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I N V E S T I G A C I N
Hipopituitarismo congnito:
Experiencia en 23 casos
Juan Javier Lammoglia, Francisca Eyzaguirre
a
,
Nancy Unanue, Rossana Romn, Ethel Codner,
Fernando Cassorla, Vernica Mericq.
Congenital hypopituitarism.
Report of 23 cases
Background: Congenital hypopituitarism is an uncommon cause
of hypophyseal insufficiency. It is less common than growth hormone deficiency, which has an
incidence of 1:4.000 to 1:8.000 live newborns. Early diagnosis of this condition is important to
prevent impairment of cognitive function, poor growth and alterations in metabolic profile in
these patients. Aim: To report 23 patients diagnosed with congenital hypopituitarism. Material
and methods: Retrospective review of clinical records of 23 patients (12 males) with
congenital hypopituitarism, diagnosed during a 21 years period. In a group of 16 patients a
molecular study was performed searching for mutations in HESX1, PROP-1 or POUF-1.
Results: Short stature was the most frequent sign at the first evaluation, followed by neonatal
hypoglycemia and presence of nistagmus, strabismus, atrophic optic nerve or malformations in
the middle line showed in CNS imaging, suggesting septo-optic-dysplasia. All male patients
diagnosed during neonatal period, exhibited micropenis. CNS images showed isolated
hypophyseal hypoplasia or associated to an ectopic neurohypophysis in most patients. No
patient in the subgroup subjected to molecular analysis had any of the mutations in the
searched genes. Conclusions: The diagnosis of hypopituitarism must be based on clinical
grounds, specially when hypoglycemia, prolonged jaundice, micropenis or midline alterations
are found in the neonatal period (Rev Md Chile 2008; 136: 996-1006).
(Key words: Homeodomain proteins; Hypoglycemia; Hypopituitarism)
Recibido el 10 de octubre, 2007. Aceptado el 3 de abril, 2008.
Instituto de Investigaciones M aterno Infantil, H ospital San Borja-Arriarn, Facultad de M e-
dicina, U niversidad de Chile. Santiago de Chile.
a
Becada, Sociedad Chilena de Endocrinologa y D iabetes
L
a incidencia de hipopituitarism o congnito es
de 1 a 42 casos nuevos por m illn de habitan-
tes por ao, con una prevalencia de 300-455 por
m illn de habitantes. La variabilidad de la inciden-
cia de hipopituitarism o congnito se debe a la
heterogeneidad de los casos com unicados en
cuanto a caractersticas clnicas y tcnicas de
estudio m olecular
1
. Adem s, existe variabilidad en
la incidencia de casos de presentacin fam iliar
con etiologa gentica m s prevalente y lesiones
en la regin selar asociadas a eventos traum ticos
o noxas perinatales
2
.
El hipopituitarism o congnito corresponde a la
deficiencia de al m enos una horm ona adenohipo-
fisiaria, con expresin clnica variable, pudindose
Rev Md Chile 2008; 136: 996-1006
Correspondencia a: D ra Vernica M ericq. Instituto de Investi-
gaciones M aterno Infantil, U niversidad de Chile. Casilla 226-3.
Santiago, C hile. Tel: 562-424 82 80. Fax: 562 424 72 40.
E m ail: vm ericq@ m ed.uchile.cl
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A R T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
llam ar deficiencia m ltiple de horm onas adenohi-
pofisiarias o deficiencia com pleta de horm onas
adenohipofisiarias
1,3
. Si bien la deficiencia horm o-
nal de la hipfisis anterior y posterior puede ser
definida usualm ente com o panhipopituitarism o,
generalm ente se m enciona la deficiencia asociada
de horm ona antidiurtica (AD H ) en form a aislada
del resto de las deficiencias hipofisiarias anterio-
res
4
. La presentacin clnica de esta patologa es
variable y heterognea, desde cuadros graves de
hipoglicem ia o colestasia neonatal, hasta presenta-
ciones tardas en adolescentes que consultan con
retardo puberal o adultos jvenes, en quienes se
diagnostica hipogonadism o hipogonadotrpico
por presentar im potencia o infertilidad
5
. La deficien-
cia de AD H en los hipopituitarism os congnitos es
infrecuente, a diferencia del hipopituitarism o se-
cundario a lesiones tum orales o postraum tico,
donde este dficit puede ser sntom a inicial y
predecir del com prom iso hipofisiario com pleto
posterior
6,7
.
El hipopituitarism o congnito puede ser secun-
dario a una alteracin en el desarrollo em briolgico
hipofisiario, causado por alteraciones en los facto-
res de transcripcin que lo m odulan. Estos factores
regulan la expresin de genes tem pranos en el
desarrollo de la vescula hipofisiaria y genes que se
expresan en form a m s tarda, influenciando la
diferenciacin final de grupos celulares especficos,
as com o procesos de control de apoptosis hipofi-
siaria a lo largo de la vida
3,5
.
Este trabajo tiene com o objetivo describir las
caractersticas clnicas y la evolucin de un grupo
de 23 pacientes con hipopituitarism o en segui-
m iento en el Servicio de Endocrinologa Infantil
del H ospital Clnico San Borja Arriarn. A travs
de ste, nos parece im portante dar a conocer
cm o se realiz el diagnstico, se inici el
tratam iento y fue la evolucin de este grupo de
pacientes peditricos que se presentaron a edades
m uy variables.
