SITOKIN

I. Gambaran Umum
Sitokin adalah mediator berupa peptida yang fungsinya
dapat menurunkan atau meningkatkan respons imun,
inflamasi dan respons tubuh terhadap penyembuhan
jaringan yang rusak. Sitokin merupakan messenger kimia
atau perantara dalam komunikasi interselular yang sangat
paten, aktif pada kadar yang sangat rendah (10-10 - 10-15
mol/l dapat merangsang sel sasaran). Saat ini ada lebih
dari 100 jenis sitokin yang sudah diketahui.

Tabel Sitokin dan asalnya

Sitokin

Singkatan Sumber

Sinonim

Interleukin-1

IL-1

Makrofag, sel endotil,

limfosit granuler, sel
B, fibroblas, sel epitel,
astrosit, osteosit, keratinosit, ostcoblas

lymphocyte activating
factor, mitogenic protein,
B-cell differentiation factor,
pirogen endogen, mediator
leukosit endogen, inducer
serum amiloid A,
proteolysis inducing factor,
katabolin, hematopoietin1,
factor sel monuklear.

Interleukin-2

IL-2

Sel T

T cell growth factor, faktor

mitogenik timosit, faktor
helper killer cell.

Interleukin-3

IL-3

Sel T

Multipotent colony stimulating

factor, burst promoting activity,
haematopoietic cell growth factor,
persisting cell stimulating factor,
mast cell growth factor,
haematopoietin 2.

Sitokin

Singkatan

Sumber

Sinonim

Interleukin-4

IL-4

Sel T

B cell stimulation factor 1, T cell growth

factor II, mast cell growth factor II.

Interleukin-5

IL-5

Sel T

T cell replacing factor, B cell growth

factor II, eosinophil differentiation factor

Interleukin-6

IL-6

Fibroblas, Sel T

Interleukin-7

IL-7

Sumsum tulang

Interleukin-8

IL-8

Monosit

Interleukin-9

IL-9

Sel T

Interleukin 10

IL-10

sell T, Sel B
Makrofag

Interleukin 12

IL-12

Sel T

GranulocyteGM-CSF
macrophage-colony
Stimulating factor

sel T, sel endotil

fibroblas,
makrofag

Interferon-P2, B cell stimulation factor 2,

B-cell differentiation factor,
hybridoma/plasma cytoma growth factor,
hepatocyte stimulating factor

Neutrophile activating peptide 1

Colony stimulating factor , pleuripoietin,

neutrophile inhibition factor

Sitokin
Macrophagecolony stimulating factor
Granulocyte-

Singkatan
M-CSF

G-CSF

colony stimula
ting factor

Sumber
Fibroblas, monosit,
sel endotel

Makrofag,
fitbroblas

Interferon- /

INF /

Sel yang diinfektir

virus, leukosit,
limfosit, sel NK,
fibroblas

Interferon-

INF-

Sel yang diinfektir

virus, leukosit,
limfosit, sel NK,
fibroblas

Tumor necrosis

TNF-

Makrofag, sel T,
timosit, sel B,
sel NK

Sinonim
Colony stimulating factor

Colony stimulating factor

Cachectin, tumor necrosis

factor-

Sitokin

Singkatan

Sumber

Limfotoksin

LT=TNF-

Sel T

Transforming

TGF-

Trombosit,
tulang

Sinonim
Tumor necrosis factor

growth factor
Keterangan : sampai pada penulisan buku ini sudah ditemukan pula IL-13 dan IL-14

Peranan Sitokin
Sitokin bekeria seperti hormon yaitu melalui reseptor pada permukaan sel sasaran
sebagai berikut :
Langsung:
1). lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pleitropi) 2). autoregulasi (fungsi
autokrin) 3). terhadap sel yang letaknya tidak jauh (fungsi parakrin)
Tidak langsung :
1). menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja
sama dengan sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme)
2). mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

Sitokin berperanan dalam banyak respons imun seperti aktivasi sel T, sel B,
monosit dan makrofag, induksi sitotoksisitas dan inflamasi. Beberapa sitokin
juga mempunyai efek anti-neoplastik dan efek terhadap hcmatopoiesis (Tabel
fungsi biologis sitokinin).

