Slika 2-12.

Drugi glasnik je intracelularna supstanca produkovan kada se neki neurotransmiter vee

za svoj receptor. Takvi receptori su sposobni da poveu informaciju svog neurotransmitera u sintezu
drugog glasnika.

Slika 2-13. Ikone razliitih receptora su pokazane ovde ukljuujui sedam transmembranskih
regiona vezanih za sistem G-protein drugog glasnika (levo9, ligand zavisne jonski kanal koji sadri pet
subjedinica sa etiri transmembranska regiona (srednji) i transporter sa 12 transmembranskh regiona
(desno).

Slika 2-14. Viebrojni transkriptivni faktori su reprezentovani ovde, ukljuujui inaktivne i aktivne
forme, estradiol (E2), vezujui element koji reaguje na cAMP (CREB) i leucinski rajsfelus formiran
od Fos i Jun.
Slika 2-15. Mnogi razliiti geni su vani za neuronalnu regulaciju lekovima i bolestima. Prototipni gen
je sekvenca DNK koja ima regulatorni region koji sadri enhancer i promotor, plus kodirajui region,
koji se direktno transkribuje u RNK. Neki geni se brzo aktiviraju i oni su poznati kao rano-reagujui
geni ili brzi rani geni. Drugima je potrebno mnogo da bi bili aktivirani i oni su kasno.poinjui geni.

Slika 2-16. Genski produkti, su razliiti proteini sa irokim spektrom funkcija, ukljuujui receptore,
jonske kanale, peptidni neurotransmiteri, enzimi, neurotrofiki faktori, transkriptivni faktori,
transporteri za ponovno preuzimanje i mnogi mnogi drugi.

Jonski kanali
Neki transmembranski proteini formiraju kanale, oblaui neuronalnu membranu
omoguavajui jonima da prolaze membranu (slika 2-6, 2-17 i 2-18). Posroje kanali za mnoge
jeone, ukljuujui, na primer natrijumske, kalijumske, hloridne i kalcijumske (slika 2-8).

Jonski kanali u mozgu mogu biti modulairani na takav nain da u jenom vremenu mogu biti
otvoreni to jest permeabilni, a u drugom vremenu zatvoreni tj nepermeabilni (slika 2-17 i 218). Postoje dva osnovna naina koji reguliu otvaranje i zatvaranje kanala i to elektricitetom i
molekularnim vratima (slika 2-19). Oni koji koriste elektricitet zovu se voltano zavisni, oni
koji koriste vezivanje neurotransmiterskih liganada zovu se ligand zavisni (slika 2-19).
Transportni nosai i pumpe za aktivni transport
Membrana neurotransmitera slui normalno slui da uva unutranji milje elije
konstantno delujui kao barijera protiv upadanja vanjskih molekula i gubitka unutranjih
molekula. Meutim selektivna permeabilnost da bi omoguila preuzimanje i izbacivanje
specifinih molekula kako bi odgovorila potrebama celularnog funkcionisanja. Ovo je ve
pomenuto sa jonima, ali se odnosi i na veliki broj specifinih struktura. Glukoza se
transportuje u eliju da bi obezbedila energiju za neurotransmisiju. Neurotransmiteri se takoe
transportuju neuron mehanizmom ponovnog preuzimanja tokom njihovog oslobaanja i
upotrebe u toku neurotransmisije. Ovo se radi da bi se prepakovao i koristio u sledeoj
neurotransmisiji.
Da bi se izvrilo selektivno prebacivanje odreenih molekula kroz inae
nepermeabilnu membranu, drugi molekuli poznati kao transportni nosai vezuju molekul koji
je potrebno prebaciti unutar elije (slika 2-11 i 2-20 do 2-22). Transportni nosai su i sami
vrsta receptora. Da bi transportni nosa koncentrovao navedene molekule unutar elije
potrebna mu je energija.
Jedan primer za molekularni transport koji zahteva energiju je ponovno preuzimanje
neurotransmitera u njihov presinaptiki neuron, kako je ve ranije napomenuto. U ovom
sluaju energija dolazi iz veze sa jednim enzimom koji se zove Na-K ATP-eaza (slika 2-9).
Termin za ovko organizovani transport je pumpa za aktivni transport koja ukljuuje
transportni nosa i enrgijom-posredovani sistem koji funkcioniu timski i tako kompletiraju
transport molekula u eliju (slika 2-11).
Ponovno pruzimanje neurotransmitera-primer molekularnog
transporta korienjem pumpe za aktivni transport
U sluaju pumpe za aktivni transport neurotransmitera u presinaptiki neuron, zadatak
je oistiti neurotransmiterske molekule van sinapse i vratiti ih nazad u presinaptiki neuron.
Pumpa za ponovno preuzimanje ukljuuje nosa za neurotransmiter (slika 2-20). Meutim u
odsustvu Na on ne moe vezati neurotransmiter dovoljno dobro (vidi nosa bez vezivanja Na,
bez vezivanja neurotransmitera i izduvane gume na slici 2-20). Meutim u prisustvu Na
nosa e vezati neurotransmiterski molekul (vidi sliku 2-21 sa natrijumom u gumama koje su
sada naduvane i nosa sada vezuje neurotransmiter). Ova se pumpa za ponovno preuzimanje
moe takoe inhibirati tako da se neurotransmiter ne moe vie vezivati za svoj nosa (slika
2-22 pokazuje kako inhibitor uzrokuje odlazak Na i neurotransmitera i ponovno razduvavanje
guma). Mnogi antidepresivi deluju ciljajui jednu ili drugu pumpu za monoaminske
neurotransmitere posebno serotonin, noradrenalin i dopamin transportere.
Pumpa za ponovno preuzimanje uzima aktivni udeo u neurotransmisijskom procesu,
koji poinje paljbom presinaptikog neurona i oslobaanjem neurotransmitera (slika 2-23).
Neurotransmiter difunduje kroz sinapsu, vezuje se za receptor selektivno i pokree sve
sledee dogaaje koji prevode hemijsku poruku u drugi neuronski impuls u postsinaptikom
neuronu, aktiviraju gene i reguliu celularne funkcije u ciljnom neuronu. Neurotransmiteri
potom difunduju sa svojih receptora i mogu bioti razloeni enzimima ili tranaportovani nazad
u presinaptiki neuron.