PACIEN TES Y M TO D O S
Este estudio retrospectivo incluy la revisin de
las fichas de 38 pacientes en seguim iento con
diagnstico de hipopituitarism o. Se incluyeron
aquellos que estuvieran en tratam iento con al
m enos dos ejes hipofisiarios alterados y que
estuvieran recibiendo terapia de reem plazo para
al m enos una horm ona hipofisiaria deficitaria. Se
excluyeron todos los pacientes con sndrom es
genticos que pueden asociarse a insuficiencia
hipofisiaria com o los sndrom es de W olfram ,
CH ARG E, Sm ith-Lem li-O pitz, Steinert y holopro-
sencefalia, entre otros. D e la revisin inicial del
grupo de pacientes, se descartaron 15 casos
correspondientes a diversas causas de insuficien-
cia hipofisiaria tales com o craneofaringiom a ope-
rado (2 casos), 3 casos de astrocitom as tratados, 2
casos de histiocitosis de clulas de Langerhans, 2
casos de gliom as pticos, un paciente con neuro-
fibrom atosis, un caso secuelado de un TEC, un
caso secuelado de m eningitis por Haemophilus
influenzae, un caso de hipofisitis autoinm une y 2
pacientes con datos insuficientes, en quienes no
fue posible reconstruir adecuadam ente el segui-
m iento.
La clasificacin antropom trica en todos los
casos se realiz con las curvas N CH S 2000. Para el
diagnstico de las diferentes deficiencias endocri-
nas se usaron los siguientes criterios: en el caso de
horm ona de crecim iento (G H ), se consider defi-
ciencia en aquel caso que presentara talla baja
(estatura m enor a 2 desviaciones estndar (D S)
para la edad), niveles de IG F-1 o IG FBP-3 m eno-
res a 2 desviacin estndar (D S) para la edad,
acom paados de dos pruebas de estm ulo para
G H con insulina o clonidina, con un valor m xi-
m o de G H por RIA m enor a 10 ng/m l en el
periodo neonatal y a 7 ng/m l, posterior al periodo
neonatal. En los casos de sospecha en periodo
neonatal, se indic el estudio en presencia de
hipoglicem ia, m icropene o alteraciones en las
neuroim genes. El diagnstico se confirm con
un valor m xim o de G H inferior a 10 ng/m l en
presencia de hipoglicem ia. Para el diagnstico de
hipotiroidism o secundario o terciario, se conside-
raron valores de T4 libre inferiores al lm ite de
corte para la edad, acom paado de un valor de
TSH norm al o dism inuido para la edad. El dficit
de ACTH se docum ent con un valor de cortisol
inferior a 18 ug/dl en presencia en hipoglicem ia o
posterior a 250 m icrogram os de Synacthen

. Para
el diagnstico de deficiencia de gonadotropinas se
consider la falta de inicio puberal espontneo a
los 14 aos en varones y a los 13 aos en nias,
despus de al m enos dos cursos de induccin
puberal con esteroides sexuales y ausencia de
HIPOPITUITARISMO CONGNITO - J Lammoglia et al
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Rev Md Chile 2008; 136: 996-1006
respuesta puberal de gonadotropinas en una
prueba con 100 m icrogram os de G nRH nativo.
Para el diagnstico de diabetes inspida central se
realiz un test de restriccin hdrica, en el cual se
evidenci una respuesta positiva a la adm inistra-
cin de desm opresina al finalizar la prueba
(cam bio m ayor de 50% en la osm olaridad urina-
ria, con norm alizacin de la natrem ia y dism inu-
cin de la diuresis horaria a m enos de 50% ).
Todos los pacientes con dficit de cortisol y
horm onas tiroideas estaban recibiendo tratam ien-
to sustitutivo, ya sea previo a la evaluacin del
eje som atotrfico o de la evaluacin de funcin
neurohipofisiaria.
Neuroimgenes. Las im genes de resonancia m agn-
tica nuclear fueron realizadas en una unidad de 1,5
tesla, usando secuencias en T1 y T2 con cortes
sagitales y coronales de 3 m m . Si bien las im genes
no fueron evaluadas por un m ism o observador,
dado el periodo prolongado de tiem po de inclusin
de pacientes, se utilizaron los m ism os criterios para
caracterizar las neuroim genes. Se consider criterio
de adelgazam iento de tallo hipofisiario un dim etro
m enor de 2,67 m m , en su dim etro transverso a
nivel del quiasm a ptico o m enor a 1,5 m m en la
insercin hipofisiaria
8,9
. Se clasific ectopia neurohi-
pofisiaria a la presencia del brillo hipofisiario por
fuera de la regin selar, considerndose com o
posicin en la em inencia m edia si se encontraba en
el piso del tercer ventrculo y en tallo, si se
encontraba bajo el techo del tercer ventrculo. Se
inform com o hipoplasia hipofisiaria aquellos casos
con altura hipofisiaria inferior a 2 D S para la edad
del paciente
9,10
y com o m alform acin de Arnold
Chiari a la m igracin caudal de las am gdalas
cerebelosas m ayor a 5 m m bajo el foram en m ag-
no
11,12
. En slo uno de los 23 pacientes el estudio
de im agen cerebral se realiz antes del advenim ien-
to de la resonancia m agntica cerebral y se hizo
m ediante tom ografa axial sim ple con contraste
com putada de sistem a nervioso central, con cortes
de 1 cm de silla turca y regin supraselar.