Fungsi biologis sitokin

Sitokin

Fungsi biologls

IL-1

Mengaklifkan sel T, merangsang sel T untuk memproduksi limfokin, cofactor

untuk haematopoietic growth factor, menimbulkan panas, tidur, penglepasan
ACTH, neutrophilia dan respons akut sistemik lainnya, merangsang sintesis
limfokin kolagen dan kolagenase, mengaktifkan sel endotel dan makrofag,
perantara dalam inflamasi, proses katabolik dan resistensi nonspesitik
terhadap bakteri

IL-2

Growth factor untuk sel T yang diaktifkan, merangsang sintesis limfokin lain,
mengaktifkan sel Tc

IL-3

Membantu pertumbuhan sel pleuripoten dalam sumsum tulang, growth

factor untuk mastosit
Growth factor untuk sel B yang diaktifkan, meningkatkan ekspresi HLA-DR pada
sel B, growth factor untuk sel T, meningkatkan aktivitas sitolitik dan sel Tc,
mastcell growth factor, bekerja sinergistik dengan CSF dalam merangsang
hematopoiesis

IL-4

Sitokin

Fungsi biologls

IL-5

Mungkin meningkatkan produksi IgM dalam sel B

IL-6

Merangsang produksi Ig oleh sel B

IL-7

Meningkatkan proliferasi sel pre-B dan pro-B, timosit; merangsang proliferasi

sel T matang dengan jalan meningkatkan produksi IL-2 dan reseptor IL-2
atas pengaruh mitogen atau antigen

IL-8

Mengaktifkan neutrofit

IL-9

Pertumbuhan dan proiiferasi sel T dan mastosit

IL-10

Menghambat produksi sitokin Pertumbuhan mastosit

IL-12

Sinergistik dengan IL-2 Aktivasi sel NK

GM-CF

Meningkatkan koloni neutrofil, eosinofil dan makrofag dalam sumsum tulang,

mengaktifkan granulosit matang

G-CSF

Meningkatkan koloni neutrofil

M-CSF

Meningkatkan koloni makrofag

IFN- /

Anti-virus, rneningkatkan ekspresi antigen Was I dan aktivitas sel NK,

mcnimhulkan panas dan mcmpunyai sifat antiproliferatif

Sitokin

Fungsi biologls

IFN-

Meningkatkan ekspresi kelas I dan kelas II HLA DR pada berbagai sel,

mengaktifkan makrofag dan endotel, meningkatkan atau menghambat kerja
limfokin, meningkatkan aktivitas sel NK, anti-virus, meningkatkan ekspresi
reseptor IL-2

TNF- /

Antineoplastik (langsung), menimbulkan panas, tidur clan respons fase akut

sistemik, merangsang sintesis limfokin, kolagen dan-kolagenase, mengaktifkan
sel endotel dan makrofag, mediator pada inflamasi, proses katabolik dan syok
septik

TGF-

Fibroplasia dan imunosupresi pada penyembuhan luka dan perubahan tulang

Aktivasi sel
A. Aktivasi sel T
Antigen yang semula ditangkap dan diproses APC, dipresentasikan ke reseptor
pada sel Tc dan Th masing-masing dalam hubungan dengan MHC kelas I dan II.
APC tersebut memproduksi dan melepas sitokin seperti IL- 1 yang merangsang
sel T untuk berproliferasi dan berdiferensiasi. Sel T tersebut memproduksi sitokin.

IL-1 juga mempunyai fungsi penting

lain yaitu menimbulkan demam dan
penglepasan protein fase akut dari hati.
selelah menerima 2 signal yaitu
kompleks antigen dan IL-1, sel T
diaktifkan.
Aktivasi sel T yang naive oleh
antigen spesifik menghasilkan sel T
memori yang dapat memberikan
respons sekunder masif terhadap
antigen yang sama. Sel T memori
adalah sel yang dapat hidup lama
dalam keadaan istirahat dan dapat
diaktifkan monosit/makrofag, sel B dan
sel T. selelah dirangsang, sel T memori
dapat memproduksi sitokin seperti IL-2,
IL-4, IFNy, IL-5 dan IL-10, IL-3, TNFy
dan GM-CSF (respons sel TO).
Aktivasi kronik ulang dari sel T
memori, mengakibatkan diferensiasi sell
Th mcnjadi sel T yang memproduksi
sitokin yang terbatas, Th1 dan Th2.

Peranan sitokin pada aktivasi sel T.

Sel T diaktifkan oleh signal dari antigen

(Ag) yang diproses, melepas limfokin
spesifik yang menimbulkan proliferasi
dan diferensiasi sel Tc dan Th.

Sitokln dan aktivasi sel T

Sitokin
IL-1

IL-2

AktivasI sel T
Meningkatkan proliferasi sel T atas pengarub APC
Meningkatkan aktivitas sel T dengan meningkatkan ekspresi reseptor
Proliferasi timosit
Proliferasi klon sel T

IL-4

T-cell growth factor, kurang poten dibanding dengan IL-2

IL-7

Meningkatkan diferensiasi sel T

IL-

Meningkatkan ekspresi MHC kelas II dari makrofag

Meningkatkan produksi IL-1 atas pengaruh endotoksin bakteri

IL-

Mcningkatkan cksprcsi reseptor terhadap IL-2 dan IFN- dari sel T

Meningkatkan produksi IFN- yang IL-2 dependen

Sel Th dapat dibagi menjadi sel Th1dan

sel Th2. Sel Th1 memproduksi sitokin
seperti IFNy, IL-2, TNF dan sel Th2
memproduksi IL-3, IL-4, IL-5, IL-10. Sel
Th1lebih berperanan pada reaksi selular
seperti hipersensitivitas lambat dan sel
Th2 lebih berperanan pada reaksi
humoral seperti alergi (Gambar 39). Baik
sel Thl maupun sel Th2 memproduksi
ILr3 dan GM-CSF.