Slika 2-17. Ovo je shematski prikaz jonskog kanala koji je zatvoren. On ima molekularnog vratara
koji dri kanal zatvorenim tako da joni ne mogu ui u eliju.

Slika 2-18. Ovo je jonskog kanala sa slike 2-17 je otvoren. Molekularni vratar je reagovao na
instrukcije neurotransmitera da otvori kanal i omogui jonima da uu u eliju.

Slika 2-19. Jonski kanal moe biti i ligand zavisni (otvara se i zatvara neurotransmiterskim
ligandima). Mnogi razliiti joni imaju svoje jonske kanale, ukljuujui natrijum, kalijum i kalcijum.
Slika 2-20. Transportni nosa za neurotransmiterski reuptake je kao prikolica sa rezervisanim seditima za
neurotransmiter. Ovde je transportni nosa prazan. Gume su izduvane i on nije u stanju da transportuje.
Slika 2-21. Neurotransmiter reuptake transporter moe vezati neurotransmiter na specifinim mestima
vezivanja. Ovde je neurotransmiter uskoio na svoje mesto vezivanja, spreman da putuje unutar neurona. Nosa
vee 5HT jer je naao natrijum jone, koji poveava afinitet za serotonin, rezultirajui naduvavanjem guma i
spremnou za transport.
Slika 2-22. Ako inhibitor transportnog nosaa vezuje za svoje mesto vezivanja spreava vezivanje
neurotransmitera za svoje mesto vezivanja. Ova slika prikazuje fluvoxetin (Prozak), koji je vezan za
serotoninski transporter. Kada se lek vezuje za nosa on u osnovi izbacuje serotonin sa njegovog mesta
vezivanja. Ovo uzrokuje inhibiciju ili blokadu transporta serotonina. Vezivanje Na je takoe smanjeno pa su
gume izduvane pa je transport stopiran.

2-23. Ova slika pokazuje kako prikolica neurotransmiterkog transportera deluje kao sistem za
prebacivanje neurotransmitera. Poto se neurotransmiterski molekul oslobodi iz neurona, on moe
biti ugrabljentransportnim nosaem, stavljenda sedne i i odveen u eliju tragom koga formira
transportni nosa, koristei energiju dobijenu iz ATP-aze. Kada ue u eliju naputa svoje sedite i
ponovo se magacionira u sinaptike vezikule kako bi mogao ponovo biti iskorien u sledeim
neurotransmisijama.

Slika 2-24. Ovde je pokazan antidepresiv Fluoxetin (Prozak) koji prekida ubacivanje
neurotransmitera u neuron. U ovom sluaju, vezivanje fluoxetina na transportni nosa spreava
molekul serotonina da zauzme svoje sedite i da se transportuje. Prema tome u ovakvoj situaciji nema
vonje serotonina u neuron. Ovo znai da e serotonin ostajati u sinapsi dok ga enzimi ne razloe ili ne
difundira nazad.

