TRATAMIENTOS MDICOS DE LOS TRASTORNOS NEUROPSICOLGICOS TRASTORNOS NEUROPSICOLGICOS ORIGINAL

Tratamiento farmacolgico con risperidona en nios con trastornos en el comportamiento

A. Morant a,b, F. Mulas a,b, S . Hernndez b, B. Rosell c
PHARMACOLOGICAL TREATMENT WITH RISPERIDONE IN CHILDREN WITH BEHAVIOR DISORDERS Summary. Introduction. Behavior disorders are frequently seen in children attending a neuropaediatric clinic. The classical neuroleptic drugs are usually used for treatment. However response tends to be irregular with adverse effects at a cognitive level and extrapyramidal symptoms. Patients and methods. We started to use risperidone in children with serious behavior problems who had not responded to other drugs, and evaluated the clinical course and side effects. Results. A total of 16 patients aged between 7 and 14 years were treated for diagnoses of: hyperactivity attention deficit disorder, mental retardation with nonspecific behavior disorder, Gilles de la Tourette disorder with hyperactivity attention deficit disorder and generalized disorder of development. The doses of risperidone varied between 0.01 and 0.05 mg/kg/day. In two cases the evolution could not be assessed, was good in 10 and no change was seen in 4. The group of patients with most improvement were those with mental retardation. The commonest adverse effect was weight gain. No patient had extrapyramidal symptoms. Conclusion. We consider risperidone to be a safe drug for the pharmacological treatment of children with behavior problems. [REV NEUROL 2001; 33: 201-8] Key words. Children. Behavior disorder. Generalized disorder of development. Gilles de la Tourette disorder. Hyperactivity disorder with attention deficit. Mental retardation. Negative-defiant disorder. Non-specific behavior disorder. Risperidone.

INTRODUCCIN Los trastornos del comportamiento en los nios comprenden diversas manifestaciones, entre las que se encuentran la incontinencia emocional, la agresividad y la violencia. Estas conductas tienen una base fisiolgica en el sistema nervioso autnomo, responsable de elaborar respuestas desproporcionadas con insuficiente control por realimentacin y, adems, una base cognitiva en sistemas funcionales complejos de la corteza cerebral [1]. La organizacin de estas estructuras cerebrales, las metas y las reglas establecidas por la cultura y la modulacin obtenida a travs de los procesos de maduracin biolgica, determinan la capacidad individual de evaluar y adoptar las conductas adecuadas ante determinadas situaciones y la posibilidad de controlar o abortar conductas aberrantes [2]. Podramos intentar definir las diferentes conductas aunando los conceptos que se desprenden de diversas disciplinas, como la neuropsicologa, la neurofisiologa y el psicoanlisis; as, definiramos la impulsividad como la incapacidad no premeditada del cerebro para controlar sus pulsiones o deseos; la agresividad como el incremento en la tensin encaminado a hacer dao al otro, que es visto como una amenaza; y la conducta violenta como una tendencia a la agresin desencadenada por el otro, que es visto como enemigo [3]. La base de estos trastornos del comportamiento, que muchas veces acompaan a otras patologas neurolgicas, hay que buscarla en la neurobiologa. Las reas cerebrales implicadas en los problemas en el comportamiento y la conducta agresiva se sitan de forma bilateral en la corteza orbitofrontal reas mediales y basales del lbulo frontal, rea septal, hipocampo, amgdala, ncleo caudado, tlamo, ncleos hipotalmicos ventromedial y posterior, y tegmento mesenceflico-protuberancial [4]. En condiciones normales la neocorteza ejerce un control sobre estas esRecibido: 27.04.01. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 09.05.01.
a Servicio de Neuropediatra. Hospital Infantil La Fe. b Instituto Valenciano de Neurologa Peditrica (INVANEP). c Psicloga. Valencia, Espaa.

Correspondencia: Dra. Amparo Morant Gimeno. Servicio de Neuropediatra. Hospital La Fe. Avda. de Campanar, 21. E-46009 Valencia. E-mail: med012418@nacom.es 2001, REVISTA DE NEUROLOGA

tructuras. En adolescentes agresivos se ha demostrado [5] la existencia de perseverancias, menor atencin sostenida, dificultades en la diferenciacin secuencial y menores habilidades motoras, deficiencias similares a las presentadas por pacientes con disfuncin de lbulo frontal. En cuanto a la neuroqumica, la inactivacin tanto del GABA como de la serotonina se han relacionado con agresividad afectiva, existiendo adems una relacin directa con los niveles de noradrenalina. La accin antiagresiva de la serotonina se deduce de su correlacin negativa con la impulsividad. A este respecto, se han documentado niveles bajos de serotonina en las plaquetas de nios con trastornos de conducta tendentes a la agresividad y niveles bajos de cido 5-hidroxiindol actico en lquido cefalorraqudeo (LCR) [6]. De la misma forma, se ha encontrado un incremento en los niveles de dopamina en sujetos con tics motores complejos, conducta extremadamente impulsiva y trastorno de Tourette, y se propone que la hiperactividad dopaminrgica podra ser secundaria al trastorno de la recaudacin de serotonina [3,7]. Existen ciertas condiciones que se ligan con un alto ndice a las alteraciones del comportamiento, como son el trastorno de dficit de atencin con hiperactividad (TDAH), la epilepsia y algunas condiciones genticas. A pesar de que el diagnstico de TDAH se establece de forma temprana alrededor de los 6 aos, las manifestaciones persisten a largo plazo, presentando trastornos de conducta y en ocasiones abuso de drogas psicoactivas; la persistencia de los sntomas en la adolescencia es un factor de riesgo para la adquisicin de conductas delictivas y antisociales. En cuanto a la epilepsia, tambin se ha relacionado con trastornos de conducta, particularmente los casos de epilepsia del lbulo temporal. Desde el punto de vista gentico existen algunas anormalidades cromosmicas que se asocian a conductas agresivas, como son el sndrome XXY y el sndrome del cromosoma X frgil, entre otros. La mayora de los individuos normales adquieren autocontrol, previsin, juicio de la situacin y conciencia social con la maduracin; sin embargo, la asociacin con disfunciones neurolgicas, como las anteriormente citadas, suponen un factor de riesgo para la instauracin definitiva de estas conductas y su evolucin a conductas antisociales y violentas en la edad adulta. Aqu radica la importancia de la deteccin precoz y abordaje teraputico, tanto