Estudio molecular. Se obtuvo una m uestra de
AD N genm ico de sangre m ediante extraccin
por tcnica estndar, previo consentim iento de
los padres de los pacientes. Este procedim iento
se realiz en el Instituto de Investigaciones M ater-
no Infantil (ID IM I) en Chile. Posteriorm ente, pre-
vio consentim iento de los pacientes o de los
padres/tutores, las m uestras fueron enviadas al
Servicio de Endocrinologa del H ospital de Clni-
cas de Sao Paulo, B rasil, para realizar el estudio
m olecular. M ediante PCR fueron am plificados
con partidores intrnicos los tres exones codifican-
tes para PRO P1 y los 4 exones codificantes para el
m arco de lectura de H ESX1
13-15
. M ediante esta
m ism a tcnica, 6 exones de LH X4 con sus corres-
pondientes secuencias intrnicas, se am plificaron
con partidores intrnicos, con el prim er estudio
para la m utacin IVS4-IG C de LH X4 de acuerdo a
tcnicas validadas previam ente publicadas
16
.
RESU LTAD O S
D e un total de 23 pacientes evaluados, 12 de ellos
eran de sexo m asculino (52% del grupo). El 30%
de los pacientes fueron prem aturos, con un solo
caso m enor de 32 sem anas (26 sem anas). N ueve
de los 23 (39% ) fueron clasificados com o peque-
os para la edad gestacional, con un peso al nacer
m enor al percentil 10, siendo 3 de stos, prem atu-
ros. Slo un paciente del grupo fue postrm ino y
present asfixia perinatal (parto a las 42 sem anas
con APG AR 3 y 5 a los 5 y 10 m in, respectivam en-
te; en este paciente se encontr en neuroim ge-
nes esquizencefalia y agenesia de septum
pellucidum ). Todos los pacientes nacieron por
parto vaginal y ninguno de ellos en presentacin
podlica.
Cinco de 23 pacientes (22% ) fueron evaluados
en el perodo neonatal por la presencia de
hipoglicem ia. En el grupo restante, el prom edio
de edad en la prim era consulta fue de 5,6 aos,
con un rango de 6 m eses a 14 aos. La principal
causa por la cual los pacientes fueron derivados a
endocrinologa fue talla baja asociada a una
dism inucin en la velocidad de crecim iento (60%
de los pacientes). Entre los 9 nios de sexo
m asculino que consultaron posterior al periodo
neonatal por talla baja, se encontr m icropene en
6 y criptorquidia en 5 de ellos (55% ), respectiva-
m ente, presentando asociacin de am bas condi-
ciones en 3 de ellos. Cuatro pacientes fueron
derivados por nistagm us, atrofia ptica o alteracio-
nes en la lnea m edia encontradas en las neuro-
im genes, hallazgos com patibles con displasia
septoptica. D e stos, slo 2 de ellos tenan talla
999
A R T C U L O D E
I N V E S T I G A C I N
baja al m om ento de la prim era evaluacin por
endocrinologa. U no de ellos fue derivado a los 2
aos por talla baja y tena asociada obesidad
severa de difcil m anejo, por lo que se consider
com o diagnstico probable, obesidad hipotalm i-
ca. U na vez realizado el diagnstico de hipopitui-
tarism o y com enzado el reem plazo horm onal con
levotiroxina y horm ona de crecim iento, a los 3
aos esta obesidad se redujo.
D e acuerdo a la presentacin clnica, esta serie
de pacientes se dividi en tres grupos: hipoglice-
m ia neonatal, talla baja o m al increm ento pon-
doestatural y sospecha de displasia septoptica. El
prim er grupo conform ado por 5 pacientes (4
varones) (Tabla 1), present hipoglicem ia com o
sntom a de presentacin principal, la que se
present antes de las 12 h de vida en 80% de los
casos y fue de difcil control en 40% de ellos.
D entro de este grupo, un nio naci prem aturo de
30 sem anas y pequeo para la edad gestacional.