IFN
Ag tinggi
APC

IL-2, IFN, TNF

(tervtama sclular)
respons Th2

IL-4
Ag rendah
APC

IL-4,11--5, IL-6, 1L-10

(terutama humoral)
respons Th1

Perkembangan sel T CD4+ serta interaksl antara sel Th1

dan sel Th2

B. Aktivasi se) B
Sel Th yang dirangsang melepas sitokin yang mengaktifkan sel B dalam 3
tingkat : aktivasi, proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma yang
memproduksi Ig (gambar di bawah).

Gambar Sitookln dan

aktivasi sel B
Atas pengaruh dari Ag,
limfokin yang dilepas APC
dan sel Th yang diaktifkan,
resting B cell (Br)
berkembang menjadi sel B
yang berproliferasi dan
lebib besar (Bp) yang
selanjutnya menjadi sel
plasma (PC) yang
memproduksi antibodi
(Ab).

Tabel Sitokln dan aktivasi sel B

Sitokin
IL-1
IL-2
IL- 4

IL- 6
TNF
IFN-

Aktlvasi
+
Merangsang scl B dengan
meningkatkan IgG dan IgF
akspresi MHC kelas II
dan CD23
Memperbesar volume
+
-

Prolifcrasi
+

+
+

Diferensiasi
meningkatkan sekresi

Meningkatkan IgM,IgG
-

IL-1 dikenal pula sebagai B Cell Differentation Factor dan IL-5 sebagai B Cell
Growth Factor.
B Cell Differentiation Factor (BCDF) yang dilepas sel T merangsang sel B yang
sudah mengikat antigen dan membelah diri menjadi sel plasma yang mampu
memproduksi Ig.

B Cell Growth Factor (BCGF) merangsang sel B yang sudah mengikat antigen
untuk berproliferasi.
Sel B yang diaktifkan selanjutnya memproduksi Ig. Sementara itu sel B juga
mengikat antigen melalui reseptor pada permukaan selnya. Kebanyakan antigen
menimbulkan respons sel dengan bantuan sel T (T-dependent antigen).
Beberapa antigen mampu mengaktifkan sel B untuk memproduksi Ig tanpa
bantuan sel T(T-independent antigen).

C. Aktivasi makrofag dan monosit

Endotoksin bakteri dan INF- yang dilepas sel T dapat merangsang makrofag
sehingga mampu memproduksi bahan aktif lainnya seperti INF-, IL-1, GM-CSF
dan M-CSF .
Petanda permukaan makrofag, monosit yang tcrmasuk MHC kelas II selalu
berubah-ubah, demikian pula dalam kemampuan fagositosisnya dan membunuh
sel tumor. Hal tersebut tergantung dari faktor-faktor (antigen, mediator, sitokin
dan lainnya) yang mengaktifkannya

IV. Sitokin dan inflamasi

Endotoksin dan trauma fisik dapat pula menimbulkan penglepasan sitokin
yang berperanan pada inflamasi akut, biak yang lokal maupun yang
sistemik, seperti IL-1, TNF-.

V. Efek sitotoksisitas
Ada limfokin dengan efek sitotoksik yang dapat membunuh penyebab
infeksi dan sel tumor dengan langsung atau tidak langsung melalui aktivitas
sel NK (Tabel sitokin dengan efek toksiksitas).TNF- mempunyai efek
sitotoksik langsung terhadap sel tumor, sedang IL-2 merangsang
LymphokineActivated Killer Cell (sel LAK) yang sitotoksik terhadap sel
tumor.

Tabel Sitokin dengan efek sitotoksik

Sitokin

Sel yang diaktifkan

Efek

IFN y, IL-2

Makrofag

Aktivasi untuk membunuh sel tumor

TNF, LT, GM-CSF,

G-CSF

Polimorf

Aktivasi antibody dependent cell

cytotoxicity (ADDC)

IFN

Sel Tc

Aktivasi sitotoksisitas selular yang

terbatas pada MHC

IL-2, IFN, IL-1

Sel NK dan sel LAK

Aktivasi untuk membunuh yang tidak

terbatas pada MHC

TNF, GM-CSF,
IFN-

Eosinofil

Meningkatkan sitotoksisitas terhadap

parasit

LAK= sel Killer yang diaktifkan limfokin

Imunologi Kanker
Tujuan mempelajari imunologi kanker ialah :
1. mengetahui hubungan antara respons imunologi pejamu dan tumor.
2. menggunakan pengetahuan tentang respons imun terhadap tumor dalam
diagnosis, profilaksis dan pengobatan.
I.

