POGLAVLJE 1

Principi hemijske
neurotransmisije
I
II

III
IV
V
VI

Sinapsa
Tri dimenzije neurotransmisije
a. Prostor: anatomski adresirana neurotransmisija
b. Prostor: hemijski adresirana neurotransmisija
c. Vreme: brzo-poinjui prema sporo-poinjuem signalu
d. Funkcija: Presinaptiki dogaaji
e. Funkcija: Postsinaptiki dogaaji
Mnogobrojni neurotransmiteri
f. Boija farmakopeja
g. Kootransmiteri
Molekularna neurobiologija
Neurorazvoj i neuralna plastinost
Zakljuak

Moderna psihofarmakologija je u velikoj meri pria o neurotransmisiji. Da bismo shvatili

dejstvo lekova na mozak, da bi shvatili posledice bolesti na CNS, i da bi smo tumaili konsekvence
psihijatrijskih lekova na ponaanje, moramo dobro poznavati terminologiju i principe hemijske
transmisije. Za uenike psihofarmakologije znaaj ove injenice ne moe biti precenjen. Kako sledi u
ovom poglavlju formiraemo osnove za ostali deo knjige i trasirati put kroz najuzbudljivije teme u
nauci danas, a to je neuronauka o tome kako lekovi deluju na CNS

Sinapsa
Najbolje shvaena hemijska neurotransmisija se deava na sinapsama, specijalni delovi neurona
koji povezuju dva neurona. Neuroni su organizovani tako da mogu oboje, slati sinaptike informacije
drugim neuronima i primati sinaptike informacije od drugih neurona. Slika 1-1. je jedan umetniki
koncept o tome kako je neuron organizovan u slanju signala. To se postie grananjem dugakog axona
u terminalna vlakna spremna da uspostave sinaptiki kontakt sa drugim neuronima. Slika 1-2., za
razliku, pokazuje kako je neuron organizovan u primanju sinaptikih signala na svojim dendritima,
elijskom telu i aksonu. Sinapsa je uvaano prikazana shematski na slici 1-3, pokazane su specijalne
strukture koje omoguavaju odvijanje hemijske neurotransmisije.

Tri dimenzije neurotransmisije

Hemijska neurotransmisija moe biti opisana kroz tri dimenzije: prostor, vreme i funkcija.
Prostor: Anatomski adresiran nervni sistem
Izvorno je nervni sistem bio shvaen kao serija vrsto-vezanih sinaptikih veza izmeu
neurona, ne razliito od miliona telefonskih ica sa hiljade hiljada telefonskih kablova (sl. 1-4.) Ova
ideja se odnosila na anatomski adresirani nervni sistem. Anatomski adresirani mozak je prema tome
kompleksan dijagram ica koje provode elektrine impulse bilo gde da su te ice postavljene (npr. na
sinapsi). Procenjuje se da ima oko sto milijardi neurona, koji prave sto biliona sinapsi u jednom
ljudskom mozgu.
Nenroni alju impulse sa jednog kraja neurona kroz axon, taj impuls, meutim ne preskae
direktno na druge neurone. Neuroni komuniciraju sa drugim neuronima prosipajui hemijski mesinder
ili neurotransmiter na receptore na drugi neuron. To se najee deava, ali ne iskljuivo na mestu
(povrini) sinoptike konekcije meu njima (sl.1-3). Komunikacija meu neuronima je, dakle, hemijska
a ne elektrina. Ovde se znai jedan elektrini impuls u prvom neuronu konvertuje u hemijski signal na
sinapsi i na drugom neuronu u procesu zvanom neurotransmisija. Ovo se predominantno deava u
jednom smeru, od presinaptikog axonskog zavretka na bilo koje razliite poloaje na drugim
postsinaptikim neuronima. Kako bilo sve je oiglednije da postsinaotiki neuroni mogu odgovoriti
sa presinaptikim neuronom svojim hemijskim mesinderom, verovatna kao to je neurotransmiter
azotni oxidul. Frekvencija i obim ovakve ukrtene komunikacije moe determinisati kako dobro ta
sinapsa funkcionie. Ove mentalne vebe mogu povocirati strukturne promene na sinapsi, koje
olakavaju neurotrensmisiju ovde (sl.1-3).

Slika 1-1. Ovo je jedan artistiki prikaz toga kako je

neuron organizovan da bi poslao sinaptiku
informaciju. On radi to kroz dugi akson, koji
informaciju prosleuje u brojne granice zvane
terminalna aksonska vlakna. Svaki od ovih
zavretaka moe, potencijalno, praviti presinaptike
kontakte sa drugim neuronima. Takoe je pokazano i
elijsko telo, koje je komandni centar nerva, sadri
elijski nukleus i procesira i dolazei i odlazei signal
(informaciju). Dendriti su organizovani uglavnom da
bi hvatali informacije od drugih neurona (vidi takoe i
sliku 1-2).

Slika 1-2 Ova slika pokazuje kako je neuron organizovan da

primi sinaptike informacije. Presinaptiki ulaz od drugih
nurona moe biti primljen postsinaptiki na mnogim mestima,
ali naroito na dendritima,
esto na specijalizovanim
strukturama zvanim dendritske spine. Druga postsinaptika
mesta na neuronu za prijem presinaptikog ulaza od drugih
neurona ukljuuju elijska tela i aksonske zavretke.

Slika 1-3.
Uveana sinapsa shematski
pokazuje specijalizovane strukture koje
omoguavaju
odvijanje
hemijske
neurotransmisije.
Tanije
presinaptiki
neuron alje svoj aksonski zavretak da
formira
sinapsu
sa
postsinaptikim
neuronom. Energija za taj proces dobija se iz
mitohondrija
presinaptikog
neurona.
Hemijski neurotransmiter je magacioniran u
malim vezikulama spremnim za oslobaanje
kada se presinaptiki neuron aktivira.
Sinaptika pukotina je veza izmeu
presinaptikog neurona i postsinaptikog
neurona. Receptori koji se nalaze na obe
strane ove pukotine su kljuni elementi
hemijske neurotransmisije.

Prostor: Hemijski adresiran nervni sistem

Veoma skoro je opisana neurotransmisija bez sinapsi koja se zove volumena neurotransmisija
ili nesinaptika difuzione neurotransmisija. Hemijski mesinder poslat od jednog do drugog neurona
moe biti prosut na udaljene poloaje do sinapsi difuzijom. Prema tome neurotransmisija se moe
deavati preko kompatibilnih receptora unutar difuzionog radijusa tog neurotransmitera, ne razliito od
moderne komunikacije mebilnim telefonima koja funkcionie unutar transmisionog radijusa
konkretnog telefona (sl.1-5). Ovaj koncept se zove hemijski adresiran nervni sistem, gde se
neurotransmisija odvija u hemijskim dahovima. Mozak dakle nije kolekcija ica ve takoe i
sofisticirana hemijska supa. Hemijski adresiran nervni sistem je posebno vaan u razumevanju
dejstva lekova koji deluju na razliite neurotransmiterske receptore, poto e takvi lekovi delovati bilo
gde gde ima odgovarajuih receptora a ne samo tamo gde su takvi receptori povezani sa sinapsom
anatomskim vezama
3

Slika 1-4. Anatomski adresirani nervni

sistem je koncept u kome je mozek serija
veza izmeu neurona poput vrstih ica, ne
razliito od milion a telefonskih ica unutar
hiljadu kablova. Na slici je pokazan kabal
aksona iz mnogo razliitih neurona, svi
stiu da formiraju sinaptiku vezu sa
dendritskim
drvetom
postsinaptikog
neurona.