En todos los varones se encontr la asociacin de
m icropene y criptorquidia. U no de estos pacientes
Tabla 1. Caractersticas clnicas de 5 pacientes con presentacin neonatal de panhipopituitarismo (
a
)
y los 4 pacientes con derivacin con observacin de displasia septoptica (
b
)
Edad M otivo evaluacin Talla inicial D ficit endocrino Im genes
(SD S) asociado
10 h
a
H ipoglicem ia 0,66 1 sem ana de vida: N E
N istagm us TSH , G H , LH , FSH ,
M icropene ACTH
8 h
a
H ipoglicem ia 1,06 1 sem ana de vida: N E
M icropene TSH , G H , LH , FSH ,
Criptorquidia ACTH
Facies hipofisiaria
8 h
a
H ipoglicem ia 1,06 1 sem ana de vida: H ipoplasia
M icropene TSH , G H , LH , FSH , hipofisiaria
Criptorquidia ACTH
Facies hipofisiaria
7 das
a
H ipoglicem ia recurrente 4,83 TSH y G H : 2 aos Ectopia e
M icropene 12 aos: ACTH hipoplasia
Criptorquidia 15 aos: LH y FSH neurohipofisiaria
Facies hipofisiaria
4 h
a
H ipoglicem ia refractaria 0,33 1 sem ana de vida H ipoplasia
de difcil m anejo G H y ACTH hipofisiaria
3 m eses: TSH
10 aos
b
Estrabism o 2,38 10 aos: TSH H ipoplasia
Talla baja 16 aos: G H , LH , FSH quism a ptico
10 m eses
b
Atrofia ptica 1,95 15 m eses: G H y TSH D isplasia en
Estrabism o septum pellucidum
D isplasia septum y cuerpo calloso,
pellucidum atrofia ptica
H ipotona, RD SM
6,5 aos
b
Estrabism o, nistagm us 1,35 7,5 aos: G H y TSH Esquizencefalia
Facies hipofisiaria 10 aos: ACTH D isplasia de
nervio ptico
4 aos
b
Talla baja 4,14 4 aos: TSH Esquizencefalia
N istagm us y estrabism o 4,5 aos: G H agenesia
11 aos: ACTH septum
15 aos: LH y FSH pellucidum
HIPOPITUITARISMO CONGNITO - J Lammoglia et al
1000
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presentaba nistagm us detectado a las 2 sem anas
de vida, asociado a deficiencia com pleta adenohi-
pofisiaria. Las tallas al nacer estuvieron en los 5
sujetos entre 1,23 D S y 1,13 D S. En cuanto al
com prom iso horm onal, en 3 de los 5 pacientes
con debut neonatal, se encontr deficiencia com -
binada de horm onas hipofisiarias (LH /FSH /G H /
TSH /ACTH ). En los otros dos, se dem ostr defi-
ciencia congnita de G H y TSH en un caso, con
diagnstico posterior de deficiencia de ACTH a los
12 aos y de gonadotropinas a los 15 aos. El
segundo caso present deficiencia neonatal de
G H y ACTH y 3 m eses despus se asoci la
deficiencia de TSH .
El segundo grupo corresponde a pacientes
que fueron derivados por nistagm us o estrabism o
pesquisado al exam en fsico o alteraciones en el
septum pellucidum , quiasm a o nervio ptico o
cuerpo calloso en las neuroim genes (Tabla 1).
Este grupo corresponde a 4 pacientes (17% ). D e
estos casos, uno solam ente era de sexo m asculino.
Solam ente en tres de estos pacientes se encontr
talla baja al m om ento del diagnstico. El dficit
inicial correspondi a dficit de G H y TSH en 2
pacientes y dficit de G H o TSH aislada al debut,
en los otros 2 pacientes. En la progresin en el
tiem po, el segundo dficit endocrino encontrado
fue de ACTH y en 2 de las 3 pacientes que son
m ayores de 12 aos, se ha diagnosticado deficien-
cia de gonadotropinas. Es interesante que una de
las 4 pacientes que haba sido derivada a estudio
por esquizencefalia con agenesia de septum
pellucidum , prim ero present un hipotiroidism o
prim ario, apareciendo posteriorm ente deficiencia
adenohipofisiaria com pleta.
D el total de pacientes de esta serie, 14 pacien-
tes fueron derivados por talla baja y en 2 de los 4
pacientes derivados por sospecha de displasia
septoptica se encontr tam bin talla baja al
m om ento de la evaluacin, conform ando un
grupo de 16 pacientes con talla baja al m om ento
de la evaluacin inicial (Tabla 2). En este grupo
que constituye 69,5% del total de la serie evalua-
da, tres (19% ) presentaban estrabism o y seis (38% )
m icropene, sin antecedentes de hipoglicem ia en
el periodo neonatal. Solam ente dos casos fueron
diagnosticados antes del ao de vida. En dos
pacientes con talla baja y m icropene la prim era
evaluacin fue a los 10,6 y 13,7 aos, respectiva-
m ente. Al m om ento del diagnstico de aquellos
pacientes que fueron evaluados por dficit estatu-
ral, la deficiencia de TSH se encontraba presente
en form a aislada en 6 de los 16 pacientes (37,5% )
y asociada a G H en 6 de los 16 (37,5% ). El dficit
inicial de G H sin dficit de TSH se encontr en 4
de 16 pacientes (25% ). D e estos 16 pacientes, el
dficit asociado de ACTH se encontr en 8
pacientes o de LH /FSH en 6 de ellos. Asim ism o,
11 tenan edad igual o m ayor a 12 aos y seis
(54% ) debieron iniciar sustitucin horm onal por
retraso puberal con confirm acin de hipogonadis-
m o hipogonadotrpico.
En nueve de los 23 pacientes de la serie (39% ),
se encontr una fascie caracterstica dada por frente
am plia y prom inente, puente nasal deprim ido y
ligera desproporcin craneofacial del tipo llam ado
querubn. Estas caractersticas faciales eran acom -
paadas de m anos ligeram ente pequeas, lo que
configuraba un aspecto tpicam ente hipofisiario.
Tratamiento, talla final y estudio molecular. El
dficit de estatura fue m s severo a m ayor edad de la
prim era evaluacin por endocrinologa. Al diagnsti-
co, el prom edio de estatura en el grupo de pacientes
evaluados fuera del periodo neonatal era de
3,321,28 D S y este dficit corregido con la talla
m edia parental al diagnstico era de 1,81,5 D S. D e
los 23 pacientes de esta serie, seis han logrado talla
final con una estatura prom edio de 2,360,8 D S.