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psicopedaggico como farmacolgico, para controlar este tipo de conductas disruptivas, cada vez ms frecuentes en la infancia, sobre todo entre la poblacin infantil sesgada, que se atiende en las consultas de neuropediatra. Cuando se precisa un tratamiento farmacolgico para los problemas de conducta en general, los frmacos ms empleados son los neurolpticos. La clasificacin de estos frmacos se basa especialmente en sus caractersticas estructurales; pero tambin podemos dividirlos en clsicos o tpicos, como el haloperidol, la tioridacina o la cloropromacina, entre otros, y atpicos, como la risperidona, olanzapina o clozapina. Los neurolpticos en general actan bloqueando a los receptores dopaminrgicos D2 (mesosorticales y mesolmbicos), proporcionando una accin preferentemente antipsictica sobre el sndrome esquizofrnico. Pero cuando se administran a personas no psicticas producen el llamado sndrome neurolptico: aparece una quietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva; la persona se muestra tranquila y sosegada, con una menor reactividad ante los estmulos. El bloqueo de los receptores D2 en la sustancia negroestriada produce los efectos adversos extrapiramidales consistentes en: distonas agudas, temblor, sialorrea, acatisia y discinesias de retirada y/o tardas. Otros efectos adversos derivan del bloqueo de otros receptores y son: sedacin, estreimiento, aumento de peso, alteraciones de la funcin heptica, discrasias sanguneas e, incluso, el sndrome neurolptico maligno [8,9]. En el caso de los nios cobra mayor relevancia el retraso psicomotor y la aparicin de sintomatologa extrapiramidal, porque son pacientes que van a requerir tratamiento durante largos perodos [10]. Todos estos efectos secundarios se presentan con mucha menor frecuencia en el caso de los neurolpticos atpicos. La risperidona es un nuevo frmaco neurolptico atpico perteneciente a la familia de los benzixoxazoles, que se introdujo en el mercado a finales del 1993. Desde el punto de vista farmacocintico presenta una biodisponibilidad entre el 75 y 90%, alcanzando su pico de concentracin entre 1-2 horas despus de la administracin. Se une mucho a las protenas plasmticas (88%) y es muy liposoluble. Su vida media es de 3 horas, metabolizndose a 9-hidroxi-risperidona, que es tan activa como la risperidona y que posee una vida media de unas 20 horas [11]. La risperidona muestra un antagonismo preferente sobre los receptores serotoninrgicos 5-HT2, junto con un bloqueo de los receptores dopaminrgicos D2, as como con efectos moderados sobre los receptores alfa1-adrenrgicos y leves sobre los alfa2-adrenrgicos y los H1 de la histamina. As, su mecanismo de accin viene condicionado sobre todo por su antagonismo por los receptores 5HT2 de la corteza frontal y D2 localizados sobre todo en la va mesolmbica ms que en la va negroestriada, disminuyendo la agresividad, la impulsividad, la hostilidad con ansiedad, la agitacin, las estereotipias y provocando escasos efectos extrapiramidales [12]. Como efectos secundarios destacan la somnolencia, por accin sobre los receptores D2, alfa1 y H1; galactorrea, por accin anti-D2; hipotensin ortosttica y taquicardia, por el bloqueo de los receptores alfa1, e hipotensin e incremento del apetito, por el bloqueo de los receptores H1 [12,13]. Existen pocos datos sobre el empleo de la risperidona en los nios y stos se derivan de ensayos teraputicos abiertos. Se ha empleado en casos de esquizofrenia, trastorno por tics, trastornos generalizados del desarrollo (TGD), TDAH, trastornos del humor, trastorno de conducta, trastorno obsesivo-compulsivo y retraso mental (RM) [10,14]. Las dosis en los nios todava no estn completamente establecidas, y varan, segn los estudios, entre 0,5 y 10 mg/da, con seguimiento entre 4 semanas y 15 meses [10].

Tabla I. Risperidona en nios. Pauta de administracin. Dosis inicial Dosis mxima Inicio 1. semana Incrementos Dosis estables 0,02 mg/kg/da 0,05 mg/kg/da 0,25 mg/da 0,25 mg/semana < 30 kg 30-50 kg > 50 kg 0,5-1 mg/da 1-1,5 mg/da 2-3 mg/da

Los efectos adversos ms frecuentemente encontrados en los nios son el aumento de peso (efecto anti-H1) y la sedacin (efecto anti-D2, alfa1 y H1), ya que con dosis menores de 8 mg/da que son las que generalmente se emplean en los nios no aparecen los efectos extrapiramidales, tan frecuentes con los neurolpticos clsicos [10]. La justificacin del empleo de la risperidona para el tratamiento de los problemas del comportamiento en los nios viene condicionada por: 1. Existir una incidencia creciente de los problemas en el comportamiento en la consulta de Neuropediatra, y 2. La aparicin de efectos adversos importantes con los neurolpticos clsicos. As, los objetivos del presente estudio son: valorar el empleo de la risperidona en nios con problemas graves de comportamiento, indicar qu tipo de pacientes se veran ms favorecidos por este tratamiento y conocer qu efectos adversos seran los que con mayor frecuencia nos podramos encontrar.
PACIENTES Y MTODOS Pacientes El 1 de junio de 1999 se inici el empleo de la risperidona en el Instituto Valenciano de Neurologa Peditrica (INVANEP) para el tratamiento de los nios con problemas graves de comportamiento. Se incluyeron en el estudio todos los nios menores de 15 aos que presentaran los siguientes criterios de inclusin: 1. Diagnstico clnico de trastorno del comportamiento, independientemente de otros diagnsticos, definido desde el punto de vista prctico, como nios inmanejables en varios mbitos de su vida social. 2. Ausencia de mejora clnica con otros tratamientos farmacolgicos ms especficos (segn el diagnstico). Slo se emplearon de manera inicial si la gravedad de los sntomas lo requera. 3. Ausencia de antecedentes de hipersensibilidad a la risperidona o alguna otra condicin que contraindicara el empleo de este frmaco. Mtodos Se confeccion un cuaderno para cada nio, que const de cuatro grandes apartados. El primero o identificacin se cumpliment con los datos demogrficos bsicos. En el segundo o historia clnica se resumi el motivo de consulta inicial, es decir, el motivo por el que los padres acudieron por primera vez a la consulta con el nio, la exploracin neurolgica, los resultados del electroencefalograma (EEG) y de las tcnicas de neuroimagen, si las hubiere, el diagnstico, todos los tratamientos farmacolgicos que haba llevado el nio previamente y el tratamiento farmacolgico actual. En el tercer apartado o visita basal se indic la fecha de inicio del tratamiento con risperidona, la edad, el peso y la talla, y la existencia o no de otros tratamientos farmacolgicos concomitantes. En el cuarto apartado se hizo constar la evolucin, con la previsin de controlar a cada nio, como mnimo, a los 3, 6, 12 y 18 meses tras la instauracin del tratamiento. En cada visita se valor: el peso y la talla, la existencia o no de efectos adversos, la opinin de los padres y del examinador y la dosis actualizada de risperidona. La pauta de tratamiento que se emple fue la que se muestra en la tabla I. El tratamiento se inici en todos los casos con una dosis nocturna de 0,25 mg,