Kada neurotransmiter uspeno difunduje nazad do presinaptikog neurona transportni

nosa koji ga je ekao (slika 2-23) vezuje ga u prisustvu Na (slika 2-23) i uz saigraa
produktora energije, sistema Na-K-ATP-aze vraa neurotransmiter nazad u resinaptiki
neuron na ponovno pakovanje i ponovnu upotrebu i istovremenoe zameniti Na za K. Znai
nekoliko molekula sarauje da bi izvrili komleksnu funkciju ponovnog preuzimanja
neurotransmitera nazad u presinaptiki neuron. Najvaniji od njih je transportni nosa (slika
2-20, 2-21, 2-23) i entim Na-K-ATP-aza (slika 2-9 i 2-23). Jo je umean i Na koji poveava
afinitet ovog transportera za njegov neurotransmiter (slika 2-21 i 2-23) kao ro emo
razmatrati u poglavlju 6. detaljnije, inhibicija ovog transporta jednoog ili drugog monoamina
je mehanizam delovanja veine antidepresivnih lekova (slika 2-22 i 2-24).
Ponovno preuzimanje sinaptikih neurotransmitera je prema tome primer kako
molekuli sarauju meusobno kao igrai u timu da bi zavrili kompleksnu ali elegantnu
dimenziju neurotransmisije.
Sistem drugog glasnika
Neurotransmiterski receptori mogu saraivati sa timom specijalizovanih molekula
zajedniki poznatih kao sistem drugog glasnika (slika 2-23 do 2-28). Prvim glasnikom se
smatara sam neurotransmiter (slika 2-25). On prenosi svoju poruku, drugom glasniku koji se
nalazi intracelularno (vidi sliku 1-10 i 2-25 do 2-28). On to radi putem dva receptora koji
meusobno sarauju. Ta dva receptora su, kao prvi sam neurotransmiterski receptor, a drugi je
na drugoj strani membrane i zove se G protein. Kada jednom ova dva receptora intereaguju
(slika 2-26 i 2-27), oni omoguavaju drugu interakciju ova dva receptora sa enzimom (slika 227 i 2-28). Enzimi produkuju drugi glasnik kao odgovor njegove saradnje sa dva saraujua
receptora (slika 2-28), ali to ne moe uraditi saraujui sa bili kojim receptorom ponaosob.
Sistem drugog glasnika ukljuuje nekoliko elemenata (slika 2-25 do 2-28): 1) prvi
glasnik (neurotransmiter), 2) neurotransmiterski receptor, 3) drugi receptor zvani G protein,
koji intereaguje sa neurotransmiterskim receptorom, 4) enzim pokrenuit na dejstvo
interakcijom para receptora i 5) drugi glasnik proizveden tim enzimima. Dva najpoznatija
primera drugog glasnika su ciklini adenozin monofosfat i fosfatidil inozitol (cAMP i PI).
Sistemi koji produkuju ove druge glasnike su takoe ponekad poznati kao cAMP sistem
drugog glanika PI sistem drugog glasnika. Mada je dejstvo ovde prikazanih G receptora
stimulatorno, drugi tip G proteina su inhibitorni i usporavaju ili zaustavljaju uparivanje
receptora sa enzimom koji produkuju drugi glasnik.

Prema tome transfer prvog glasnika se zavrava molekularnom kaskadom:

neurotransmiter u neurotransmiterski receptor (slika 2-25), neurotransmiterski receptor u G
protein (slika 2-26), binarni kompleks dva receptora u enzim (slika 2-27) i enzim u molekul
drugog glasnika (slika 2-28).
Jonska regulacija
Ko ovo nije bilo dovoljno kompleksno, molekularna kaskada pokrenuta prvim
glasnikom i nastavljena drugim glasnikom u stvari se ne zaustavlja tu. Tani molekularni
dogaaji ove kontinuirane molekularne kaskade su predmet intenzivnih tekuih ispitivanja, a i
tek poinju da se razmrsuju (odmotavaju). Kaskada se nastavlja tako to drugi glasnik menja
razliite elijske aktivnosti obino u sledeem koraku drugi glasnik aktivira enzime (slika 229) koji su sposobni promeniti paraktino bili koju funkciju u eliji. Jedna od najvanijih
elijskih funkcija pokrenuta enzimskom aktivnou je promena permeabilnosti membrane za
jone Ca (sliks 2-30). Promena fluksa jona u neuron je jedan od kljunih naina promene
ekscitrabilnosti neurona na koji drugi glasnik pokuava uticati. Ovo se deava vrlo brzo posle
neurotransmisije. Drugi dogaaji se due razvijaju itraju dugo kada jednom budu pokrenuti