Slo cuatro de ellos recibieron tratam iento con
horm ona de crecim iento (G H ) (1 a 3 aos) o
pptidos relacionados con horm ona de crecim iento
(G RP) (total 5 aos). Am bas terapias fueron adm inis-
tradas en form a interm itente y en dosis subptim as
por falta de recursos. Estos cuatro pacientes obtuvie-
ron una estatura final de 2,21 D S. D e los 17
pacientes que no han alcanzado su estatura final, 10
recibieron G H , pero en la m ayora, al igual que los
casos anteriores, su uso ha sido en form a interm iten-
te y por periodos de tiem po variable. Solam ente hay
4 pacientes que la han recibido sin interrupcin
desde el diagnstico, en dosis de 0,03 a 0,1 U /kg/da
por 1,5 a 8 aos. La m ejora en puntaje Z (D S) de
estatura en este grupo respecto a su talla inicial es de
+0,58 (1,5 aos) a +1,57 D S (8 aos).
O nce de los 23 pacientes tienen una edad
actual m ayor de 12 aos y en 55% de stos se ha
diagnosticado hipogonadism o hipogonadotrpi-
co. En 19 de ellos se realizaron neuroim genes
(18 resonancia nuclear y 1 tom ografa axial com -
Rev Md Chile 2008; 136: 996-1006
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Tabla 2. Caractersticas clnicas en 16 pacientes evaluados por talla baja en quienes se encontraron
deficiencias hipofisiarias mltiples durante el seguimiento
Edad M otivo evaluacin T inicial SD S D ficit endocrino Im genes
14 M icropene, criptorquidea 2,05 14 aos: G H y TSH Ectopia neurohipofisiaria
aos 15 aos: ACTH , LH
y FSH
11 Talla baja, m icropene 2,62 2,5 aos: TSH Ectopia neurohipofisiaria
m eses 3 aos: G H
6 D esaceleracin de crecim iento m icropene, 2 2 aos: TSH H ipoplasia hipofisiaria
m eses criptorquidea 3 aos: G H
13,7 Talla baja 5,1 14,7: TSH Ectopia neurohipofisiaria
aos Pubertad inicio tardo 15: G H
8,3 Talla baja 3,4 8 aos: G H N E
aos 9 aos: TSH
2 Talla baja, desaceleracin de crecim iento, 5,81 2,7 aos: TSH y G H H ipoplasia hipofisiaria
aos obesidad severa m icropene, facies hipofisiaria
2 Talla baja, retraso edad sea, m icropene, 3,6 2 aos: TSH N E
aos criptorquidia facies hipofisiaria 13 aos: G H
20 aos: LH , FSH y ACTH
10,6 Talla baja, m icropene, facies hipofisiaria 3,76 10,7 aos: G H y TSH Ectopia neurohipofisiaria
aos
4,5 Talla baja, criptorquidea facies hipofisiaria 2,66 4,5 aos: TSH y G H Ectopia neurohipofisiaria
aos 5,1 aos: ACTH D isgenesia de cuerpo calloso
1 D esaceleracin de crecim iento facies 3,1 1 ao: G H H ipoplasia hipofisiaria
ao hipofisiaria 2 aos 7 m eses: TSH m alform acin de Chiari I
7,6 D esaceleracin de crecim iento 5,5 8 aos: G H N E
aos 9 aos: TSH
13 aos: ACTH
15 aos: LH y FSH
3,5 Talla baja clitorom egalia 2,7 2 aos: TSH Esquizencefalia
aos 4 aos: G H H ipfisis norm al
7,7 aos: H SC late onset
19 D esaceleracin de crecim iento hipoglicem ia 1,71 2 aos: TSH , G H H ipoplasia
m eses neonatal prolongada y ACTH neurohipofisiaria
4 D iabetes inspida, talla baja, criptorqudea 1,78 2 aos: AD H Ectopia hipofisiaria
aos hipoglicem ia/RM y sndrom e convulisivo 4 aos: G H silla turca vaca
16 aos: LH /FSH aracnoidocele
17 aos: ACTH
TSH a los 23 aos norm al
10 Estrabism o, talla baja, am enorrea prim aria 2,38 10 a: TSH H ipoplasia de quiasm a
aos 16 aos 16 a: G H , LH , FSH ptico
4 N istagm us, estrabism o, talla baja 4,14 4 aos: TSH Esquizencefalia agenesia
aos 4,5 aos: G H septum pellucidum
11 aos: ACTH
15 aos: LH y FSH
putada). Los hallazgos en estas im genes fueron: 8
casos con hipoplasia hipofisiaria, 7 pacientes con
ectopia neurohipofisiaria y 4 m ostraron alteracio-
nes en las vas pticas o en el septum pellucidum .
Cabe destacar que 3 pacientes tenan esquizence-
falia y 1 tena una m alform acin de Arnold Chiari
tipo 1. Catorce de los 23 pacientes (60% ) en
quienes se ha realizado estudio m olecular para los
genes PRO P1, H ESX1 y LH X3, hasta ahora no se
han encontrado m utaciones (Tabla 3).