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Tabla II. Risperidona en nios. Resultados: diagnstico y cociente intelectual (CI). Casos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Diagnstico RM moderado + TDAH hiperactivo-impulsivo TDAH combinado + Trastorno negativista desafiante Trastorno de la Tourette + TDAH hiperactivo-impulsivo + Trastorno negativista desafiante Trastorno de Asperger + TDAH combinado TDAH combinado + Trastorno negativista desafiante Trastorno de la Tourette + TDAH combinado CI 55 80 88

Tabla III. Risperidona en nios. Resultados: mediacin para el comportamiento previa a la risperidona. Tipo de frmaco Neurolpticos Frmaco Tiapride (Tiaprizal ) Tioridazina (Meleril ) Haloperidol (Haloperidol ) Risperidona (Risperdal ) Clorpromazina (Largactil )

N. de casos 9 5 4 2 1 9 4 1 1

86

Psicoestimulantes Frmacos antiepilpticos Benzodiacepinas

Metilfenidato (Rubifen) Carbamacepina (Tegretol) Valproato sdico (Depakine) Alprazolam (Trankimazin ) Clordiacepxido (Huberplex )

Sndrome del cromosoma X frgil + RM leve + 65 Trastorno de comportamiento perturbador no especificado Sndrome de Rubinstein-Taybi + RM grave + Trastorno de comportamiento perturbador no especificado Esclerosis tuberosa + Epilepsia generalizada secundaria + RM grave + Trastorno de comportamiento perturbador no especificado Trastorno autista + Epilepsia generalizada secundaria + RM grave + Trastorno de comportamiento perturbador no especificado TDAH combinado + Trastorno de comportamiento perturbador no especificado RM grave + Trastorno de comportamiento perturbador no especificado RM leve + TDAH con dficit de atencin

1 1 1

Diacepam (Valium ) Loracepam (Orfidal )

10

Ansiolticos Nootropos

Cloracepato dipotsico (Tranxilium ) Piracetam (Ciclofalina, Nootropil) Citicolina (Somazina)

4 3 1 3

11 12 13 14 15 16

65 Anticolinrgicos Antidepresivos

Biperideno (Akineton) Clorhidrato de imipramina (Tofranil )

Trastorno de Tourette + TDAH combinado + 121 Trastorno de comportamiento perturbador no especificado TDAH combinado + Trastorno negativista desafiante 95

Trastorno de Tourette + RM leve + 70 Trastorno de comportamiento perturbador no especificado

incrementndose progresivamente a razn de 0,25 mg a la semana, hasta alcanzar los efectos deseados con la menor dosis posible, siempre teniendo en cuenta las dosis mximas [15]. Se prefiri administrar slo dos dosis, siendo la nocturna mayor o igual a la diurna, con el fin de mejorar el sueo y evitar la somnolencia diurna como un posible efecto secundario. Se emple generalmente la presentacin en solucin por su mejor administracin en los nios, aunque en los ms mayores se emplearon los comprimidos de 1 o 3 mg. Para el control del peso se utiliz el ndice de Quetelet (peso en kg/talla en m2) o ndice de masa corporal (IMC) y las curvas de porcentajes del IMC correspondientes segn el sexo y edad [16]. Empleamos el IMC porque tratndose de nios no se puede hablar exclusivamente de incremento de peso, porque ste no es estable, ya que vara en funcin de la talla para cada edad, a diferencia de los adultos. Se consider que no se produjo incremento del IMC cuando ste varo menos de una desviacin estndar, se consider un incremento del IMC leve cuando aument hasta 1 desviacin estndar, el incremento fue moderado cuando el IMC aumento hasta 2 desviaciones estndar y agudo cuando aument ms de 2 desviaciones estndar.

RESULTADOS Desde el 1 de junio de 1999 hasta el 30 de noviembre de 2000 se incluyeron un total de 16 pacientes, todos ellos del sexo masculino. La edad al inicio del tratamiento oscil entre los 7 aos y 3 meses y los 14 aos y 6 meses, con una edad media de 12 aos. El motivo de consulta inicial ms frecuente, segn los padres, fue la