Slika 1-5. Pokazana je shematizacija

hemijski adresiranog nervnog sistema.
Dve anatomski adresirane sinapse (neuron
A i B) pokazuju komunikaciju (strelica 1)
sa
odgovarajuim
postsinaptikim
receotorom (a i b). Meutim postoje
takoe i receptori za nurotransmiter a,
neurotransmiter b i neurotransmiter c koji
su udaljeni od sinaptike veze anatomski
adresiranog nervnog sistema. Ako
neurotransmiter A uspe da difundira od
svoje sinapse pre nego to bude uniten
moe biti u mogunosti da intereaguje sa
drugim receptorima na mestima udaljenim
od njegove sinapse (sterlica 2). Ako
transmiter A dokui drugi receptor kog nije
u stanju prepoznati (receptor c) on nee
itereagovati sa tim receptorom ak i ako
difundira tuda (strelica 3). Prema tome
hemijski glasnik poslat od jednog neurona
drugom moe se proliti van tog poruja
difuzijom na mesta udaljena od njegove
sinapse. Neurotransmisija se moe odigrati
na kompatibilnom receptoru unutar
difuzionog radijusa neurotransmitera koji
mu odgovara. To je slino modernoj
komunikaciji mobilnim telefonima koji funkcioniu u transmisionom radijusu datog telefona. Ovaj koncept se
zove hemijski adresiran nervni sistem, u kome se neurotransmisija odvija u hemijskim pufovima. Prema

tome mozak nioje samo kolekcija ica (slika 1-2 i anatomski adresiran nervni sistem) ve i fina hemijaska
supa (slika 1-3 i hemijski adresiran nervni sitrem).

Vreme: Brzo-poinjui naspram sporo-poinjueg signala

Neki neurotransmiterski signali su vrlo brzi u nastanku, unutar milisekunde receptori bivaju
okupirani neurotransmiterom. Dva najbolja primera za ovkvu nurotransmisiju su one uzrokovane
neurotransmiterima glutamatom i gama amino-buternom kiselinom (GABA). Glutamat je
neurotransmiter koji univerzalno stimulie skoro sve neurone, nasuprot tome GABA je univerzalno
ihibie skoro sve neurone (slika 1-6). Oba ova neurotransmitera mogu uzrokovati brzo-poinjue
hemijsko signaliziranje rapidnom izmenom fluksa jona, ovo menja unutar milisekunde excitabilnost
neurona. S druge strane signal od drugih neurona razvijaju se dugo od nekoliko vie milisekundi do,
ak nekoliko punih sekundi. Nekada se ovako sporo-poinjui neurotrensmiteri zovu neuromodulatori,
poto se sporo-poinjii jonski signali moe trajati dovoljno dugo da bi se preneo i modulisao sledee
neurotransmisije drugim neuirotransmiterima (slika 1-6). Prema tome, sporo-poinjui, ali
dugodelujui neuromodulatorni signal moe dati ton neuronu i uticati na njega ne samo na svojim
primarnim dejstvom ve i modifikovati dejstvo drugog glasnika poslataog pre nego to je nestao signal
neuromodulatora. Primer za sporo-poinjui i dugodelujui neurotransmiter je noradrenalin i
serotonin kao i razliiti polipeptidi. Mada ovim signalima treba nekolike sekundi da se razviju,
biohemijska kaskada koju uzrokuju moe se protezati danima.
Slika 1-6. Neki neurotransmiteri su
brzi u poinjanju (zec neuron A i
C)
nasuprot
drugim
neurotransmiterskim signalima koji
su spori u poinjanju (kornjaa
neuron
B).
Neurotransmiter
glutmat
(neuron A) je brz u
poinjanju i excitatoran (+),
nasuprot neurotransmiteru GABA
(neuron C) koji je brz u poinjanju i
inhibitoran (-). Nasuprot brzom
glutamat i GABA signalima,
neurotransmisija
koja
prati
nerotransmitere
poznate
kao
monoamini ili neuropeptidi ima
spor poetak (neuron B) i mogu biti
excitatorni i inhibitorni (+/-). Brz u
ovom kontekstu znai nekoliko
milisekundi,
nasuprot
sporom
signalu kome treba nekoliko
milisekundi ak i do nekoliko punih
sekundi vremena. Sporo.poinjui
neurotrensmiteri mogu pored toga
biti dugo-delujui. Ponekad se zovu
i neuromodulatori poto mogu modulisati razliite signale drugih neurotransmitera. U ovoj slici sva tri neurona
(A, B i C) transmituju na postsinaptike dendrite istog neurona. Ako je spori signal iz B jo uvek prisutan kada
brzi signal iz A i C stie, B signal e izmeniti (modulirati) A ili C. Prema tome, dugo delujui neuromodulatorni
signal neurona B moe dati ton postsinaptikom neuronu ne samo svojim primarnim dejstvom ve i
modulacijom dejstva neurona A i C.

Funkcija: Presinaptiki dogaaji

Trea dimenzija neurotransmisije je funkcija, a to je kaskada molekularnih i elijskih dogaaja
pokrenuta procesom hemijskog signaliziranja prvo dolaze presinaptiki, a onda postsinaptiki dogaaji.
Jedan elektrini impuls u prvom ili presinaptikom neuronu se pretvara u hemijski signal u sinapsi
procesom zvanim extitatorno-sekretorna spojnica.
im elektrini impuls ue u presinaptiki aksonski zavretak uzrokuje oslobaanje hemijskog
neurotransmitera magacioniranog u njemu (vidi sliku 1-3). Elektrini impuls otvara jonske kanale kao
to su voltano-zavisni kalcijumski kanali i voltano-zavisni natrijumski kanali, menjanjem jonski
gradijent na neuronskoj membrani. Ulazak kalcijumskioh jona u presinaptiki nerv spaja sinaptike
vezikule sa unutranjou membrane nervnog zavretka tako da one mogu ispustiti svoj hemijski
sadraj u sinapsu. Ovaj put je poploan prvobitnom sintezom i deponovnajem neurotransmitera u
prvom neuronu i njegovom presinaptikom aksonskom zavretku. Kada presinaptiki neuroni koriste
monoaminski neurotransmiter oni ne proizvode samo monaminske neurotransmitere ve i enzime za
sintezu monoamina (slika 1-7), receptore za ponovno preuzimanje i autoregulaciju (slika 1-8) i
sinaptike vezikule, ispunjene monoaminskim neurotransmiterom. Oni ovo ine primajui upustva iz
komandnog centra ili taba, znanog kao elijsko jedro u kome se nalazi DNK. Ove aktivnosti se
deavaju u elijskom telu neurona, ali monoaminski presinaptiki neuroni alju sve ove produkte u
presinaptieke neuronske zavretke koji deluju kao poljska kancelarija za neurone po celom mozgu
(slika 1-1 do 1-3, 1-7 i 1-8). Neurotransmiteri su prema tome upakovani i deponovani u presinaptikim
vezikulama, kao napunjena puka spremna za pucanje.
Budui da je enzimska mainerija za proizvodnju monoamina smetena u aksonskom zavretku
(slika 1-7), dodatni monoamini mogu biti sintetisani tu. Kako je pumapa za ponovno preuzimanje
lokalizovana na presinaptikom neuronu (slika 1-8) tu se mogu ponovo uhvatiti monoamini korieni u
neurotransmisiji i ponovo koristiti za sledeu neurotransmisiju. Ovo je razlika u odnosu na to kako
neuropeptidi funkcioniu tokom neurotransmisije (slika 1-9), kod njih nema pumpe za ponovno
pruzimanje.
U sluaju neuropeptida, presinaptika sinteza neurotransmitera se deava iskljuivo u elijskom
telu jer kompleksna maineruja za njihovu sintezu nije transportovana u aksonski zavretak. Sinteza
specifinog neuropeptida zapoinje sa pre-propeptidnim genom u elijskom jedru (slika 1-9). Taj gen se
transkribuje u primarnu RNK koja moe biti preureena ili editovana da bi se kreirala drugaija
verzija RNK, poznata kao alternativna spiralna verzija, kao to je pre-propeptid RNK.
Sledee, ova RNK je procesom translacije prevedena u pre-propeptid, koji ulazi u
endoplazmatski retikulum (slika1-9.). Ovo je prekursor prekursora ponekad zvani deda
neuropeptidnog neurotransmitera. Ovaj pre-propeptidni deda neuropeptida ima peptidni rep zavani
signalni peptid, koji dozvoljava pre-propeptidu da ue u retikulum, gde se njegov rep otseca enzimom
koji se zove signal peptidaza pri emu nastaje propeptid ili roditelj neuropeptida. Ovaj propeptid je
direktni prekursor neuropeptidnog neurotransmitera.
Ovaj propeptid naputa endoplazmatski retikulum i ulazi u sinaptike vezikule, gde biva
konano konvertovan u sam neuropeptid preko konvertirajueg enzima lokalizovanog ovde. Poto su
samo sinaptike vezikule ispunjene neuropeptidnim neurotransmiterom i poto nema sintetiuih
enzima da prave jo neuropeptida nema ni lokalne sinteze jo neuropeptidnih neurotransmitera u
aksonskom zavretku.
Osim toga nije poznato da postoji bilo kakva znaajna pumpa za ponovno preuzimanje
neuropeptida, znai kada su jednom osloboeni ne dolazi do ponovnog hvatanja za sledeu upotrebu
(slika 1-9). Dejstvo im se prekida katabolikom peptidazom, koja see peptidne neurotransmitere u
inaktivne metabolite.
Funkcija: Postsinaptiki dogaaji
Kada je neurotransmiter ispaljen iz presinaptikog neurona on puca kroz sinapsu gde trai i
pogaa svoje ciljno mesto na receptoru postsinaptikom neuronu koji je vrlo selektivan za taj
neurotransmiter. Zauzimanje receptora neurotransmiterom i vezivanjem za visokospecifino mesto
6