HIPOPITUITARISMO CONGNITO - J Lammoglia et al
1002
A R T C U L O D E
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D ISCU SI N
Presentam os caractersticas diagnsticas y del se-
guim iento de 23 pacientes con hipopituitarism o,
dentro de los cuales el diagnstico neonatal se
realiz por la presencia de hipoglicem ia y m icro-
pene, en un subgrupo m inoritario de los pacientes
estudiados. La hipoglicem ia ocurre tanto por
dficit aislado de G H o asociado a dficit de
cortisol. En am bos casos, el m ecanism o es la falla
de las horm onas contrarreguladoras que tienden a
aum entar la glicem ia durante los perodos de
ayuno. N uestros pacientes no presentaron colesta-
sia asociada al panhipopituitarism o neonatal, con-
dicin producida por dism inucin en el nm ero
de canalculos biliares secundaria a la deficiencia
de horm ona de crecim iento y a un retardo en la
m aduracin de algunas enzim as necesarias para el
m etabolism o de cidos biliares que requieren
cortisol, tiroxina y horm ona de crecim iento
17,18
. El
m icropene se atribuye a deficiencia de la produc-
cin de testosterona cuando la deficiencia de
gonadotropinas se origina desde el perodo fetal y
tam bin com o evento asociado a la deficiencia de
horm ona de crecim iento aislada, ya que se puede
encontrar en pacientes con sndrom e de Laron
19
.
En ocasiones, la alteracin m etablica pasa des-
apercibida, pero puede aparecer un dficit neuro-
cognitivo tardo com o nico signo. Es im portante
destacar que el principal sntom a de consulta a
edades posteriores fue la talla baja, lo que repre-
senta un im portante retraso en el diagnstico. En
este grupo de pacientes con deficiencia de G H , es
im portante buscar las deficiencias concom itantes
de otras horm onas que pueden presentarse al
diagnstico o tardam ente, especialm ente ACTH y
gonadotropinas
6,20
. Asim ism o, los pacientes con
displasia septoptica fueron derivados en form a
tem prana a evaluacin, lo que perm iti que el
dficit endocrino fuera detectado oportunam ente.
Es im portante destacar que la displasia septopti-
ca puede no tener com prom iso endocrino inicial y
que ste puede desarrollarse en el largo plazo. N o
est claro el plazo de este seguim iento en caso de
no detectarse dficit endocrino inicial, por lo que
recom endam os al m enos evaluacin anual duran-
te la niez
13
.
D entro de las alteraciones anatm icas encon-
tradas en este grupo, se evidenci en las neuro-
im genes presencia de hipoplasia hipofisiaria,
ectopia neurohipofisiaria, esquizencefalia, hipo-
plasia del nervio ptico, agenesia del septum
pellucidum y m alform acin de Arnold Chiari.
Todas estas anom alas anatm icas pueden asociar-
se a deficiencias endocrinas especficas que se
correlacionan con la ontogenia del desarrollo
hipofisiario, debidas a alteraciones en factores de
transcripcin
6,8,16
(Figura 1). Las alteraciones anat-
m icas que cursan con adelgazam iento hipofisiario o
interrupcin del tallo y ectopia neurohipofisiaria
con hipoplasia hipofisiaria, tienden a tener m ayor
com prom iso de ejes horm onales que las lesiones
Tabla 3. Correlacin entre las mutaciones reportadas a la fecha,
con el dficit endocrino asociado y alteraciones radiolgicas hipofisiaras
D eficiencia hipofisiaria N euroim genes G en alterado
G H N orm al G H -N
G H , parcial de PRL N orm al o hipoplasia adenohipofisiaria G H RH -R
G H , PRL, TSH N orm al o hipoplasia adenohipofisiaria PO U F-1
G H , PRL, TSH , LH , FSH , N orm al o hipoplasia adenohipofisiaria o hiperplasia PRO P-1
ACTH adenohipofisiaria
G H , PRL, TSH , LH , FSH , N orm al o hipoplasia adenohipofisiaria, ectopia H ESX1
ACTH neurohipofisiaria
G H , PRL, TSH , LH , FSH H ipoplasia o hiperplasia hipofisiaria LH X3
G H , PRL, TSH , LH , FSH , Ectopia neurohipofisiaria, alteraciones base de crneo LH X4
ACTH
G H , PRL, TSH , LH , FSH , Ectopia neurohipofisiaria SO X3
ACTH
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que no com prom eten el tallo o el volum en de la
hipfisis de acuerdo la edad del paciente
21,22
.
Com o se ha expuesto, el uso de neuroim genes
en la orientacin diagnstica del hipopituitarism o
es m uy im portante. En nuestra serie, estas im ge-
nes se encontraron alteradas en 100% de los
pacientes. El hallazgo de ectopia neurohipofisiaria
hace necesario evaluar las caractersticas del tallo
hipofisiario. Cuando ste se encuentra adelgazado
o incluso seccionado, la deficiencia hipofisiaria en
general es m enos severa que cuando aparece la
ectopia neurohipofisiaria asociada a un tallo hipo-
fisiario no visible, incluso despus de realce con
gadolinio
22
. O tro aspecto im portante de destacar
en el uso de las im genes del sistem a nervioso
central es descartar m alform aciones m ayores del
sistem a nervioso central com o esquizencefalia,
holoprosencefalia, lizencefalia o lesiones tum ora-
les, especialm ente en escolares y adolescentes
donde el craneofaringiom a puede debutar con
una clnica de hipopituitarism o
23,24
.