hiperactividad con siete casos, seguido por los problemas en la conducta con cinco casos, en tres ocasiones consultaron por retraso psicomotor y slo en un caso por tics. La exploracin neurolgica se consider normal slo en tres de los 16 nios. Encontramos un dficit cognitivo considerable en siete, a pesar de la ausencia de focalidad neurolgica. En cuatro de ellos se puso de manifiesto una incoordinacin motora, de los cuales dos presentaron tics. Otros dos nios mostraron tics sin focalidad neurolgica. El estudio EEG no mostr alteraciones de inters en siete nios, apareci una disritmia de tendencia paroxstica en seis nios y fue patolgico en tres: una focalidad frontotemporal izquierda en el nio con trastorno de Asperger y paroxismos multifocales en los nios con trastorno autista y con esclerosis tuberosa. Se cont con pruebas de neuroimagen en 10 casos, siendo normales en ocho y patolgicas en dos: apareci una megalencefalia con dilatacin ventricular en la resonancia magntica craneal del nio afecto de un sndrome de cromosoma X frgil, y mltiples calcificaciones periventriculares en la tomografa axial computadorizada craneal del nio con esclerosis tuberosa. Los diagnsticos de los 16 pacientes aparecen reflejados en la tabla II, observndose tambin el cociente intelectual (CI) de los nios en los que fue posible su obtencin. Para el enunciado de los diagnsticos se han tomado las definiciones del DSM-IV [17]. Todos los nios haban llevado previamente tratamiento farmacolgico por sus problemas de conducta, en nmero que oscilaba entre uno y cinco frmacos, con una media de 3,2 frmacos por paciente, tal y como se muestra en la tabla III. Los frmacos ms empleados fueron los neurolpticos, seguidos de los psicoestimulantes, que corresponden a los dos grupos de frmacos que ms se emplean para el tratamiento de los trastornos de la conducta en los nios. En dos casos se haba empleado previamente la risperidona con una pauta diferente de la del presente estudio, por lo que se decidi volverla a emplear con la mencionada, ya que se retir por aparicin de efectos adversos de somnolencia excesiva y no por falta de eficacia. En el momento de la introduccin de la risperidona todos los nios salvo dos tomaban algn frmaco para los problemas de comportamiento. Un

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A. MORANT, ET AL paciente tomaba tres frmacos, seis pacientes Tabla IV. Risperidona en nios. Resultados: ltima valoracin, dosis en la ltima valoracin, evolucin tomaban dos y siete pacientes slo uno. Los clnica. ms empleados fueron los neurolpticos (ocho casos) seguidos del metilfenidato (seis), las Casos ltima valoracin Dosis risperidona Evolucin Evolucin clnica benzodiacepinas (tres), los anticolinrgicos 1 18 meses 1 mg/da 0,04 mg/kg/da + Relacin social: mejor. (dos), los nootropos (dos) y los antidepresivos Atencin: mejor en un caso. Hay que destacar que los dos pacientes epilpticos tomaban adems tres fr2 18 meses 1 mg/da 0,03 mg/kg/da = Relacin social: igual. macos para el control de sus crisis. Rabietas: mejor. En cuanto a la evolucin se perdieron dos Agresividad: igual casos: el primero de ellos dej de acudir a la 3 18 meses 2,5 mg/da 0,05 mg/kg/da + Relacin social: mejor. consulta y no fue posible contactar con la famiAgresividad: menor. lia (caso 14); el otro paciente (caso 4) suspenTics: mejor. di el tratamiento por decisin familiar, al paEnuresis: desaparicin recer por empeoramiento de los sntomas, se4 gn refieren, puesto que al no haber evaluado clnicamente al nio no tenemos constancia de 5 12 meses 2 mg/da 0,02 mg/kg/da + Relacin social: mejor. ello; por ello, slo hablaremos de los 14 pacienConducta desafiante: tes restantes que acudieron a las visitas prevismejor tas, quedando algunas de ellas pendientes de realizar debido a su introduccin tarda en el 6 18 meses 1 mg/da 0,01 mg/kg/da + Inquietud: menor. Tics: asintomtico estudio. Cuatro pacientes alcanzaron los 18 meses de seguimiento, dos pacientes los 12 meses, cin7 12 meses 3 mg/da 0,03 mg/kg/da = Rabietas: mejor. co nios los 6 meses y tres nios los 3 meses. Agresividad: igual Se inici el tratamiento con risperidona segn se muestra en la tabla I, oscilando la 8 6 meses 2,5 mg/da 0,05 mg/kg/da + Relacin social: mejor. dosis en el momento de la ltima valoracin Inquietud: menor. Estereotipias: igual. de cada nio entre 0,75 y 3 mg al da (media Obsesiones: igual de 1,6 mg/da), o entre 0,01 y 0,05 mg/kg/da (media de 0,03 mg/kg/da) (Tabla IV). 9 6 meses 1,5 mg/da 0,04 mg/kg/da + Relacin social: mejor. La risperidona se emple como frmaco Inquietud: menor. nico para el control del comportamiento en Atencin: mejor. Lenguaje: mejor ocho casos, junto con benzodiacepinas en tres casos y junto con antidepresivos en un caso. En 10 6 meses 0,75 mg/da 0,02 mg/kg/da = Relacin social: igual. los nios epilpticos se emple, junto con valInquietud: igual. proato sdico, vigabatrina y clonacepam en uno Estereotipias: igual de ellos, y en el otro con valproato sdico, lamotrigina y topiramato. En ningn caso se 11 6 meses 1,5 mg/da 0,04 mg/kg/da = Relacin social: igual. Inquietud: igual. observ interaccin medicamentosa alguna. La Atencin: igual administracin de la risperidona permiti la reduccin del nmero de frmacos empleados, 12 3 meses 1,5 mg/da 0,05 mg/kg/da + Relacin social: mejor. por los problemas de comportamiento en dos Inquietud: menor. de los nios (Tabla V). Atencin: mejor. Agresividad: mejor. La valoracin de la sintomatologa de los 14 Enuresis y encopresis: nios se realiz mediante recogida de datos a desaparicin durante el da los padres durante la visita (Tabla IV). Se valoraron los sntomas de la conducta en cada caso 13 6 meses 0,75 mg/da 0,03 mg/kg/da + Inquietud: menor en particular, dependiendo de los problemas individuales de cada nio. La evolucin se 14 consider favorable en 10 casos, con una lla15 3 meses 2 mg/da 0,03 mg/kg/da + Inquietud: menor. mativa mejora en la relacin social. En cuatro Atencin: mejor casos no se apreci mejora evidente, por lo que se retir el tratamiento en un caso, quedando 16 3 meses 1,5 mg/da 0,03 mg/kg/da + Inquietud: menor. los otros tres pendiente de su seguimiento y Tics: mejora ajuste de dosis segn evolucin. El caso nmero 4 present un empeoramiento, por lo que la familia le quit el tratamiento. pacientes, moderado en tres y agudo en dos. Este incremento del IMC se Se retir la risperidona en tres casos: uno por no apreciar la familia mejora produjo sobre todo inicialmente, en los 3 primeros meses de tratamiento; de la sintomatologa (caso 11); otro por hiperfagia y aumento excesivo de posteriormente fue ms leve, aprecindose un menor incremento posterior peso (caso 15); y otro caso por aparicin de crisis de ausencias en un nio que en algunos de los casos, sin que se haya observado relacin del incremento no haba tenido crisis previamente (caso 13). En los casos 13 y 15 la evoludel IMC con un mayor o menor IMC previo o con la edad del paciente cin era favorable hasta la aparicin de los efectos adversos. (Tabla VI). Dos nios presentaron somnolencia inicial y otro nio un increEn cuanto a la evolucin de los nios que haban tomado risperidona con mento del babeo habitual, sin que fuera necesario disminuir la dosis ni anterioridad, sta no se pudo valorar en el caso nmero 14, y en el caso 11 interrumpir el tratamiento en ninguno de estos tres casos. En otro nio apase consider sin cambios significativos, sin haberse apreciado los efectos recieron crisis de ausencias. adversos que s present el nio la primera vez que le haban administrado este frmaco. El efecto adverso ms frecuentemente observado fue el incremento de DISCUSIN peso, valorado por nosotros como el incremento del IMC, ya que ste aumenLa risperidona, uno de los nuevos frmacos antipsicticos de la t en 10 de los 14 pacientes. El IMC sufri un incremento leve en cinco

