VIRUS & TERAPI ANTIVIRUS

Dr. Nico L Lumbuun, SpFK Departemen Farmakologi & Terapeutik Fakultas Kedokteran Univ. Indonesia

Viruses
Obligate intracellular parasites Consist of a core genome in a protein shell and some are surrounded by a lipoprotein lack a cell wall and cell membrane do not carry out metabolic processes Replication depends on the host cell machinery

Siklus hidup virus pada sel host

adsorpsi virus ke sel (pengikatan, attachment)& penetrasi virus ke sel uncoating (dekapsidasi) transkripsi tahap awal, translasi tahap awal replikasi genom virus transkripsi tahap akhir assembly virus dan pelepasan virus

Sites of Drug Action

Antiviral compounds
Many well-known antiviral compounds are nucleoside and nucleotide analogs: Acyclovir is a nucleoside analog similar to guanosine, but contains an acyclic sugar group AZT is a nucleoside analog similar to thymidine, but contains an azide group

Klasifikasi Antivirus
Antivirus

Anti-nonretrovirus

Antiretrovirus

Antivirus untuk herpes

Antivirus untuk influenza

Antivirus untuk HBV & HCV

NRTI

NtRTI

NNRTI

PI

Viral entry inhibitor

Zidovudin, Didanosin
Asiklovir Gansiklovir Foscarnet
Amantadin Oseltamivir
Lamivudin Interferon

Nevirapin Efavirenz

Enfuvirtid Bisiklam

Tenofovir

Saquinavir Ritonavir

Antivirus untuk herpes dan CMV

- merupakan antimetabolit (analog purin & pirimidin) yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus.
Asiklovir

Enzim kinase virus

Idoksuridin, Sitarabin, Vidarabin Zidovudin

Enzim kinase sel hospes

Analog nukleotida

Hambatan terhadap DNA polimerase virus

Acyclovir:
Close to a perfect antiviral drug (specific, nontoxic).

Highly effective against herpes simplex virus (HSV), less so against

varicella-zoster virus (VZV). Higly selective and extremely safe.

Acyclic guanine derivative that inhibits viral DNA synthesis.

It is a prodrug, a precursor of the antiviral compound. Activation of the drug requires three kinase activities to be present in the cell to convert acyclovir to a triphosphate derivative, the actual antiviral drug.

Activation of acyclovir: Acyclovir has no effect on host DNA replication because the first kinase activity is not found in an noninfected cell. Cellular enzymes complete the synthesis. Incorporated into viral DNA, lacks the 3 OH of the sugar ring.

Growing DNA chain

terminates, replication is blocked.

Asiklovir - MK : menghambat DNA polimerase viral - Indikasi : Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2 (herpes genital), virus Varicella-zoster - ES : iritasi GIT, iritasi kulit (topikal) - Dosis : * Peroral (tablet 400mg, 800mg, kapsul 200mg, suspensi 200mg/5mL): Herpes genital 1000 mg/hari (5x200 mg/hari) Herpes zoster 4000 mg/hari (5x800 mg/hari) * Topikal: krim ophthalmic 3% utk keratitis herpetik krim 5% untuk herpes labialis * Intravena: 30 mg/kgBB/hari Untuk herpes ensefalitis, HSV berat lainnya dan infeksi VZV

Antivirus untuk herpes dan CMV

Valasiklovir - dikonversi menjadi asiklovir - Indikasi : HSV, virus varicella-zoster, profilaksis penyakit yang disebabkan CMV - Dosis : * herpes genitalia 1000mg/hari(2x500mg tablet) * herpes zoster: s/d 3000 mg/hari (3 kali sehari 2 tablet @500 mg) - ES : = asiklovir

Antivirus untuk herpes dan CMV

Gansiklovir
- MK : hambat DNA polimerase, tahap akhir - Indikasi:retinitis CMV (ps AIDS:terapi&prevens) - Dosis : terapi induksi: IV 10mg/kgBB/hari (tiap 12j) maintenance & prevensi : p.o 3000 mg/hari (3x/hr) terapi lokal CMV retinitis: Implantasi intraokular (intravitreal) 4,5 mg - sediaan : kapsul 250, 500mg, 500mg/vial, 4,5mg/implant - ES : mielosupresi, pd hewan:karsiniogenik, embriotoksik

Antivirus untuk hepatitis

Ribavirin - MK : menghambat sintesis mRNA viral - Indikasi : * infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus) berat pada anak * hepatitis B & C (kombinasi dengan interferon) - KI : kehamilan

Antivirus untuk hepatitis

Lamivudin - Indikasi : Infeksi HBV - Dosis : dewasa : po 100 mg/hari; anak : 1 mg/kgBB meningkat s/d 100 mg/hari. Lama terapi : pasien HBeAg (-) 1 thn pasien HBeAg (+) > 1 thn - ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang terjadi seperti fatigue, sakit kepala dan mual.

Antivirus untuk hepatitis

Interferon
- merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan antiproliferatif, yg diproduksi tubuh sbg respon berbagai stimulus. - Ada 3 tipe utama interferon: alfa, beta, gamma Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis : interferon alfa.

