebelum

(Otsuka), natrium dihidrogen fosfat monohidrat penentuan penetrasi propranolol HCl dilakukan.

derajat analisa (E.Merck), dinatrium Kulit tikus yang telah mengalami praperlakuan

hidrogenfosfat derajat analisa (E.Merck), disimpan dalam lemari es suhu -4oC selama 24

natrium klorida derajat analisa (E.Merck), asam jam. Sebelum digunakan kulit tikus direndam

sitrat derajat analisa (E.Merck), kalium klorida terlebih dahulu dalam larutan dapar fosfat

derajat analisa (E.Merck), asam klorida derajat isotonis pH 7,4 selama 1 jam.

analisa (E.Merck), 1-oktanol derajat analisa Persiapan peralatan iontoforesis

(E.Merck), membran kulit tikus dari tikus jantan Seluruh eksperimen menggunakan elektrode

galur Wistar berusia 3-4 bulan (Fakultas Ag-AgCl. Elektrode AgCl sebagai katode dan

Kedokteran Universitas Airlangga). elektrode Ag sebagai anoda. Setiap selesai

4
percobaan, elektrode AgCl diregenerasi dan Ag Kondisi Praperlakuan Perlakuan
uji Asam Propilen Iontoforesis
dibersihkan secara mekanis. Katoda
oleat glikol (mA/cm2)
dihubungkan dengan kutub negatif, sedangkan
(%) (%)
anoda dihubungkan dengan kutub positif dari (1) 1 5 0,050
a 10 5 0,050
iontoforesis.
b 1 20 0,050
Uji penetrasi secara in vitro ab 10 20 0,050

Uji penetrasi dilakukan dengan menggunakan c 1 5 0,125

ac 10 5 0,125
Franz diffusion cell yang dimodifikasi.
bc 1 20 0,125
Perlakuan pemacu transpor iontoforesis dengan abc 10 20 0,125

besar arus seperti pada tabel 1. Bagian donor

Analisis data
berisi larutan dapat sitrat pH 5,0 sebanyak 3 ml
Hasil penelitian dianalisis dengan
dengan kadar propranolol HCl 5 mg/ml.
menggunakan modeling berbasis kompartemen
Membran pemisah kompartemen donor dan
menggunakan software WinSAAM (Windows
kompartemen aseptor adalah kulit tikus yang
based Simulation Analysis and Modeling –
telah mengalami praperlakuan dengan luas
WinSAAM Project Group, University of
1,884 cm2. Kompartemen donor berisi dapar
Pennsylvania) untuk menentukan prediksi
fosfat isotonis pH 7,4 sebanyak 20 ml dan
matematis kinetika transfer massa antar
distirer dengan kecepatan 780 rpm. Pengamatan
kompartemen yang diperoleh dari derivasi
dilakukan selama 3 jam dan sampel diambil
dengan fitting model terhadap data
pada waktu 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 jam
eksperimental. Penentuan kinetika transpor
sebanyak 1,5 ml. Setiap kali pengambilan
dilakukan melalui pendekatan goodness of fit
sampel dilakukan penambahan dapar fosfat
dengan metode visual dan numerik berdasarkan
isotonis pH 7,4 sebanyak 1,5 ml. Cuplikan
plot Q prediksi versus Q pengamatan.
ditetapkan kadar propranolol HCl dengan
Penentuan pengaruh konsentrasi pemacu
menggunakan spektrofotometer dengan metode
transpor diperoleh dari hasil anava desain
penetapan kadar yang telah divalidasi.
faktorial dengan menggunakan program Design

Expert  7.1.4 (Stat Ease, Inc - Minneapolis).

Tabel 1. Praperlakuan dan perlakuan sesuai
desain faktorial
Hasil dan Pembahasan

5
Hasil uji penetrasi propranolol HCl beberapa visual terhadap prediksi model dan data

metode pemacuan transpor pengamatan dengan metode overlay scattered

Profil propranolol HCl yang plot seperti pada gambar 4.

tertranspor melintasi membran dengan beberapa 400

= orde nol
Formula -1
400
Formula a

= orde satu = orde nol

350
350
= orde satu

Q pred (ug/cm2) )....