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Tabla V. Risperidona en nios. Resultados: medicacin previa para el comportamiento, en la visita basal y concomitante con la risperidona. Casos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Medicacin previa para el comportamiento Metilfenidato, tioridazina, tiapride, carbamacepina Metilfenidato, clorhidrato de imipramina Tiapride, carbamacepina, diacepam, clorhidrato de imipramina, cloracepato dipotsico Metilfenidato, haloperidol, carbamacepina, loracepam, biperideno Metilfenidato, carbamacepina, piracetam Metilfenidato, haloperidol, tiapride, biperideno Tiapride, citicolina Metilfenidato, tioridazina, tiapride, piracetam Haloperidol, tioridazina, cloracepato dipotsico, biperideno Tioridazina, clorpromazina, tiapride, clordiacepxido, cloracepato dipotsico Metilfenidato, tioridazina, risperidona Metilfenidato Tiapride Tiapride, risperidona Haloperidol, tiapride, cloracepato dipotsico Metilfenidato, alprazolam, piracetam Medicacin en la visita basal Tioridazina Medicacin concomitante con la risperidona Risperidona

Metilfenidato + clorhidrato de imipramina Risperidona + clorhidrato de imipramina Tiapride + cloracepato dipotsico Haloperidol + biperideno Metilfenidato Metilfenidato Tiapride + citicolina Tiapride Haloperidol + biperideno + valproato sdico + vigabatrina + clonacepam Metilfenidato Tiapride Metilfenidato Haloperidol + cloracepato dipotsico Metilfenidato + piracetam Risperidona + cloracepato dipotsico Risperidona (no contabilizado) Risperidona Risperidona Risperidona + clordiacepxido Risperidona Risperidona + valproato sdico + vigabatrina + clonacepam Risperidona + valproato sdico + lamotrigina + topiramato Risperidona Risperidona Risperidona Risperidona (no contrabilizado) Risperidona + cloracepato dipotsico Risperidona

10 11 12 13 14 15 16

Tabla VI. Risperidona en nios. Resultados: incremento del ndice de masa corporal (IMC). Incremento del IMC medido en desviaciones estndar = +0,5 +1 +1,5 +2 +2,5 +5 N. de casos 3 1 4 3 2 1 2

familia de los neurolpticos atpicos, presenta muchos menos efectos secundarios que los neurolpticos clsicos. Su empleo en los nios todava no est completamente establecido, pero se han realizado varios estudios en nios afectos de esquizofrenia, TGD, TDAH y trastorno de Tourette, entre otros [10]. En general son estudios de tipo abierto, que incluyen tanto a nios como adultos, con escaso nmero de nios y agrupados segn patologas. En el presente estudio no hemos incluido a ningn nio por el diagnstico que presentaba, sino por su sintomatologa de problemas de comportamiento, que en todos los casos era entre moderada y grave; los nios deban ser considerados en su ambiente familiar y escolar como nios inmanejables.

Dado el escaso nmero de pacientes que componen la muestra de este estudio no podamos extraer conclusiones extensas al respecto, pero s podemos hacernos una idea del perfil de nios de la consulta de neuropediatra que pueden beneficiarse de este tipo de tratamiento; asimismo, sirve de referencia de las dosis empleadas y que resultan eficaces y documenta sobre los efectos adversos que nos podemos encontrar. Destacamos que todos los pacientes incluidos son del sexo masculino, hecho que corrobora que este tipo de trastorno es ms frecuente en el sexo masculino que en el femenino. La edad de inicio del tratamiento oscil entre los 7 y los 14 aos, con una edad media de 12 aos, edad que podra considerarse el inicio de la adolescencia, que siempre suele asociarse a un agravamiento del comportamiento en los nios [18]. Las dosis de risperidona en el nio no estn establecidas universalmente. Se acostumbra a emplear dosis mucho ms bajas que en los adultos, ya que suelen ser suficientemente eficaces y as se evitan sobre todo los efectos secundarios extrapiramidales. Nosotros hemos empleado dosis bajas, entre 0,01 y 0,05 mg/kg/da (mediana de 0,03 mg/kg/da), dosis que ya establecimos en un estudio previo que inclua nios y adolescentes [15]. En ningn caso hemos utilizado dosis superiores a 3 mg/da, aunque hay estudios en nios que s que las emplean, con la consiguiente aparicin de efectos extrapiramidales [19,20]. Teniendo en cuenta otros estudios realizados con la risperidona en nios, los diagnsticos de los 14 casos se podran agrupar de la siguiente manera: dos TGD (trastorno autista y trastorno de Asperger), cuatro casos de trastorno de Tourette con TDAH, cua-