En cuanto al estudio gentico por biologa
m olecular, se han descrito m utaciones en 6 genes
responsables del desarrollo hipofisiario en hum a-
nos que pueden dar origen a panhipopituitarism o
congnito (Figura 1, Tabla 3). U na de ellas corres-
ponde al espectro de presentacin de la displasia
septoptica. Esta anom ala anatm ica se ha asocia-
do a m utaciones en el gen H ESX1. Este gen
aparece tem prano en el desarrollo de la bolsa de
Rathke, vescula ptica y plegam iento y form acin
de la adenohipfisis. Se han descrito m anifestacio-
nes diversas com o atrofia ptica aislada, alteracio-
nes en cuerpo calloso y septum pellucidum , as
com o tam bin alteraciones hipofisiarias tales com o
ectopia hipofisiaria con adelgazam iento del tallo
hipofisiario, hasta hipoplasia hipofisiaria aislada.
Puede cursar con deficiencia adenohipofisiaria
com pleta, pero la severidad y la expresin de la
deficiencia absoluta puede ser progresiva en el
tiem po
13
. Sin em bargo, en series de pacientes con
displasia septoptica el hallazgo de m utaciones en
este gen es bajo
8,13
, por lo que se especula que
Figura 1. Paciente con hipopituitarism o con dficit
inicial de G H , diagnosticado a los 18 m eses por
desaceleracin en la dinm ica de crecim iento y
facies hipofisiaria, 1 ao despus se detect dficit
de ACTH .
Figura 2. O ntogenia del desarrollo hipofisiario.
GENES
TEMPRANOS
HESX1
LHX3
LHX.4
PROP1
POUF-1
DEFICIENCIA
MULTIPLE DE
HORMONAS
HIPOFISIARIAS
DEFICIENCIA
MULTIPLE DE
HORMONAS
HIPOFISIARIAS
DEFICIENCIA
MULTIPLE DE
HORMONAS
HIPOFISIARIAS
(LHX3 ACTH ?)
Dficit de TSH,
GH y Prolactina
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existen otros genes involucrados en la patogenia de
esta enferm edad
2,13
. En el caso del PRO P-1, que es
la alteracin gentica m s frecuente, el com prom i-
so adenohipofisiario es com pleto y siem pre progre-
sivo. La m utacin del PRO P-1 corresponde a
30% -60% de las m utaciones
3,5,8,12
y es la nica
donde se han descrito hot spots. Las neuroim agnes
en estos casos pueden m ostrar atrofia hipofisiaria y
desarrollar en el tiem po un aum ento de volum en
hipofisiario, que puede ser confundido con una
m asa tum oral. Esta m asa desaparece posteriorm en-
te, dejando una hipoplasia hipofisiaria residual. La
segunda m utacin en frecuencia corresponde a las
alteraciones del PO U F 1 (o PIT1) con 5%
5,12
.
Pacientes con m utaciones en el PO U F1, presentan
deficiencia de G H , TSH y prolactina (PRL). Es
im portante recordar que la deficiencia de TSH
puede desarrollarse en el tiem po y no estar
presente al m om ento del diagnstico
5,8,18,20
. O tras
m utaciones de genes com o SO X3, LH X4 y LH X3, se
han publicado a la fecha com o reportes de casos
en series pequeas en la literatura
2,5,6,12
. En el caso
de m utaciones de LH X3, slo se han descrito 3
casos caracterizados por deficiencia de G H , TSH ,
LH , FSH y PRL y se asocian a dism inucin de la
capacidad de rotacin cervical
20
, aunque en form a
inconstante
25
. En cuanto a las m utaciones de LH X4,
stas se caracterizan por com prom iso adenohipofi-
siario com pleto, asociado a m alform aciones en la
base de crneo, especialm ente fosa posterior pe-
quea, m alform acin de Chiari
11
, ectopia o hipo-
plasia hipofisiaria
19
. En algunos pacientes con
sndrom e de Rieger en los que hay deficiencia de
horm ona de crecim iento, se pueden encontrar
alteraciones oculares, tales com o adherencias entre
el iris y el hum or vtreo, que dan un aspecto
rasgado del iris, junto a defectos de la acom odacin
ocular por alteraciones del aparato ciliar. Este
sndrom e se produce por alteracin del PITX2, un
gen tem prano en la ontogenia del desarrollo
neurohipofisiario que acta en conjunto con
PO U F-1. Adem s de las alteraciones oculares, estos
pacientes presentan alteraciones dentales, hernia
um bilical y lesiones en la zona perineal
5
. En
nuestra serie, el rendim iento de la evaluacin de
m utaciones para hipopituitarism os fue bajo. Este
hallazgo puede ser explicado por la presencia de
slo un caso fam iliar de los 23 casos evaluados ya
que se sabe que ante casos espordicos el rendi-
m iento de los estudios m oleculares de factores de
transcripcin adenohipofisiarios, dism inuye. Sin
em bargo, un enfoque clnico apropiado sum ado a
neuroim genes sugerentes puede racionalizar los
recursos de estudio hacia el posible gen responsa-
ble
5,6
(Figura 2).