300 300

metode pemacuan transpor disajikan pada

Q pred (ug/cm2)…..
250 250

200 200

150 150

gambar 3. Hasil uji penetrasi tersebut

100 100

50 50

0 0
0 100 200 300 400 0 100 200 300 400
Q obs (ug/cm2) Qobs (ug/cm2)

selanjutnya dianalisa dengan program

WinSAAM.
Formula b Formula ab
400
450
= orde nol
Q(ug/cm2).....

= orde nol
350 = orde satu 400 = orde satu
450

Q pred (ug/cm2)…..
300 350

Q pred (ug/cm2).....
250 300
250
200

400 150
200
150
100
100
50
50

350 0
0 100 200 300 400
0
0 100 200 300 400
Q obs (ug/cm2) Q obs (ug/cm2)

300 formula c Formula ac

400 500
= orde nol
= orde nol 450
350 = orde satu
= orde satu
400
250

Q pred (ug/cm2)......
300
Q pred (ug/cm2).....

350
250 300
200 250

200 150
200
150
100
100
50 50

150 0
0 100 200 300 400
0
0 100 200 300 400 500
Qobs (ug/cm2) Q obs (ug/cm2)

100

50
Formula bc Formula abc
400 400
0 350
= orde nol
= orde satu 350
= orde nol
= orde satu

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 300

3,5 300
Q pred (ug/cm2).....

Q pred (ug/cm2).....

250 250

200 200

150 150

100 100

Gambar 3. Profil transpor transdermal 50

0
50

propranolol HCl sesuai formula -1 (o),

0
0 100 200 300 400 0 100 200 300 400
Qobs (ug/cm2) Q obs (ug/cm2)

formula a (Δ), formula b (◊), formula ab (),

formula c (■), formula ac (▲), formula bc Gambar 4. Profil jumlah prediksi
(x), formula abc (*), tanpa pemacuan propranolol HCl yang tertranspor (Q pred)
transpor (□) (n = 6) versus jumlah propranolol HCl tertranspor
(Qobs)

Evaluasi terhadap model

Pada metode visual dengan overlay
Berdasar fitting data individual,
scattered plot tersebut, model memiliki
selanjutnya data dikelompokkan dari data
kesesuaian yang baik dengan data apabila Qobs
individual menjadi kelompok (populasi) dan
(data penelitian) mendekati atau berhimpit
dianalisa bersama dengan menggunakan
dengan Qpred (model). Berdasarkan gambar 4
evaluasi berbasis grafik. Evaluasi berbasis
pada aplikasi orde nol, Qobs memiliki nilai yang
grafik dilakukan dengan perbandingan secara
tidak begitu mendekati Qpred, beberapa data

6
justru tersebar dan tidak mendekati harga Q pred. Berdasarkan hasil pengujian evaluasi

Pada aplikasi orde pertama, Qobs memiliki harga berbasis grafik dan statistik tersebut, kesesuaian

yang lebih mendekati Qpred. model terbaik yang terpilih adalah model tiga

Selanjutnya evaluasi terhadap model kompartemen dengan kinetika orde pertama.

dilanjutkan dengan metode statistik chi-square Model tersebut mengindikasikan potensi

(2) untuk mengetahui seberapa besar deviasi propranolol HCl tertranspor (AD) dengan

antara Qobs dan Qpred. Hasil analisa chi-square kecepatan mengikuti orde satu akan terabsorbsi

disajikan pada tabel 2. (Ka) dari kompartemen donor menuju

Tabel 2. Hasil uji 2 antara Qobs dan Qpred kompartemen kulit, kemudian kulit melepaskan
Kinetika Kinetika sejumlah obat dengan kecepatan tertentu (K R)
Kondisi uji orde nol orde satu
-1 75,55 2,16 masuk dalam kompartemen aseptor. Selanjutnya
a 47,44 9,53
dilakukan perhitungan derivasi data menjadi
b 32,39 1,90
ab 26,99 6,28 parameter Ka, AD, dan KR.
c 56,82 8,12
ac 47,01 6,53 3. Parameter transpor transdermal
bc 222,10 4,80
abc 72,81 3,07 propranolol HCl