poinju postsinaptiki dogaaji hemijske nurotransmisije (slika 1-10). Ovaj proces je dosta slian
vezivanju supstrata za enzim na njegovom aktivnom mest. Neurotransmiter se ponaa kao klju
podesan za receptorsku bravu vrlo selektivno.
Klasino, deava se da neurotransmiter-receptor komplex inicira proces koji rekonvertuje
hemijsku poruku u elektrini impuls u drugom (postsinaptikom) neuronu. Ovo je svakako istinito u
sluaju rapidno-poinjue neurotransmisije i moe objasniti i inicijalno deavanje u nekim sporopoinjuim neurotransmisijama, takoe. Meutim sada je poznato da postsinaptiki neuroni imaju
veliki reportoar odgovora, a ne samo promena membranskog potencijala. Uistinu mnogi vani
biohemijski procesi su pokrenuti u postsinaptikom neuronu neurotransmiterskom okupacijom
odgovarajuih receptora. Neki od ovih poinju u milisekundi, nasuprot drugih kojima su potrebni dani
za razvoj (slika 1-11 do 1-13.).

Slika 1-7. Ovde su pokazani enzimi monoaminske sinteze u

monoaminskom neuronu. Enzimi su proteinski molekuli, koji su
kreirani (sintetisani) u elijskom telu poinjui od elijskog
jedra. Poto se sintetiu enztimi mogu biti transportovani niz
akson do aksonskih zavrezaka da bi obavljali funkcije
neophodne za neurotransmisiju, kao to su izgradnja i
razgradnja neurotransmiterskih molekula. DNK u elijskom
jedru je komandni centar gde se naredbe prenose da bi se
izvrila sinteza enzimskih proteina. DNK je ablon za mRNK
sintezu koja je potom ablon za proteinsku sintezu u cilju da
formira enzim po klasinim molekularnim pravilima.

Slika 1-8. Ovde je pokazan aksonski transport presinaptikog

receptora u monoaminskom neuronu. Analogno procesima
pokazanim u slici 1-7, receptori su takoe proteinski
molekuli kreirani (sintetizirani) u elijkom telu neurona.
Receptori takoe mogu biti transportovani u razliite delove
nurona, ukljuujui i aksonske zavretke, gde oni mogu biti
umetnuti u neuronsku membranu da bi obavljali razliite
funkcije tokom neurotransmisije, kao to je hvatenje i
reagovanje sa neurotransmiterima osloboenog dolazeim
signalom poslatog od susednog neurona.

Slika 1-9.
Sinteza neurotransmitera u jednom
neuropeptidergikom neuronu. Sinteza neurotransmitra
se deava samo u elijskom telu je kompleksna
mainerija za neuropeptidnu sintezu nije transportovana
u aksonski zavretak. Sinteza specifinog neuropeptida
poinje sa transkripcijom pre-propeptidnog gena u
elijskom jedru u primarnu RNK, koja moe biti
rearanirana ili eitovana da bi se kreirala drugaija
verzija RNK, poznata kao alternativna spiralna varijanta
ili pre-propeptid RNK. Potom se RNK prevodi u propropeptid, koji ulazi u endoplazmatiki retikulum, gde
se rep peptida odseca posredstvom enzima signal
peptidaze formirajui propeptid koji je diraktni prekursor
neuropeptidnog neurotransmitera. Konano propeptid
ulazi u sinaptiku vezikulu gde biva konvertovan u
neuropeptid. Vezikula ispunjena neuropeptidnim
neurotransmiterom biva transportovana nanie u
aksonski zavretak gde nema pumpe za ponovno
preuzimanje za neuropeptide. Dejstvo neuropeptida se
zavrava katabolikim peptidazama, koje seku
neuropeptid na inaktivne metabolite.

Prema tome hemijska neurotransmisija u postsinaptikom neuronu poinje sa vezivanjem

neurotransmitera za receptor, prvi glasnik. Ovo vodi u mnogobrojne intracelularne dogaaje, poinjui
sa dodatnim glasnicima unutar elije (slika 1-10). Drugi glasnik je intrecelularno jedinjenje koje je
stvoreno vezivanjem prvog galsnika, neurotransmitera, za receptor van elije u sinaptikoj konekciji
izmeu prvog i drugog neurona. Dobar primer drugog glasnika ciklini adenozin monofosfat (cAMP) i
fosfatidil inozitol. Neki su receptori linkovani za jedan tip drugog glasnika, dok su drugi linkovani za
drugi tip drugog glasnika.
Signal drugog glasnika moe rei drugom neuronu (postsinaptikom) da promeni jonski fluks i
zapone ili prekine neuronski elektrini impuls ili da fosforilie intracelularne proteine ili da zapone
mnogo drugih moguih dejstava. Ovo semoe deavati i putem biohemijske kaskade koja konano
zahvata jedro i rezultira genskim ukljuenjem ili iskljuenjem (slika 1-11.). Tako okinuta genska
expresija inicira sekundarnu biohemijsku kaskadu koja je zasnovana na direktnim posledicama toga
koji je gen aktiviran ili inaktiviran (slika 1-12). Mnogi od tih dogaaja su misterija za neuronauku.
Dogaaji postsinaptike neurotransmisije su srodni molekularnom poni expres sistemu, sa
hemijskom informacijom kodiranom unutar neurotransmiter-receptor kompleksa, koja prelazi sa
molekularnog jahaa na molekularni jaha sve dok poruka ne bude isporuena u odgovarajue DNK
sandue u postsinaptikom neuronskom genomu (slika 1-11).
Prema tome funkcije hemijske neurotransmisije nije toliko komunikacija presinaptikog
neurotransmitera sa postsinaptikim receptorom, koliko je to konverzija presinaptikog genoma u
postsinaptiki genom, DNK u DNK, presinaptiki komandni centar u postsinaptiki komandni centar.
Sumarno, poruka hemijske neurotransmisije je transformacija kroz tri uzastopne molekularne
pony expres rute: 1. presinaptika neurotransmiterska sinteza iz presinaptikog genoma i pakovanje
neurotransmitera i podravajuih receptora i enzima (slika 1-7, 1-8, 1-9.), 2. postsinaptika ruta od
vezivanja za receptor preko drugog glasnika (slika 1-10), celim putem do genoma i aktivacije gena
(slika 1-11), 3. sledea postsinaptika ruta poinje novom expresijom postsinaptikih gena prenosei
informacije kao molekularnu kaskadu biohemijskih posledica kroz postsinaptiki neuron (slika 1-12.).
8