Sum adas a las alteraciones genticas descritas, se
consideran causas probables de hipopituitarism o con-
gnito el traum a en el m om ento del parto en aquellos
recin nacidos por va vaginal en presentacin
podlica y la asfixia perinatal severa
2
. En esta serie,
ninguno de los pacientes naci en presentacin
podlica, pudiendo descartarse ese factor asociado en
estos casos. O sorio y cols, en una serie de pacientes
en Brasil
2
en bsqueda de defectos m oleculares
asociados a panhipopituitarism o, encontraron ectopia
neurohipofisiaria com o hallazgo frecuente en pacien-
tes sin alteraciones en factores de transcripcin. Estos
pacientes tenan presentacin espordica de hipopi-
tuitarism o y en su serie, la incidencia de parto en
presentacin podlica fue m ayor. Estos autores con-
cluyen que la ectopia neurohipofisiaria puede estar
asociada a traum a selar, por estiram iento del tallo
hipofisiario. Esto es adem s reforzado por hallazgos
en pacientes que han sido som etidos a cirugas de
adenom as hipofisiarios. En estos pacientes, la neuro-
hipfisis reaparece posteriorm ente en el tercio m edio
del tallo hipofisiario e incluso a nivel de la em inencia
m edia con o sin diabetes inspida residual
2
. En el caso
que esta ectopia neurohipofisiaria se asocie a altera-
ciones en la va ptica o lnea m edia, se puede
orientar el diagnstico hacia una displasia septopti-
ca, donde habitualm ente se encuentra una deficiencia
hipofisiaria progresiva
6,13
.
En conclusin, el diagnstico del hipopituitaris-
m o debe basarse en la sospecha clnica especial-
m ente en el periodo neonatal frente a una
hipoglicem ia, ictericia prolongada con colestasia, o
en casos de m icropene o en alteraciones de lnea
m edia. El diagnstico tem prano evita la aparicin
de secuelas neurolgicas visuales y cognitivas. El
dficit de crecim iento, en especial si se asocia a un
fenotipo caracterstico ya descrito o m icropene o
criptorquidia, debe alertar la posibilidad de una
deficiencia hipofisiaria. Si el diagnstico se realiza
por talla baja durante la infancia, generalm ente
indica un retraso en el diagnstico m s que un
inicio tardo de la deficiencia horm onal
26
.
Es im portante destacar que el dficit endocrino
es variable y los grupos horm onales m s com prom e-
tidos inicialm ente son G H y TSH y posteriorm ente
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Figura 3. Secuencia de estudio sugerida para pacientes con hipopituitarism o. M odificado de Baum ann
1
y
Reynaud
6
.
HALLAZGOS
SUGERENTES DE
DISPLASIA
SEPTOPTICA
(ATROFIA PTICA,
AGENESIA DE SEPTUM
PELLUCIDUM,
NISTAGMUS,
ESTRABISMO)
SI
NO
NO
SI
NO
SI
SI
NO
SI
NO
?
El ndice ponderal del
paciente es normal?,
su estado general es
bueno?, tiene
cefalea? o poliuria?
Hay dficit visual o
mal rendimiento
escolar?
El examen del IRIS
es normal?
DEFICIENCIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO
(Talla baja, mala velocidad de crecimiento,
micropene, hipoglicemia o colestasis neonatal.
Ictericia prolongada y fontanela posterior amplia)
HESX 1, ectopia
neurohipofisiaria
puede ser el
nico hallazgo.
EL TALLO
HIPOFISIARIO
ES INDEMNE?
LHX 4, la base de crneo o
una ectopia hipofisiaria se
deben evaluar. Habra que
vigilar deficiencia posterior
de ACTH.
SI EL PACIENTE ES
MAYOR DE 12 AOS, HAY
INICIO ESPONTNEO DE
PUBERTAD.
PROP-1 y LHX3 se deben
considerar con o sin imagen de
masa selar, sta puede
aparecer en algn momento por
lo que se debe evaluar visin
perifrica frecuentemente. SI
HAY DFICIT DE CORTISOL
PROP 1 es probable, si inici la
pubertad, se debe vigilar una
progresin adecuada de sta y
en nias el ciclo menstrual.
HAY SINTOMATOLOGA DE
DFICIT DE CORTISOL O
EL SEGUIMIENTO
DEMUESTRA DEFICIENCIA
DE CORTISOL.
HAY SINTOMATOLOGA DE
HIPOTIROIDISMO Y EL
ESTUDIO DEMUESTRA
HIPOTIROXINEMIA
En prepberes el
estudio inicial debera
partir con PROP 1 y
POUF 1, ya que el
dficit de GH aislado
puede preceder en
forma aislada a los
otros.
POUF-1 es muy
probable, pero no se
puede descartar un
compromiso parcial
por PROP-1.
DFICIT AISLADO DE GH, PERO PUEDE
APARECER OTRO DFICIT ENDOCRINO
EN EL TIEMPO. VIGILANCIA CLNICA DE
FUNCIN NEUROHIPOFISIARIA ES
SUGERIDA A LARGO PLAZO.
Estudio de deficiencia de
GHRh y del gen de GH. Si
imgenes de hipfisis son
normales.
ACTH o LH /FSH . El hipopituitarism o congnito no
debe ser considerado una patologa exclusiva de la
prim era infancia. M uchas veces, el dficit endocrino
puede detectarse tan tarde com o en la adolescencia,
aunque es claro que a esta edad, una lesin grave de
sistem a nervioso central debe plantearse por anam -
nesis, exam en fsico y estudios de neuroim genes,
donde claram ente la resonancia nuclear m agntica
es la tcnica de eleccin.
El tratam iento del hipopituitarism o congnito,
sigue los principios del m anejo endocrinolgico
peditrico. Considerando m antener un desarrollo
pondoestatural, neuropsicolgico y sexual ade-
cuados, que perm itan una capacidad reproductiva
y desem peo acorde en la vida adulta. Finalm ente
pero no m enos im portante, dism inuir los riesgos
m etablicos y cardiovasculares a un nivel sim ilar
al de la poblacin general sana.
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1006
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