Interferons
Interferon Alfa 1. Endogenous proteins 2. induce host cell enzymes that inhibit viral RNA translation and cause degradation of viral mRNA and tRNA 3. Bind to membrane receptors on cell surface 4. May also inhibit viral penetration, uncoating, mRNA synthesis, translation, virion assembly and release

Interferons
Pegylated interferon Alfa A linear or branced polyethylene gylcol (PEG) moiety is attached to covalently to interferon Increased half-life and steady drug concentrations Less frequent dosing Tx chronic hepatitis C in combination with ribavirin

Interferon - MK : menghambat penetrasi virus, sintesis mRNA virus, translasi protein virus, maturasi viral dan pelepasan virus - Indikasi : infeksi kronik HBV & HCV (kombinasi dengan ribavirin), sarkoma kaposi pada pasien AIDS - ES : influenza-like syndrome, mielosupresi, fatigue, leukopenia dan depresi, anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas.

Interferon - Dosis : Infeksi HBV. dewasa : SK/IM, 5juta U/hari (1x/hr) atau 10juta U (3x/minggu); anak : 6juta U/m2, 3x/minggu selama 4 6 bulan. Infeksi HCV. * Interferon -2b monoth/ (3juta U SK/IM, 3x/minggu) * Pegylated-interferon alfa-2a 180 g SK 1x/minggu,selama 48 minggu * Kombinasi Peg-interferon + ribavirin lebih efektif. Pasien HIV: Interferon- 3juta U3x/minggu efektif terapi trombositopenia pada ps HIV yang resistensi thd zidovudin.

Antivirus untuk infeksi HIV

Klasifikasi : Transcryptase Inhibitors - Nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NRTI), al : zidovudin, lamivudin, zalsitabin, stavudin - Non-nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NNRTI), al : nevirapin, efavirens Protease inhibitors (PI) al : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelvinavir, amprenavir

Steps in replication of HIV targeted by antiviral drugs:

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI

Reverse transcriptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral Bekerja pd tahap awal replikasi HIV, shg menghambat tjd infeksi akut sel yang rentan, tp hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Indikasi : infeksi HIV (HIV-1 dan HIV-2) Untuk menjadi aktif, harus mengalami fosforilasi oleh enz. sel hospes di sitoplasma. Monoterapi atau kombinasi 2 macam obat, namun lebih berguna jika NRTI merupakan komponen dari regimen 3 atau 4 macam obat

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (1)

- MK: menghambat aktivitas enz. reverse transkriptase dgn berikatan ditempat yang dekat tempat aktif enzim. - NNRTI tidak melalui fosforilasi untuk menjadi bentuk aktif. - NNRTI hanya aktif terhadap HIV-1. - Semua senyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cenderung berinteraksi dengan obat lain

Antivirus untuk Avian Influenza

Etiologi : AI H5N1 genotipe z Penularan : hewan manusia manusia manusia ? Penanganan : - Prevensi : vaksinasi ? Antivirus profilaktik? - Terapi Antivirus : oseltamivir (tamiflu) - Koordinasi antar instansi

Tabel Beberapa contoh antivirus : mekanisme kerja dan spektrum antivirusnya

Senyawa Mekanisme kerja Spektrum antivirus Yang telah disetujui1 Asiklovir Dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus. Sama dengan asiklovir Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus Sitomegalovirus Herpes simplex, varicella zoster, Epstein-Barr, human herpesvirus 8, herpes B Kemungkinan2 Epstein-Barr, herpes B (herpes simiac)

Valasiklovir

Gansiklovir

Dimetabolisme menjadi gansiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus

Pensiklovir

Dimetabolisme menjadi pensiklovir trifosfat yang menghambat DNA polimerase virus Sama dengan pensiklovir Menghambat DNA polimerase virus dan reverse transcriptase pada tempat ikatan pirofosfat

Herpes simpleks

Famsiklovir Foscarnet

Herpes simpleks, varicella zoster Sitomegalovirus, herpes simpleks dan varicella zoster yang resisten terhadap asiklovir

Hepatitis B Human herpesvirus 8, HIV-1

Ribavirin

Mengganggu mRNA virus

Demam Lassa, hantavirus, Respiratory Synctytial Virus (RSV), hepatitis C (pada kasus kronik dalam kombinasi dengan interferon alfa)

Parainfluenza, influenza A dan B, cacar air, hantavirus

Lamivudin

Hambatan DNA polimerase dan reverse transcriptase virus

Hepatitis B (kronik), HIV-1

Amantadin

Hambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Influenza A

Rimantadin

Hambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Influenza A

Interferon alfa NRTI

Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein virus Menghentikan perpanjangan rantai DNA virus, dengan cara bergabung pada ujung 3 rantai DNA virus Menghambat HIV-1 reverse transriptase melalui interaksi dengan allosteric pocket site.

Hepatitis B dan C, human herpesvirus 8, papillomavirus HIV (dan retrovirus lain)

Hepatitis D

NNRTI

HIV-1