Sada bi moralo biti jasno da se neurotransmisija ne zavrava vezivanjem neurotransmitera za

receptor ili ak kada jonski protok promeni ili kada se kreira drugi glasnik. Dogaaji kao to su ovi svi
otpoinju unutar milisekundi do sekunde od oslobaanja presinaptikog neurotransmitera (slika 1-13).
Krajni cilj neurotransmisije je da znaajno i trajno promeni bihemijsku aktivnost postsinaptikog
ciljnog neurona na dubok i stalan nain. Prema tome postsinaptika DNK mora da eka dok
molekularni pony expres glasnik ne pree put od postsinaptikog receptora , esto lociranog na
dendritima do postsinaptikog elijskog jedra (slika 1-11.), ovo traje odreeno vreme od
neurotransmisije do poetka uticaja na postsinaptike neuronske biohemijske procese (slika 1-13).
Vreme potrebno od vezivanja receptora do genske expresije meri se satima. Osim toga budui da zadnji
glasnik pokrenut neurotransmisijom takozvani transkriptivni faktor jedini moe inicirati sam poetak
delovanja gena (slika 1-11), traje ak i due da se aktivacija gena potpuno provede kroz seriju
biohemijskih dogaaja koje pokree (slika 1-12 i 1-13.). Prema tome biohemijski dogaaji mogu
zapoeti mnogo sati ili dana i mogu poto se desila neurotransmisija i mogu se trajati danima i
nedeljama nakon to se jednom pokrenu (slika 1-13).
Prem atome kratak puff neurotransmisije iz presinaptikog neurona moe otpoeti duboku
postsinaptiku reakciju koja moe zahvatiti sate i dane za razvoj, a moe trajati danima i nedeljama ak
i due. Svaki shvatljiva komponenta ovog celog procesa moe biti kandidat za modifikaciju lekovima.
Mnogo psihotropnih lekova deluje na procese koji kontroliu hemijsku neurotransmisiju na nivou
samog neurotransmitera ili na nivou njihovih enzima i posebno njihovih receptora. Budui psihotropni
lekovi e nesumnjivo delovati na biohemijsku kaskadu direktno a posebno na one komponente koje
kontroliu expresiju pre i postsinaptikih gena. Takoe se zna ili sumnja da mentalne i nuroloke
bolesti utiu na iste aspekte hemijske neurotransmisije.

Slika 1-10. Ovde je naslikan funkcionalni

ishod neurotransmisije u postsinaptikom
neuronu. Neurotransmiter osloboen od
presinaptikog neurona se smatra prvim
glasnikom. On se vezuje za svoje
receptor i vezani neurotransmiter
uzrokuje da efektorni sistem stvori drugi
glasnik. Taj drugi glasnik se nalazi u
unutranjosti
elije
postsinaptikog
neurona. Kada se formira drugi glasnik
kreira celularna dejstva i biolke efekte.
Primer za ovo je poetak neuronske
sinteze hemijskih produkata koji menjaju
prag okidanja. Prema tome informacije u
presinaptikom neuronu prenosi se u
postsinaptiki neuron putem lanaca
dogaaja. Ovo je kako mozak izvrava
svoj posao miljenja, pamenja, kontrole
pokreta, itd. kroz sintezu modanih
jedinjenja i okidanjem modanih neurona.

Slika 1-11. Ovde je pokazana kaskada koja rezultira

aktivacijom gena a pokrenuta je neurotransmiterom.
Neurotransmiter se vee za svoj receptor na vrhu,
kreirajui drugi glasnik. Drugi glasnik aktivira intracelularne enzime, to rezultira u kreiranju
transkriptivnog faktora (crvena strelica) koji uzrokuje
aktivaciju gena (crveni DNK segment).

Slika 1-12. Kao na slici 1-7 do 1-9, DNK u eliji je

komandni centar, gde se nareenja prenose na sintezu
receptorskih proteina i izvravaju. DNK je ablon za
mRNK sintezu, koja je potom ablon za sintezu
proteina i formiraje receptora po klasinim
molekularnim pravilima. Na ovoj slici je pokazana
molekularna neurobiologija receptorske sinteza.
Proces poinje u elijskom jedru, kada se gen (crveni
DNK sgement) transkribuje u mRNK (strelica 1).
Mesinger RNK zatim putuje u endoplazmnatski
retikumlum (strelica 2), gde ribozomi uzrokuju
translaciju mRNK u parcijalno formirane receptorske
proteine (strelica 3). Sledei korak je transformacija
parcijalno formiranih receptorskih proteina u
kompletan molekul receptora to se deava u
goldijevom aparatu ( strelica 4). Kompletno formiran
molekul receptora je protein i on se trsnsportuje u
elijske membrane gde moe intereagovati sa
neurotransmiterom (strelica 6). Neurotransmiter se
moe vezati za receptor kao to je prikazano na slici
1-10. pokree aktivaciju sistema drugog glasnika kao to je prokazano na slici 1-10, vezivanje neurotrnasmitera
moe uzrokovati da membrana reverzibilno formira invaginaciju (strelica 7). Ovaj proces uklanja vezane
receptore iz opticaja kada neuron hoe da smanji broj aktrivnih receptora. Ovo moe biti ostavljeno tako ili moe
napredovati u lizozom (strelica 8) gde receptor biva razgradjen. Ovo pomae uklanjanju starih receptora

da bi mogli biti zamenjeni novim receptorima koji dolaze od DNK iz jedra.

10

Slika 1-13.
Vremenski redosled postsinaptikih
odgovora na presinaptiki neurotransmiter je prikazan
na ovoj slici. Na vrhu je najneposredninije dejstvo na
jonske kanale ili formiranje drugog glasnika. Slede
dolazi aktivacija intracelularnih enzima, vodei u
transkripciju gena u RNK sintezu. Ovo prirodno vodi
u transkripciju RNK u proteine. Proteini imaju
funkcije, ukljuujui takva dejstva kao to je enzimska
aktivnost. Vremenom enzimska aktivnost poinje, to
su ve sati od inicijalnih neurotransmiterskih
dogaaja. Tako aktivirane funkcionalne promene
enzimske aktivnosti mogu se protezati danima. Prema
tome krajni efekti neurotransmisije nisu samo odloeni
ve mnogo dui.