Pengolahan data untuk memperoleh

Nilai kritis 2 pada  0,05 dengan
prediksi parameter transfer massa antar
derajat bebas 7 adalah 14,07 (Miller dan Miller,
kompartemen meliputi Ka, AD dan KR yang
1991). Berdasarkan hasil perhitungan 2, fitting
diperoleh dari derivasi harga propranolol HCl
data menggunakan model dua kompartemen
melintasi membran dengan menggunakan
dengan kinetika orde nol keseluruhan formula
software WinSAAM tampak pada tabel 3.
menghasilkan nilai di atas nilai kritis yang
Tabel 3. Prediksi Parameter Transpor
berarti data tidak memiliki kesesuaian dengan Transdermal Propranolol HCl dengan Model
Tiga Kompartemen
model. Fitting data menggunakan model tiga
Kondisi uji Ka (g jam-1) AD (g)
kompartemen dengan kinetika orde pertama -1 0,46 + 0,04 230,79 + 69,6
a 0,59 + 0,30 311,54 + 51,9
pada keseluruhan formula menghasilkan nilai b 0,47 + 0,26 224,90 + 51,8
ab 0,20 + 0,07 495,86 + 188,
di bawah nilai kritis yang berarti data memiliki c 0,74 + 0,63 337,82 + 159,
ac 0,62 + 0,21 347,79 + 174,
kesesuaian dengan model. bc 0,54 + 0,24 293,15 + 93,9
abc 0,75 + 0,21 275,44 + 48,4

7
 Berdasarkan perhitungan anava desain selain melalui folikel rambut. Penelitian oleh

faktorial (P<0,05) diketahui bahwa iontoforesis Choi dkk (1999) memberikan hasil serupa.

dan interaksi antara asam oleat-propilen glikol- Praperlakuan dengan asam oleat dalam propilen

iontoforesis memberikan efek yang signifikan glikol diikuti dengan iontoforesis meningkatkan

terhadap respon Ka. Iontoforesis menjadi faktor penetrasi insulin secara transdermal

yang paling berperan dalam penghantaran obat dibandingkan dengan penggunaan iontoforesis

dari donor menuju kulit. Propranolol HCl yang tanpa praperlakuan.

memiliki nilai pKa 7,42 dalam kompartemen Sedangkan untuk parameter potensi

donor pH 5 berada dalam bentuk terionisasi obat tertranspor (AD), berdasarkan perhitungan

(99,8%). Kondisi ini menguntungkan untuk anava (p<0,5) diketahui asam oleat, interaksi

proses iontoforesis karena semakin banyak antara asam oleat-iontoforesis dan interaksi

propranolol H+ akan membawa muatan dan antara proplen glikol-iontoforesis memberikan

bergerak dari anoda menuju katoda melalui efek yang signifikan terhadap AD.

kulit. Peningkatan arus iontoforesis Asam oleat dengan konsentrasi antara

meningkatkan kerapatan jumlah molekul obat 1% hingga 10% diduga meningkatkan

pada pori sehingga meningkatkan jumlah obat perubahan bagian polar bilayer lipid sehingga

tertranspor melalui membran kulit. Selain itu meningkatkan transpor propranolol HCl

arus dalam jumlah yang cukup besar dapat (Trommer dan Neubert, 2006). Hal ini sejalan

membentuk artificial shunt sebagaimana lipid dengan penelitian sebelumnya oleh Jiang dkk

stratum korneum mengalami perubahan untuk (2000) yang menyebutkan masuknya asam oleat

membentuk pori (Monteiro-Rivere, 1991). ke dalam stratum korneum tergantung dari

Kombinasi antara asam oleat, propilen konsentrasi dan lamanya paparan. Beberapa

glikol dengan iontoforesis juga memberikan penelitian dengan menggunakan DSC untuk

efek sinergis terhadap Ka. Praperlakuan dengan mengukur suhu fase transisi, FT-IR,

menggunakan asam oleat dan propilen glikol spektroskopi Raman dan difraksi sinar X

menyebabkan jalur interseluler lebih mudah mengindikasikan bahwa asam oleat dalam

dilalui karena ekstraksi lipid bilayer. Hal ini domain lipid membentuk semacam pori yang

diduga akan memberikan tambahan jalur menyebabkan molekul polar lebih mudah

penetrasi untuk penghantaran iontoforesis, melewati (Benson, 2005).

8
 Penggunaan asam oleat dan propilen menyebabkan harga KR antar formula tidak

glikol meningkatkan harga AD dari propranolol berbeda secara signifikan.