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tro casos de TDAH (tres con trastorno negativista desafiante y uno con trastorno del comportamiento perturbador no especificado) y cuatro casos de nios con retraso mental, con trastorno del comportamiento perturbador no especificado. Los estudios realizados en nios afectos de TGD son escasos, con poco nmero de pacientes y generalmente de tipo abierto. Su empleo no se debe justificar nicamente por el hecho de tener un diagnstico de este tipo, sino por la sintomatologa acompaante de problemas de comportamiento que puede llegar a ser muy relevante, sobre todo si existe adems RM asociado. Las dosis empleadas oscilan entre 0,5 y 3 mg/da, aprecindose como efectos adversos ms frecuentes con estas dosis la sedacin y la ganancia de peso. Suele mejorar la inquietud, la ansiedad y, en conjunto, su relacin social, siempre teniendo en cuenta las dificultades para valorar todos estos parmetros en estos nios [21-28]. En nuestro estudio slo hemos utilizado la risperidona en dos nios afectos de TGD (casos 4 y 10) que, a su vez, presentaban problemas graves de comportamiento; uno de ellos, el nio con sndrome de Asperger, no ha cumplimentado el estudio, ya que los padres decidieron retirar el tratamiento sin consultar previamente, ante un empeoramiento del nio que nosotros no valoramos. En el nio con el trastorno autista no se ha apreciado mejora significativa en cuanto a su comportamiento, aunque al tratarse de un nio con un RM importante y una epilepsia refractaria los tratamientos de este tipo siempre resultan menos eficaces; queda pendiente de su evolucin y ajuste de dosis, ya que no se ha presentado ningn efecto adverso, ni siquiera incremento de peso, ni tampoco un incremento en las crisis epilpticas que habitualmente presenta este paciente. En cuanto al empleo de la risperidona en pacientes con tics, existen dos estudios en nios que habra que comentar. El estudio de Bruun y Budman [29] incluye 38 pacientes, de los cuales 13 son nios, empleando dosis entre 0,5 y 9 mg/da, y observando una mejora de los tics en 22 de 30 casos; hay que tener en cuenta que tuvieron que abandonar el tratamiento ocho pacientes por efectos adversos, seis de ellos de tipo extrapiramidal. No podemos realizar comparaciones, ya que se desconoce la edad de los nios y las dosis empleadas en ellos, que posiblemente seran mucho ms elevadas que las nuestras, teniendo en cuenta los efectos adversos observados. Lombroso et al [30] realizan un estudio abierto en el que incluyen a seis nios y un adolescente con trastorno de tics. La dosis de risperidona oscil entre 1 y 2,5 mg/da en los seis nios, aprecindose mejora en todos los casos, as como un incremento significativo de peso en todos ellos; esto no condicion la retirada del frmaco, ya que le evolucin de los tics fue favorable. Cuatro pacientes nuestros presentaron un trastorno de Tourette (casos 3, 6, 14 y 16). Los tres pacientes evaluados se trataron con dosis de risperidona entre 1 y 2,5 mg/kg/da, aprecindose la desaparicin de los tics en un caso y una mejora de los mismos, con una reduccin mayor del 50%, en los otros dos. Hay que tener en cuenta que no se incluyeron estos nios en el estudio por el trastorno de Tourette sino por sus problemas de comportamiento con o sin TDAH, y que mejoraron con la risperidona; posiblemente, si se hubiera tratado de eliminar los tics, las dosis de risperidona hubieran tenido que ser superiores. La risperidona tambin se ha empleado para el tratamiento del TDAH [31] en combinacin con el metilfenidato, aprecindose una reduccin significativa en la agresividad, una desaparicin de los trastornos del pensamiento y una normalizacin del sueo y del apetito, con dosis entre 0,5 y 3 mg/da. Nosotros hemos empleado la risperidona en cuatro nios con

TDAH (casos 2, 5, 11 y 15), siempre y cuando no hubieran respondido previamente al tratamiento con metilfenidato, que es el frmaco especfico para este tipo de problema. La falta de respuesta al metilfenidato podra estar condicionada por la comorbilidad que presentaron estos cuatro pacientes, ya que tres asociaban un trastorno negativista desafiante y el otro un trastorno del comportamiento perturbador no especificado. El metilfenidato en este tipo de nios suele ser insuficiente ya que slo se emplea mientras el nio acude al colegio, quedando en el mbito extraescolar sin la influencia de la medicacin, con lo que persisten los problemas del comportamiento. Las dosis empleadas oscilaron entre 1 y 2 mg/da, aprecindose una evolucin sin cambios en dos casos y una mejora en cuanto a la relacin social, la inquietud, la atencin y a la conducta desafiante en los otros dos. Un cuarto grupo estara compuesto por nios que presentan distintas enfermedades o sndromes junto con RM leve a grave y con problemas relevantes en el comportamiento, entre los que destaca una gran inquietud psicomotora [32]. No existen estudios del empleo de la risperidona en nios con RM y problemas de comportamiento y slo el de Simeon et al [33] incluye a una nia de 13 aos con esta sintomatologa, en la que encuentra mejora con una dosis de 0,05 mg/kg/da junto con psicoestimulantes, durante una evolucin de 10 meses. En nuestro estudio los pacientes con este tipo de problemtica supusieron un total de seis casos (casos 1, 7, 8, 9, 12 y 13). La dosis de risperidona oscil entre 0,75 y 3 mg/da (0,04 mg/ kg/da), aprecindose una evolucin favorable en todos los nios, excepto en un paciente, en el que no se produjeron cambios. La familia apreci sobre todo una mejor relacin social de los nios, una menor inquietud con mejor atencin y menor agresividad. En un caso mejor el lenguaje y en otro caso desapareci la enuresis y la encopresis que presentaba durante el da. En el nio afecto de esclerosis tuberosa no se produjo ningn efecto secundario en relacin con su epilepsia, que se considera controlada en la actualidad, ya que lleva ms de cuatro aos sin crisis. Posiblemente ste haya sido el grupo en conjunto que ms se ha beneficiado del tratamiento con la risperidona ya que, debido a la complejidad de la sintomatologa, eran nios que haban llevado o llevaban varios tratamientos farmacolgicos para el control del comportamiento; al sustituir otros frmacos por la risperidona mejoraron, y sufrieron un menor nmero de efectos adversos, salvo el aumento de peso. El efecto secundario ms frecuentemente encontrado en nuestros pacientes fue el incremento de peso, al igual que en otros estudios en los que la risperidona se administra en dosis bajas [23,24,33]. El incremento de peso en los estudios en los que se cuantifica lo hacen en nmeros absolutos, hecho que puede llevar a error, pues en los nios el peso va en funcin de la talla y tambin de la edad. Por este motivo hemos empleado el IMC y las tablas de porcentajes para el mismo, considerando que, de los 14 nios, 10 sufrieron un incremento de leve a severo del IMC. El aumento de peso fue bien tolerado por las familias siempre y cuando se apreciara una mejora en el comportamiento del nio, pero en uno de los casos con incremento agudo del IMC nos vimos obligados a retirar la risperidona por presin familiar, a pesar de que la evolucin del comportamiento del nio se consider favorable hasta ese momento. Pensamos que este efecto secundario, observado ya con dosis bajas, puede ser uno de los problemas que ocasione la retirada del tratamiento en este tipo de nios ya que, debido a sus problemas, muchos tienen ansiedad por la comida; en otros en los que sta puede aparecer duran-