Mnogobrojni neurotransmiteri
Poznati i suspektni neurotransmiteri ve broje nekoliko tucadi (tabela 1-1.). Na osnovu teortskih
razamatranja o koliini genetskog materijala u neuronima zakljueno je da moe imati od nekoliko
stotina do nekoliko hiljada jedinstvenih modanih jedinjenja. Izvorno je poznato pola tuceta klasinih
neurotransmitera. Proteklih godina otkriva se sve vei broj neurotransmitera. Klasini neurotransmiteri
su relativno mele molekularne teine i to su amini ili aminokiseline. Sada znamo da nizovi
aminokiselina zvani peptidi mogu imati neurotransmitersko dejstvo i mnogi novootkriveni
neurotransmiteri su peptidi, koji se specijalno nazivaju neuropeptidi (slika 1-9).
Boija farmakopeja
Neki prirodno produkovani neurotransmiteri mogu biti slini lekovima koje koristimo. Na
primer dobro je poznato da mozak produkuje svoj lini morfin-beta endorfin, i svoju marihuanuamantadin. Mozak moe isto tako produkovati svoj lini antidepresiv, anksiolitik i halucinogen. Lekovi
esto mogu imitirati prirodne modane neurotransmisije. esto su lekovi otkriveni pre prirodnih
neurotransmitera tako smo pre znali za morfin nego za beta-endorfin, pre za marihuanu nego za
kanabinoidne receptore i amantadin, pre za benzodiazepin diazepam i alprazolam nego za
benziodiazepinske receptore i pre za antidepresiv amitriptilin i fluoxetin pre otkria serotoninskog
transpornog mesta. To podvlai injenicu da velika koliina lekova deluje u CNS na proces
neurotransmisije. Uistinu ovo se deava u vreme i na nain da kopira ili imitira smo dejstvo modanih
neurotransmitera.
Ko-transmiteri
Izvorno je smatrano da svaki neuron koristi samo jedan neurotransmiter i da ga koristi na svim
svojim sinapsama. Danas znamo da jedan neuron moe imati vie od jednog neurotransmitera (tabela
1-2). Dakle razvio se koncept kotransmisije je u usponu. Ovo esto ukljuuje parove monoamina i
neuropeptida. Pod odreenim okolnostima monoamini se oslobaaju sami, u drugim okolnostima
oslobaaju se oba, proirumjui repertoar opcija hemijske neurotransmisije neuronima koji sadre oba
neurotransmitera.
Neverovatno, ali na ovaj nain sam neuron koristi izvesnu polifarmaciju. Kakogod,
objanjenje upotrebe i dejstva mnogih lijekova nastalo je u eri miljenja da jedan neuron koristi samo
jedan neurotransmiter, te to je lek selektivniji verovatno bi bolje modifikovao neurotransmisiju. Ovo
bi moglo biti istina samo u osnovi. To jest, sada je poznato da je fizioloka funkcija mnogih neurona,
komunikacija korienjem vie od jednog neurotransmitera.
.
11

Tabela 1-1. Neurotransmiteri u mozgu

Amini
Serotonin (5HT)
Dopamin (DA)
Noradrenalin (NE)
Adrenalin (E)
Acetilholin (Ach)
Tiramin
Oktopamin
Peniletilamin
Triptamin
Melatonin
Histamin
Hipofizni peptidi
Kortikotropin (ACTH)
Hormon rasta (GH)
Lipotropin
Hormon stimulator alfa melanocita
(alfa-MSH)
Oxitocin
Vazopresin
Tireotropni hormon (TSH)
Prolaktin
Cirkulatorni hormoni
Angiotenzin
Kalcitonin
Glukagon
Insulin
Leptin
Atrialni nutricioni faktor
Estrogen
Androgen
Progestin
Tiroidni hormoni
Hipotalamiki realesing hormoni
Kortikotropin realesing faktor (CRH)
Gonadotropin realesing hormon (GnRH)
Somatostatin
Tireotropin realesing hormon (RH)

Aminokiseline
Gama-amino butirna kiselina (GABA)
Glicin
Glutaminska kiselina (glutamat)
Aspartat
Gamahidroksibutirat
Crevni hormoni
Holecistokinin (CCK)
Gastrin
Mutilin
Pankreasni polipeptid
Sekretin
Vazoaktivni interstinalni polipeptid (VIP)
Opioidni peptidi
Dinorfin
Beta-endorfin
Met-enkefalin
Leu-enkefalin
Kiotorfin
Raznovrsni peptidi
Bombesin
Bradikinin
Karnozin
Neuropeptid Y
Neurotenzin
Delta-sleep faktor
Galanin
Oxerin
Gasovi
Azotni oksid (NO)
Ugljen monoxid (CO)
Lipidni neurotransmiter
Anandamid
Neurokinini/tahikinini
Supstanca P
Nerokinin A
Neurokinin B

Da bi se uklonila abnormalna neurotransmisija ili da bi se na nju uticalo, bie prema gore

reenom potrebno koristiti viestruko dejstvo lekova. Ukoliko neuroni moraju sami koristiti
polifarmaciju, moda e tako povremeno morati i psihofarmakolog. Danas jo uvek imamo slaba
obrazloenja polifarmaciju na principima kootransmisije, preterana je upotreba polifarmacije bez
racionalnog osnova. Kako razumevanje kootransmisije raste, mogla bi se uspostaviti nauna osnova za
primenu polifarmacije u klinikoj praksi. U stvari, ovo moe objasniti zato su lekovi sa multiplim
mehanizmom dejstva ili kombinacije ee terapeutsko pravilo nego izuzetak u klinikoj praksi.
Vetina je biti u stanju uiniti ovo racionalnim.
12

Tabela 1-2. Kootransmiterski parovi

Amini/amini kiseline

Peptidi

Dopamin
Dopamin
Noradrenalin
Noradrenalin
Noradrenalin
Adrenalin
Serotonin
Serotonin
Serotonin
Acetilholin
Acetilholin
Acetilholin
Acetilholin
Acetilholin
Gama amino buterna kiswlina (GABA)
Gama amino buterna kiswlina (GABA)

Enkefalin
Holecistokinin
Somatostatin
Enkefalin
Neurotenzin
Enkefalin
Supstanc P
TSH
Enkefalin
VIP
Enkefalin
Neuratenzin
LHRH
Somatostatin
Somatostatin
Motilin

Molekularbna neurobiologija
Kao to je ranije napomenuto, svrha hemijske neurotransmisije je da promeni funkciju
postsinaptikog, ciljnog neurona. Da bi smo shvatili dugotrajne posledice hemijske neurotransmisije na
postsinaptiki neuron (slika 1-13) neophodno je shvatiti molekularne mehanizme kojima
neurotransmisija regulie gensku ekspresiju. Procenjeno je ljudski genom ima otprilike 80 do 100
hilada genskih lokusa sa 3000000 miliona parova baza DNK u 23 hromozoma. Neverovatno, ali tano
je da geni zauzimaju samo 3 procenta te DNK. Ostatak od 97 procenata DNK nije jo dobro prouen,
ali je sigurno tu iz nekog razloga. Moda emo morati saekati kompletiranje projekta ljudskog
genoma, koji ima za cilj slaganje sva tri miliona parova baza za nekoliko godina, pre nego funkcija cele
DNK ne bude razjanjena. Kada jednom DNK bude sloena bie lake shavatiti ta ona radi.
Glavna funkcija raznih genskih elemenata u modanoj DNK je dobro poznata, naime oni sadre
sve informacije neophodne za sintezu proteina koji izgrauju strukrure koje posreduju specijalizovanu
funkciju neurona. Prema tome ako hemijska neurotransmisija na kraju aktivira odgovarajui gen, sve
vrste promena mogu se desiti u postsinaptikoj eliji. Takve promene ukljuuju izgradnju, uvrivanje
ili unitavanje sinapse, podsticanje aksona da iznikne i sintezu raznovrsnih proteina, enzima i receptora
koji reguliu neurotransmisiju u ciljnoj eliji.
Kako ova hemijska neurotransmisija moe regulisati gensku expresiju? Ve smo razmotrili kako
se hemijska neurotransmisija konvertuje preko vezivanja za receptor neurotransmitera i formiranja
drugog glasnika (slika 1-10), to prati aktivaciju enzima koji zatim aktiviraju transkriptivni faktor a
ovaj ukljuuje gene (slika1-11). Veina gena ima dva regiona, kodirajui region i regulatorni region
(slika 1-14). Kodirajui region je direktni ablon za izgradnju korespondirajue RNK. DNK moe biti
transkribovana u svoju RNK uz pomo enzima RNK polimeraze. Znai RNK polimeraza mora biti
aktivirana ili nee funkcionisati.
Na sreu regulatorni region gena moe uiniti da se to desi on ima enhancer (stimuliui)
element i pokretaki element (slika 1-14) koji mogu inicirati gensku transkripciju uz pomo
transkriptivnog faktora. On moe biti aktiviran kada je fosforilisan, ta fosforilacija mu omoguava da
se vee za regulatorni region gena (slika 1-15). Ovo zatim aktivira RNK-polimerazu i odavde polazimo
sa transkripcijom kodiranog dela gena njegovu mRNK (slika 1-16) kada se transkribuje RNK odlazi u
translaciju u korenspodirajui protein (slika 1-16).
Ako ovakve promene genske exspresije vode u promene veza i funkcija koje te veze ostvaruju,
lako shvatiti kako geni mogu modifikovati ponaanje.
13

Slika 1-14. Aktivacija gena, prvi deo. Ovde su geni

ugaeni. Elementi genske aktivacije ukljuuju
enzime protein kinaze i transkriptivni faktor,
enzim RNK polymerazu, same gene. Ovi geni su
ugaeni zato to transkriptivni faktor nije aktiviran
jo uvek. Gen sadri i regulatorni region i
kodirajui region.
Regulatorni region ima i
enhancer(poveavajui, stimuliui) element i
promotorni element, koji pokree gensku expresiju
kada intereaguju sa transkriptivnim faktorim.
Kodirajui regin se direktno translejtuje u
korespondirajuu RNK poto se gen aktivi

Slika 1-15. Aktivacija gena, deo drugi.