HCl. Hal ini diduga terjadi karena efek

sinergisme kombinasi antara asam oleat dengan Kesimpulan

kosolven propilen glikol, sehingga efek asam Transpor propranolol HCl dengan

oleat menjadi lebih besar. Hal ini sejalan dengan keberadaan pemacu transpor asam oleat,

penelitian yang dilakukan oleh Jiang dkk (2000) propilen glikol dan iontoforesis dapat dijelaskan

yang menyatakan penggunaan propilen glikol melalui model tiga kompartemen dengan

bersama dengan asam oleat menyebabkan kinetika orde pertama.

perubahan struktur lamela lipid stratum Secara teoritis, potensi obat yang

korneum secara bermakna. Di sisi lain, tertranspor (AD) dipengaruhi asam oleat,

penggunaan asam oleat saja menyebabkan interaksi antara asam oleat-iontoforesis dan

terbentuknya formasi lacuna dimana struktur interaksi antara proplen glikol-iontoforesis.

membran lipid tetap terjaga, sehingga Parameter kecepatan transfer massa dari

menghasilkan pengaruh yang minimal terhadap kompartemen donor ke kulit (Ka) dipengaruhi

permeabilitas barier. Hal ini menunjukkan iontoforesis dan interaksi antara asam oleat-

propilen glikol merupakan faktor yang propilen glikol-iontoforesis, sedangkan

berpengaruh pada transpor bahan obat. kecepatan transfer massa dari kulit ke

Untuk parameter kecepatan transpor kompartemen reseptor (KR) dipengaruhi oleh

dari kulit menuju kompartemen aseptor (K R), iontoforesis.

berdasarkan uji anava desain faktorial (p<0,5),

pemacu transpor yag mempengaruhi adalah DAFTAR PUSTAKA

iontoforesis. Propranolol HCl memiliki Benson, H.A.E., 2005, Transdermal Drug

Delivery: Penetration
kelarutan dalam air yang cukup tinggi, sehingga Enhancement Techniques, Curr.
Drug Delivery, 2, 23 – 33
dapat larut dengan mudah dalam kompartemen Choi, E.H., S.H. Lee, S.K. Ahn, and S. Hwang,
1999, The pretreatment effect of
aseptor. Halangan untuk masuk ke chemical Skin Permeation
Enhancer in Transdermal Drug
kompartemen aseptor relatif kecil karena sifat Delivery using Iontophoresis. Skin
Pharmacol Physiol, 12: 326 – 335
kelarutan dalam air yang tinggi. Hal ini Jiang, S.J., S.M. Hwang, E.H. Choi, S.K. Ahn,
and S.H. Lee, 2000, Structural
and Functional Effect of Oleic
Acid and Iontophoresis on

9
 Hairless Mouse Stratum Corneum,
J. Invest. Dermatol 114, 64 – 70
Miller, J.C., and J.N. Miller, Statistika untuk
Kimia Analitik, diterjemahkan
oleh Suroso, Penerbit ITB,
Bandung, 120 - 124
Monteiro-Rivere, N. A., 1991, Identification of
the Pathway of Transdermal
Iontophoretic Delivery :
Ultrastructure Studies using
Mercuric Chloride in vivo in Pigs,
Pharm. Res., 8, S141
Moolgaard, B., 1993, Synergistic Effect in
Percutaneous Enhancement in
Walters, K.A., Hadgraff, J (ed)
Pharmaceutical Skin Penetration
Enhancement, Marcel Dekker,
New York, 229 – 239
Namdeo, A., and N.K. Jain, 2002, Liquid
Crystalline Pharmacogel based
Enhanced Transdermal Delivery
of Propranolol Hydrochloride,
Int. J. Pharm 82, 223 – 236
Nugroho, A.K., O. Della-Pasqua, M. Danhof,
and J.A. Bouwstra, 2004,
Compartemental Modeling of
Transdermal Iontophoretic
Transport : in vitro Model
Derivation and Application,
Pharm. Res., 21 : 1974 – 1984
Rao, P.R., M.N. Reddya, S. Ramakrishna, and
P.V. Diwana, 2003, Comparative
in vivo Evaluation Of Propranolol
Hydrochloride After Oral and
Transdermal Administration in
Rabbits. Eur J Pharm Biopharm
56. 81 – 85
Trommer, H. and Neubert, R.H.H, 2006,
Overcoming the Stratum Corneum
: The Modulation of Skin
Penetration, Skin Pharmacol
Physiol ,19: 106-121

10