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te el tratamiento es difcil de controlar, sobre todo si existe un RM o un trastorno negativista desafiante. Quedara pendiente de decidir a partir de qu incremento de peso habra que retirar el tratamiento, siempre teniendo en cuenta la evolucin del nio y la opinin de la familia al respecto. La aparicin de crisis de ausencias en un nio se consider un efecto adverso improbable de la risperidona, ya que aunque existe una posibilidad biolgica porque los neurolpticos disminuyen el umbral convulsivo, pensamos que existe una explicacin ms plausible. El motivo es que se trataba de un nio con antecedentes familiares de epilepsia, ya que su hermano mayor, con sus mismos problemas en el comportamiento, inici crisis de ausencia a la misma edad y poda ser previsible esta evolucin. Hay que destacar que ninguno de los dos nios epilpticos de la muestra tratados con risperidona mostraron cambios ni en el nmero ni en las caractersticas de sus crisis.

CONCLUSIONES Pensamos que la risperidona es un buen frmaco para el tratamiento de los problemas del comportamiento moderados/graves en los nios, que suelen responder incluso con dosis bajas, sin que entonces se presenten los efectos secundarios ms temidos, que son los de tipo extrapiramidal. Debido al escaso nmero de pacientes que componen esta muestra, no podemos extraer ninguna conclusin del empleo de la risperidona en los nios afectos de TGD; apreciamos una mejora considerable en los casos de los nios afectos de trastorno de Tourette e irregular en los casos de TDAH. Los nios afectos de RM con problemas graves de comportamiento son los que ms se beneficiaron de este tratamiento. El aumento de peso fue el efecto adverso ms frecuentemente observado, hecho no grave pero que podra llegar a condicionar la instauracin de este tipo de frmaco, sobre todo en nios ya obesos o con conducta compulsiva hacia la comida.

BIBLIOGRAFA 1. Pineda D, Puerta IC. Neuropsicologa de los comportamientos delincuenciales y violentos en la niez y en la adolescencia. En Roselli M, Ardila A, Pineda D, Lopera F, eds. Neuropsicologa infantil. Medelln: Prensa Creativa; 1997. p. 383-400. 2. Lewis M. Self-conscious emotions. Am Scientist 1995; 83: 68-78. 3. Tllez JE. Neurobiologa de la conducta agresiva. En Gaviria M, Tllez JE, eds. Neuropsiquiatra: imgenes del cerebro y la conducta. Bogot: Fundacin Cultural Javeriana; 1995. 4. Bustamante J. Neuroanatoma funcional. Bogot: Celsus; 1994. 5. Lueger RJ, Gill K. Frontal lobe cognitive dysfunction in conductdisordered adolescents. J Clin Psychol 1990; 46: 696-706. 6. Stoff DM. Reduction of 3H-imipramine binding sites on platelets of conduct-disordered children. Neuropharmacology 1987; 1: 56-62. 7. Lees A, Tolosa E. Tics. En Jankovic J, Tolosa A, eds. Parkinsons disease and movement disorders. Baltimore: Williams & Wilkins; 1993. 8. Flrez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacologa Humana. Bilbao: Eunsa; 1987. 9. Dez A. Tratamiento farmacolgico del trastorno autista. En Rivire A, Martos J, eds. El tratamiento del autismo. Nuevas perspectivas. Madrid: IMSERSO; 1997. p. 347-430. 10. Toren P, Laor N, Weizman A. Use of atypical neuroleptics in child and adolescent psychiatry. J Clin Psychiatry 1998; 59: 644-56. 11. Aranza JR. Gua prctica de farmacologa del sistema nervioso central 2000. Madrid: Ediciones s/n; 2000. 12. Janssen-Cilag. Monografa clnica Risperdal. Madrid: Janssen Pharmaceutica; 1997. 13. Fejerman N, Del Val A. Esquemas para el manejo neuropsicofarmacolgico. En Fejerman N, Fernndez E, eds. Neurologa Peditrica. Madrid: Mdica Panamericana; 1997. p. 727-34. 14. Baldessarini RJ, Teiocher MH. Dosing of antipsychotic agents in pediatric populations. J Child Adolesc Psychopharmacol 1995; 5: 1-4. 15. Morant A, Mulas F. Empleo de la Risperidona en nios y adolescentes: experiencia personal y protocolo de actuacin. Club de Neuropediatra de la Comunidad Valenciana: XIII Reunin Cientfica. Alzira, Valencia; 2000. 16. Hernndez M, director. Curvas y tablas de crecimiento. Instituto de Investigacin sobre Crecimiento y desarrollo. Madrid. 17. American Psychiatric Association. Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales. 1 ed. Barcelona: Masson; 1995. 18. Mulas F, Morant A, Rosell B. Retraso Mental. Trastornos del aprendizaje. Sndrome de dficit de atencin con hiperactividad. En Nave Publicidad SA, coordinacin. Neurologa Peditrica. Majadahonda: Ergn; 2000. p. 347-72. 19. Armenteros JL, Whitaker AH, Welikson M, Stedge DJ, Gorman J. Risperidone in adolescents with schizophrenia: an open pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 694-700. 20. Quintana H, Keshavan M. Case study: risperidone in children and adolescents with schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 1292-6. 21. Demb HB. Risperidone in young children with pervasive developmental disorders and other developmental disabilities. J Child Adolesc Psychopharmacol 1996; 6: 78-80. 22. Fisman S, Steele M. Use of risperidone in pervasive developmental disorders: a case series. J Child Adolesc Psychopharmacol 1996; 6: 177-90. 23. Fidlinhg RL, Maxwell K, Wiznitzer M. An open clinical trial of risperidone monotherapy in young children with autistic disorder. Psychopharmacol Bull 1997; 33: 155-9. 24. Horrigan JP, Barnhill LJ. Risperidone and explosive aggressive autism. J Autism Dev Disord 1997; 27: 313-23. 25. Nicolson R, Awad G, Sloman L. An open trial of risperidone in young autistic children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998; 37: 372-6. 26. McDougle CJ, Holmes JP, Bronson MR, Anderson GM, Wolkmar FR, Price LH, et al. Risperidone treatment of children and adolescents with pervasive developmental disorders: a prospective, open-label study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 685-93. 27. Perry R, Pataki C, Muoz-Silva DM, Armenteros J, Silva RR. Risperidone in children and adolescents with pervasive developmental disorder: pilot trial and follow-up. J Child Adolesc Psychopharmacol 1997; 7: 167-78. 28. Steele MM. The use of risperidone in pervasive developmental disorders. Child Adolesc Psychopharmacol News 1997; 2: 6-8. 29. Bruun RD, Budman CL. Risperidone as treatment for Tourettes syndrome. J Clin Psychiatry 1996; 57: 29-31. 30. Lombroso PJ, Scahill L, King RA, Lynch KA, Chappell PB, Peterson BS, et al. Risperidon treatment of children and adolescents with chronic tic disorders: a preliminary report. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 1152-467. 31. Cosgrove PVF. Risperidone added to methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder; 1996. 32. Gmez-Ferrer C, Ruiz MJ, Fernndez A. Retraso mental. En Gutirrez JR, Rey F, coordinadores. Planificacin teraputica de los trastornos psiquitricos del nio y del adolescente. Madrid: SmithKline Beecham; 2000. p. 183-228. 33. Simeon JG, Carrey NJ, Wiggins SM, Milin RP, Hosenbocus SN. Risperidone effects in treatment-resistant adolescents: preliminary case reports. J Child Adolesc Psychopharmacol 1995; 5: 69-79.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO CON RISPERIDONA EN NIOS CON TRASTORNOS EN EL COMPORTAMIENTO Resumen. Introduccin. Los trastornos del comportamiento en los nios constituyen una patologa frecuente en la consulta de neuropediatra. El tratamiento farmacolgico se realiza generalmente con los neurolpticos clsicos, que provocan una respuesta irregular y efectos adversos relevantes en cuanto al nivel cognitivo y a sntomas extrapiramidales. Pacientes y mtodos. Iniciamos el empleo de la risperidona en nios con problemas graves de comportamiento que