Transkriptivni faktor je sada aktiviran, zato
to je fosforilisan protein kinazom omogueno
mu je da se vee za regulatorni region gena.

Slika 1-16. Aktivacija gena, deo trei. Gen je

sada aktiviran jer je transkriptivni faktor
vezan na regulatorni region gena, zatim on
aktivira enzim RNK polimerazu. Prema tome
gen je transkribovan u mRNK, koji se potom
translejtuje u korespondirajui protein. I
proteini su dakle produkti aktivacije ovih
konkretnih gena.

Slika 1-17.
Vremenski tok modanog razvoja.
Najraniji dogaaji neuronskog i modanog razvoja
kod ljudi su prikazani na vrhu, sa sledeim i dugotrajuim dogaajima prikazanim na niim delovima.
Maximalni rast novih neurona se kompletira pre
roenja, kao i proces neuralne migracije i
programirane elijske smrti. Posle roenja proces
sinaptogeneze, mijelinizacije i dendritskog i

14

aksonskog grananja se nastavljaju tokom ivotnog veka individue. Kompetetativna eliminacija sinapsi, ne
neurona, ima pik oko puberteta.

Detalji nervne funkcije i prema tome ponaanje izvedeno iz tog funkcionisanja je kontrolisano
genima i njihovim produktima. Poto mentalni procesi i ponaanje koje oni uzrokuju dolaze od veza
izmeu neurona u mozgu, geni, prema tome, vre znaajnu kontrolu nad ponaanjem. Pitanje je da li
ponaanje moe modifikovati gene? Na ovaj nain, ljudsko iskustvo, edukacija i ak i psihoterapija
mogu dovesti do promena ekspresije gena koji menjaju raspored i snagu specifinih sinaptikih veza.
Ovo zatim moe produkovati dugorone promene u ponaanju koje je uzrokovano originalnim
iskustvom i posredovano genskim promenama pokrenutim tim originalnim iskustvom. Prema tome
geni modifikuju ponaanje i pomaanje modifikuje gene.
Enzimi (slika 1-7) i receprori (slika 1-8) su specifian primer proteina kodiranih neuronskim
genomom i sintetisanih kada je odgovarajui gen ukljuen (vidi takoe sliku 1-12). Potpuno
razumevanje receptorske funkcije ukljuuje poznavanje vrlo egzaktnih struktura receptorskog proteina
zasnovanih na redosledu aminokiselina. Ovo moe biti izvedeno kloniranjem receptora standardnim
molekularnim tehnikama. Suptilne razlike u stuktuti receptora mogu biti klu za objanjenje razlike
izmeu receptora razliitih ivotinjskih vrsta u izvesnim bolestima i u farmakolokim supstratima
receptora (receptori za koje se vezuje isti neurotransmiter, ali se ponaanju sasvim razliito i sa veoma
razliitim farmakolokim svojstvima). Ovo e biti ire objanjeno u poglavlju 2.
Molekularne neurobioloke tehnike e pomoi da se razjasni receptorska funkcija dajui
naunicima strukturu receptora. Poznavanje strukture receptora e takoe pomoi hemiarima da
proiste receptore kao mete u pokuajima da razviju nove lekove. Poznavanje strukture receptora e
posebno omoguiti uporeivanje receptorskih familija sline strukture i moe nas na kraju voditi opisu
promena u receptorskoj strukturi uzrokovanih naslednim bolestima i upotrebom lekova.
Iako su receptori uglavnom pronalaeni posle neurotransmitera, a i lekovi su pronalaeni
vezivanjem za njih, ponakad se deava i obrnuto. To jest ako se otkrije gen za receptor sa nepoznatim
ligandom, takav receptor je poznat kao receptor siroe i eka usvajanje od strane liganda koji e biti
otkriven u budunosti.
Konceptualna sutina ovde je da je genom odgovoran za produkciju receptora, i da ta
produkcija moe biti modulisana psihosocijalnom adaptacijom, lekovima i boleu.

Neurorazvoj i neuronska plastinost

Shvatanje neurorazvoja napreduje brzim koracima. Veina neurona je formirano ve krajem
drugog trimestra prenatalnog razvoje (slika 1-17). Neuralna migracija poinje unutar prve nedelje od
zaea i u najveoj meri se kompletira do raanja. Prema tome razvoj ljudskog mozga je mnogo
dinaminiji pre roenja nego u odraslom dobu, 95 procenata zapremine mozak dostie do pete godine.
S druge strane neki procesi koji oteuju modane strukture mogu perzistirati tokom celog ivota.
Mijelinizacija aksonskih vlakana i grananje ili arborizacija neurona u njihovu, drvetu slinu strukturu
nastavlja se bar kroz adolescenciju (do kraja adolescencije?). Sinaptogeneza kako se ini deava se
celog ivota.
Prema tome i neuron i njegove sinapse su prilino plastiene, promenjive i rastegljive.
Skoranji iznenaujui i izvetaji ukazuju na to da se neki neuroni mogu deliti i nakon roenja, ak i u
zrelom mozgu sisara pa i oveijem mozgu. Jednako okantno je i to da periodino tokom ivotnog
ciklusa i u odreenim okolnostima neuroni ubijaju sami sebe po tipu molekularnog harikirija zvanog
apoptoza. U stavari do 90 procenata neurona koje mozak izgradi tokom fetalnog razvoja izvri taj
apoptotini suicid pre roenja. Poto zreli ljudski mozak sadri oko 100 milijardi neurona, oko 1 bilion
se inicijalno formira, a stotine milijardi apoptotiki ugine od zaea do raanja.
Kako neuroni ubijaju sami sebe? Apoptoza je programirana u genomu razliitih elija
ukljuujui i neurone i kada se pokrene uzrokuje samodestrukciju elije. To nije prljav posao udruen
sa trovanjem elije ili sufokacijm, inae ovo se zove nekroza (slika 1-18). Smrt elije nekrozom
karakterie se ozbiljnim i iznenadnim oteenjem udruenim sa inflamatornim odgovorom. Nasuprot
15

tome apoptoza je mnogo suptilnija i slina je postepenom isezavanju. Apoptotina elija se sui dok
nekrotina eksplodira (slika 1-18). Naunici koji su otkrili proces apoptoze skovali su taj termin da bi
se rimovao sa nekrozom (apoptosis/nekrosis), a doslovce shvaeno znai otpadanje, kao to latica
otpada sa cveta ili list sa drveta. Mainerija elijske smrti je komplet gena koji su, ako se aktiviraju,
uvek spremni na samodestrukciju.
Zato neuron see sebi grlo i ini samoubistvo? Po jednom miljenju, ako se neuron ili
njegova DNK otete virusom ili toksinima, apoptoza unitava i tiho uklanja ove bolesne gene, ime titi
okolne zdrave neurone. Mnogo vanije, apoptoza se pojavljuje kao prirodni deo razvoja CNS-a. Jedno
od mnogih pitanja o mozgu je izgradnja vika neurona u ranom razvoju. Ovi neuroni se energino bore
da bi migrirali, inervisali ciljne neurone i koristili trofike faktore kao gorivo za ove procese.
Oigledno, ovde preivljavaju najspremniji jer se do 90 procenata od ukupnog broja razliitih tipova
neurona odumire u tom periodu modanog sazrevanja. Apoptoza je prirodan mehanizam eliminacije
neeljenih neurona bez pravljenja velikog molekularnog nereda kakav pravi nekroza.
Tuce neurotrofikih faktora regulie preivljavanje u CNS-u i PNS-u (tabela 1-3). Ova supa
neurotrofinih faktora dodata je modanoj orbi hemikalija koje kupaju i hrane nervne elije. Neki su
srodni fkatoru rasta nervnih elija (NGF), drugi faktoru rasta glijalnih elija (line-derived ?), i jo
drugih razliitih faktora rasta (tabela 1-3). Neki neurotrofiki faktori mogu podstaknuti neurone da
izvre suicid tako to uine da padnu na svoj apoptotiki ma. Mozak izgleda bira koji neuron e iveti
ili umreti, delinino time da li neurotrofiki faktor hrani neuron ili ga gui do smrti. Izvesni molekuli
kao to je NGF, mogu uticati na proapoptotike, strogi etelac, receptore i pokrenuti, apoptotiku
nuklearnu smrt. Ako NGF odlui da deluje na neuroprotektivne, telohranitelj receptore, neuron e
uspeti.
Tabela 1-3. Neurotrofiki faktori: Osnovnoa supa modanog tonika
NGF
P75
TrkA
GDNF
BDNF
NT-3,4 i 5
CNTF
ILGF I i II
FGF
EGF

Faktor rasta neurona

Proapoptotiki receptori
Antiapoptotiki receptori
Glijalni lin-derived neurotrofiki faktori ukluujui neurontin, c-REF i Ralfa
Neurotrofini faktor modanog porekla
Neurotrofini 3,4 i 5
Cilijarni nurotrofiki faktor
Insulinu slian faktor rasta
Faktor rasta fibroblasta (i kisela i bazna forma)
Epidermalni faktor rasta

Ne samo da moraju ispravni neuroni biti selektovani ve oni moraju migrirati u odgovarajue
delove mozga. Dok je mozak jo uvek u izgradnji interno celi neuroni lutaju. Kasnije se mogu kretati
samo njihovi aksoni. Neuroni se inicijalno produkuju u centru mozga u razvoju. Smatra se da je 100
milijardi neurona izdvojeno od priblino 1 bilion da preivi i mora migrirati na pravo mesto kako bi
adekvatno funkcionisao. ta moe regulisati ovaj neuronski saobraaj? Ispostavilo se da jedna
neverovatna vrsta (forma) koja poziva neurone da se kreu na pravo mesto u pravom redosledu.
Brzinom od 60 milionitih delova metra na sat oni putuju do odgovarajueg mesta, otvaraju radnju i
onda alju svoje aksone radi kontakta sa drugim neuronima.
Tabela 1-4. molekuli prepoznavanja
PSA-NCAM, polisalicilna kiselina-adhezioni molekul neuronskih elija
NCAM, adhezioni molekuli neuronskih elija (kao to su H.CAM, G-CAM, VCAM-1)
APA, protein prekursor amiloidu
Integrin
N-Kadherin
Laminin
Tanscin
Proteoglikani

16

Heparin-binding growth-associated protein

Glial hyaluronate-binding protein
Klusterin

Ovi neuroni znaju gde traba da idu zbog niza udesnih hemijskih signala, drugaijih od
neurotransmitera, zvanih adhezioni molekuli (tabela 1-4). Prvo glijalne elije formiraju celularni
matrix. Neuroni mogu pratiti glijalna vlakna kao trag kroz mozak do njihove destinacije. Kasnije
neuroni mogu pratiti aksone drugih neurona koji su ve na svome mestu i pratiti du traga ve
oznaenog prvim neuronom. Adhezioni molekuli oblau neuralnu povrinu migrirajueg neurona i
komlementarni molekuli na povrini glijalnih elija omoguavaju sa se umetnu tu. Ovakvi obrasci su
slini molekularnom Velcro-u, koji usidruje neuron privrmeno i usmerava ga da ide dalje putem koji je
poploan odgovarajuom elijskom povrinom. Naseljavanje mozga migracijom se zavrava do
roenja ali neuroni i aksoni moru rasti sve dok su aktivni.
Kada se neuroni smeste u svoje farme, njihov zadatak je da formiraju sinapse. Kako njihovi
aksoni znaju kuda da idu? Neurotrofini ne odreuju samo to koji e neuron iveti, a koji ne, ve i da li
e akson izniknuti i koji cilj e inervisati. Tokom razvoja u nezrelom mozgu neurotrofini mogu
uzrokovati da aksoni krstare kroz ceo mozak pratei duge i kompleksne puteve da bi dosegli
odgovarajuu metu. Neurotrofini mogu inducirati neurone na izratavanje aksona formirajui konus
rasta aksona. Kada se formira konus rasta neurotrofini kao i drugi faktori stvaraju razliite molekule
prepoznavanja za izniui akson, verovatno luenjem tih molekula od strane neurona i glije u hemijsku
supu modanog ekstracelularnog prostora.
Ove molekule mogu odbijati ili privlaiti izniui akson odreujui pravac putovanja aksona
kao to to radi semaforski signal za mornariki brod (slika 1-15). I zaista neki od ovih molekula
nazivaju se semaforinima da bi se slikovito predstavila njihova funkcija. Kada neuron prie na dohvat
luke, semaforni molekuli zvani kolapsini mu kau da uspori, omoguavajui aksonu da pristane u
odgovarajue postsinaptiko podruje ne preplovljavajui ga. Drugi prepoznajui molekuli usmeravaju
akson od mesta isputanja odbijajueg aksonskog upravljajueg signala (RAGS), (slika 1-19).
Kako modani razvoj napreduje, putovanje aksonskog izniueg konusa je znaajno ometeno,
ali ne u potpunosti izgubljeno. U stvari da je rast aksona zadran i u zrelom mozgu ukazuje to da
neuroni kontinuirano menjaju svoje ciljne neurone komunikacije verovatno repariranjem,
regeneracijom i rekonstrukcijom sinapsi kada to zahtevaju razvojne dunosti nurona. Veliki broj
prepoznajuih molekula nadgleda to. To su ne samo semaforini i kolapsini ve i molekuli kao netrini,
adhezioni molekuli nervnih elija (NCAMS), integrini, kadherini i citokini (tabela 1-4).
Interesantno je da postoji najvei broj sinapsi u estoj godini ivota, vie nego u bilo kojoj
ivotnoj dobi (slika 1-20). Tokom narednih 5 do 10 godina i u adolescenciji, mozak uklanja polovinu
od ukupnog broja sinapsi koje su postojale u estoj godini. Ovo ostavlja oko 100 biliona neurona i vie
od 10000 sinapsi po jednom neuronu. Excitotoxinost moe posredovati pruring sinaptikih veza (to
e biti detaljnije razmotreno u poglavlju 4.). Nadajmo se da neurorazvojno iskustvo i genetsko
programiranje vode mozak u mudar odabir koje e veze sauvati a koje unititi. Ako ovaj proces
razvoja pojedinih neurona napreduje adekvatno tokom maturacije osoba prosperira tokom ovog
sazrijevanja i graciozno ulazi u odraslo doba. Loa selekcija teoretski moe voditi u neurorazvojne
poremeaje kao to su SCH ili ak ADHD.
Taj rast novih sinapsi i pruring starih sinapsi se nastavlja kroz ceo ivotni vek, ali mnogo sporije
i na mnogo kraem rastojanju nego ranije u razvoju. Prema tome aksoni i dendriti svakog neurona se
konstantno menjaju uspostavljajui nove veze i uklanjajui stare konekcije, na nain koji podsea na
grananje drvea (slika 1-21). Zaista grananje neuronskih zavretaka i dendritskog stabla su termini koji
impliciraju konstantno grananje (slika 1-22) i pruring (slika 1-23) koji teku tokom ivotnog veka tog
neurona. Nakon dramatine redukcije broja neurona pre roenja i broja sinapsi i tokom kasnog
detinjstva i rane adolescencije, aktivnosti se znaajno sniavaju u zrelom mozgu, tako se odravanje i
remodeliranje sinapsi nastavlja na skroman opseg i mnogo ogranienijem rastojanju.
17