TRATAMENTO FARMACOLGICO COM RISPERIDONA DE CRIANAS COM PERTURBAES DO COMPORTAMENTO Resumo. Introduo. As perturbaes do comportamento nas crianas so uma patologia frequente na consulta de neuropediatria. O tratamento farmacolgico realiza-se geralmente com os neurolpticos clssicos, os quais provocam uma resposta irregular e efeitos adversos relevantes quanto ao nvel cognitivo e sintomas extrapiramidais. Doentes e mtodos. Inicimos a administrao de risperidona em crianas com graves problemas de comportamento, que no tinham respondido

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no haban respondido a otros frmacos, y valoramos la evolucin clnica y los efectos secundarios. Resultados. Se trataron un total de 16 pacientes entre los 7 y 14 aos de edad con los diagnsticos de: trastorno de dficit de atencin con hiperactividad (TDAH), retraso mental (RM) con trastorno del comportamiento perturbador no especificado, trastorno de Gilles de la Tourette con TDAH y trastorno generalizado del desarrollo. Las dosis de risperidona oscil entre 0,01 y 0,05 mg/kg/da. La evolucin no se pudo valorar en dos casos, fue positiva en 10 y sin cambios en 4. El grupo de pacientes que ms se benefici fue el afecto de RM. El efecto adverso ms frecuente fue el incremento de peso. Ningn caso present sintomatologa extrapiramidal. Conclusin. Consideramos a la risperidona un frmaco seguro para el tratamiento farmacolgico de los nios con problemas en su comportamiento. [REV NEUROL 2001; 33: 201-8] Palabras clave. Nios. Retraso mental. Risperidona. Trastorno del comportamiento. Trastorno del comportamiento perturbador no especificado. Trastorno de dficit de atencin con hiperactividad. Trastorno de Gilles de la Tourette. Trastorno generalizado del desarrollo. Trastorno negativista-desafiante.

a outros frmacos, e avalimos a evoluo clnica e os efeitos secundrios. Resultados. Foram tratados um total de 16 doentes com idades compreendidas entre os 7 e os 14 anos, com os diagnsticos de: doena de dfice atencional com hiperactividade (PDAH), atraso mental (AM) com perturbao do comportamento perturbador no especificado, doena de Gilles de la Tourette com PDAH e perturbao generalizada do desenvolvimento. As doses de risperidona oscilaram entre os 0,01 e 0,05 mg/kg/dia. A evoluo no pde ser avaliada em dois casos, foi positiva em 10 e sem alteraes em 4. O grupo de doentes que mais beneficiou foi o afectado por RM. O efeito adverso mais frequente foi o aumento de peso. Nenhum caso apresentou sintomatologia extrapiramidal. Concluso. Consideramos a risperidona um frmaco seguro para o tratamento farmacolgico das crianas com problemas de comportamento. [REV NEUROL 2001; 33: 201-8] Palavras chave. Atraso mental. Crianas. Doena de Gilles de la Tourette. Perturbao do comportamento. Perturbao do comportamento perturbador no especificado. Perturbao do dfice atencional com hiperactividade. Perturbao generalizada do desenvolvimento. Perturbao negativista-desafiante. Risperidona.

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