Slika 1-18. Nuronska smrt moe biti

uzrokovana i nekrozom i apoptozom.
Nekroza je analogna neuronskom atentatu, u
kome neuron explodira i uzrokuje zapaljensku
rakciju poto bude uniten trovanjem,
sufokacijom ili toksinima kao to je glutamat.
S druge strane, apoptoza je srodna
neuronskom
suicidu i nastaje kada se
genetska mainerija aktivira i uzrokuje da
neuron doslovce isezne bez uzrokovanja
nereda kakav stvara nekroza.

Slika 1-19. Neurotrofiki faktori mogu biti

repulzivni (srednja slika) i uzrokovati da akson
raste od takvih molekula. Neurotrofiki faktori
mogu takoe biti privlaei i ohrabrivati aksone da
rastu prema takvim molekulima. Neurotrofiki
faktori prema tome usmeravaju aksonsko
putovanje u mozgu i pomau u determinaciji koji
e akson praviti sinapsu sa kojim postsinaptikim
neuronom.

Slika 1-20. Sinapse se formiraju furioznim

tempom izmeu roenja i este godine.
Meutim proces kompetetavne eliminacije
i restruktruriranja simapsi su fenomeni
koji imaju pik tokom puberteta i
adolescencije, preostala polovina do dve
treine sinapsi koje su postojale u detinjstvu
preivi do u odraslo doba.

18

Prema tome neprkidna strukturna remodeliranja sinapsi u zrelom mozgu, upravljana

molekulima prepoznavanja, ne moe se pribliiti jako izraenom dalekometnom rastu u ranom razvoju
mozga, ova redukcija moe biti korisna delimino i zbog toga to e dostignuta strukturna palstinost
ograniiti neeljni aksonski rast..

Slika 1-21. Nuron je nainjenod elijskog tela

i axona i dendritskog stabla (doslovce to je
drvo sa dendritskim gananjem). Dendritsko
stablo je u konstantnom toku i primanju
sinaptikih konekcija tokom ivota.

Slika 1-22. Dendritsko drvee neurona e poterati

grananje, rasti i uspostaviti mnotvo sinaptikih
konekcija tokom ivota. Proces pravljenja dendritskih
kontakata na nerazvijenom neuronu moe biti
kontrolisano razliitim faktorima rasta, koji deluju
da bi podstakli proces grananja i prema tome formira
sinapse na dendritskom drvetu.

Slika 1-23. Dendritsko drvo neurona se, osim to

izrasta nove grane, raste i uspostavlja mnotvo novih
sinapsi tokom ivota, kao to je pokazano na slici 1-22,
ve takoe uklanja, menja, doteruje ili unitava takve
konekcije kada je potrebno. Proces razmontiravanja
sinapsi i dendrita moe biti kontrolisan faktorima
uklanjanja ili rasta ili prirodno uzrokovanim

19

destruktivnim procesima ponekad zvanim exsitotoxinost.

ulakanjanje dendrita kada je to potrebno.

Ovo je normalan proces obrezivanja

za

Ovo e stabilizovati modanu aktivnost u odrasloj dobi i moe, osim toga, prevenirati haotino
ponovno spajanje u mozgu, limitiranjem i rasta aksona van odgovarajue mete i urastanje aksona iz
neodgovarajueg neurona. S druge strane cena ovakve specifinosti rasta postaje vidljiva kada dugaki
neuroni u zrelom mozgu ili kimenoj modini umiru, moe oteavati ponovno uspostavljanje
originalnih sinaptikih kontakata ak i kada otpone rast aksona
Kao to je ranije obrazloeno, neuroni i njihova podravajua glija razrauju bogat skup
neurotrofikih faktora koji mogu podravati stvaranje sinaptikih konekcija (slika 1-22) ili ih
eliminisati (slika 1-23). Potencijal oslobaanja faktora rasta je stalna osobina koja znai mogunost
konstantne sinaptike revizije tokom celog ivotnog veka neurona. Takav potencijal promena u
sinaptogenezi e obezbediti supstrat za uenje, emotivno sazrevanje, razvoj kognitivnih i motornih
sposobnosti tokom celog ivota. Elem nije jasno kako mozak rasporeuje neurotrofine faktore unutar
sebe tokom normalnog odraslog psiholokog funkcionisanja. Verovatno zahtev za upotrebu neurona se
sree sa ouvanjem njihove sposobnosti i spremnosti za funkciju, zadatak koji se izvrava
zasoljavanjem modane orbe neurotrofikim faktorima koji odravaju neurone zdravim. Moda
miljenje i uenje provocira oslobaanje nurotrofikih faktora. Moda ili koristi ih ili ih izgubi moe
biti primenjeno na zrele neurone, neuroni e biti sauvani i nove sinaptike konekcije e biti formirane
ako mozak ostane aktivan. ak je mogue da mozak izgubi svoju snagu u nedostatku mentalnih
vebi. Mogue je da inaktivnost vodi u pruring nekoritenih zaputenih sinapsi, ak i pokree
apoptotiko oteenje svih inaktivnih neurona. S druge strane mentalna stimulacija moe prevenirati
ovo i psihoterapija moe indukovati neurotrofike faktore da zatiti kritine elije i instruie nove
terapeutske mere radi izmene emocija i ponaanja. Samo budua istraivanja e razjasniti kako koristiti
i psihoterapiju da bismo izbalansirali pravljenje nenog paprikaa u mozgu.

Zakljuak
italac sada mora shvatiti da je hemijska neurotransmisija osnov psihofarmakologije. Ona ima
tri dimenzije, vreme, mesto i funkcija. Prostorna dimenzija je i vsto vezani anatomsko adresirani
nervni sistem i hemijska supa kao hemijski adersirani nervni sistem. Vremenska dimenzija otkriva da
neurotransmisija moe biti brza (ms) ili spora (vie od nemoliko milisekundi) u otpoinjanju zavisno od
neurotransmitera ili neuromodulatora, of wich there are dozens. Neurotransmisija moe prouzrokovati
dejstvo kao kratko delujue (ms) ili veoma dugodelujue (dani, nedelje ili due). Funkcionalna
dimenzija hemijske neurotransmisije je proces pomou kojeg se elektrini impuls u jednom neuronu
konvertuje u hemijski glasnik na sinaptikoj konekciji izmeu dva neurona i onda u hemijski glasnik
koji moe menjati gensku expresiju u drugom neuronu.
Ovo poglavlje podvlai nekoliko dodatnih taaka: hemijska neurotransmisija se odvija ponekad
sa vie od jednog neurotransmitera u jednom neuronu. Prirodni neurotransmiteri su esto imitirani
lekovima. Molekularna neurobiologija i njene tehnike pokazuju da je genetski materijal neurona
odgovoran za produkciju proteina generalno i receptora. To moe biti modulirano psihocijalnom
adaptacijom, lekovima i bolestima. Na kraju neuron dinamino modifikuje svoje sinaptike konekcije
tokom ivota odgovarajui tako uenju, iskustvu, genetskom programiranju, lekovima i bolestima.

20