Antigen
Transformasi maligna suatu sel dapat disertai dengan perubahan
fenotipik sel normal dan hilangnya komponen antigen permukaan
atau timbulnya neoantigen yang tidak ditemukan pada sel normal
atau perubahan lain pada membran sel. Perubahan-perubahan
tersebut dapat menimbulkan respons sistem imun.

A. Pembagian antigen tumor secara serologis

1. Antigen kelas I, yang hanya ditemukan pada tumor itu saja dan tidak pada sel
normal atau keganasan lain.
2. Antigen kelas II, yang juga ditemukan pada tumor lain. antigen tersebut juga
ditemukan pada beberapa sel normal karena itu antigen tersebut disebut
diferensiasi autoantigen.
3. Antigen kelas III, yang ditemukan pada berbagai sel normal dan ganas. Antigen
kelas III lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas I dan kelas II.

B. Pembagian antigen tumor menurut sebab

1. Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia atau fisik yang karsinogen
2. Antigen tumor yang dicetuskan virus
3. Antigen onkofetal
4. Antigen tumor spontan

II. Respons imun terhadap tumor

A. Mekanisme humoral
1. Lisis oleh antibodi dan komplemen
2. Opsonisasi melalui antibodi dan komplemen .
3. Hilangnya adhesi oleh antibodi
B. Mekanisme selular
1. Destruksi oleh Sel Tc
2. ADCC
3. Destruksi oleh tnakrofag yang diaktifkan
4. Destruksi oleh sel NK

A.Peranan antibodi pada imunitas tumor

Meskipun pada tumor, imunitas selular lebih hanyak berperanan daripada
imunitas humoral, tetapi tubuh membentuk juga antibodi terhadap antigen
tumor. Antibodi tersebut ternyata dapat menghancurkan sel tumor secara
langsung atau dengan bantuan komplemen, atau melalui sel efektor ADCC
yang memiliki receptor Fc misalnya sel K dan makrofag (opsonisasi) atau
dengan jalan mencegah adhesi sel tumor
B. Peranan selular pada imunitas kanker

Pada pemeriksaan patologi-anatomik tumor, sering ditemukan infiltrat sel-sel

yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel plasma dan sel
mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrat sel mononuklear
merupakan indikator untuk prognosis yang baik, tetapi pada umumnya tidak
ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis. Sistem imun yang
nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi
scbelumnya. Efektor Sistem imun tcrscbut adalah sel Tc, fagosit mononuklear,
polimorf, sel NK

III. Mengapa kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun

Kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun tubuh bila timbangan
faktor-faktor yang menunjang pertumbuhan tumor lebih berat dibanding dengan
faktor-faktor yang menekan tumor

Faktor genetik
imunitas nonspesifik
imunitas spesifik

Destruksi tumor

Gambar Faktor-faktor yang dapat

meoyebabkan tumor luput
dart pengawasan sistem Imun

Produk tumor
faktor genetik
lindungan antigen
penglepasan antigen
modulasi antigen
kinetik tumor
disfungsi imun
toleransi fungsi selempat
toleransi sistemik
faktor penyekat

Pertumbuhan tumor

Faktor-faktor yang mempengaruhi luputnya tumor dari pengawasan sistem

imun tubuh adalah sebagai berikut :
A. Kinetik tumor (sneaking through)
Sel tumor tersebut dapat menyelinap (sneak through) yang tidak diketahui
tubuh dan barn diketahui bila tumor sudah berkembang lanjut dan di luar
kemampuan sistem imun untuk menghancurkannya.
B. Modulasi antigenik
Antibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa
menghilangkan determinan permukaan

C. Masking antigen
Molekul tertentu, seperti sialomucin, yang sering diikat permukaan sel tumor
dapat menutupi antigen clan mencegah ikatan dengan limfosit. Sialomucin
tersebut dapat dihancurkan oleh neuraminidase V. cholerae.
D. Shedding antigen/penglepasan antigen
Antigen tumor yang dilepas dan larut dalam sirkulasi, dapat mengganggu
fungsi sel T dengan mengambil tempat pada reseptor antigen. Hal itu dapat
pula terjadi dengan kompleks imun antigen antibodi.

E. Toleransi
Virus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya, tetapi bayi tikus
yang disusuinya toleran terhadap tumor tersebut. Infeksi kongenital oleh virus
yang terjadi pada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap virus
tersebut dan virus sejenis.

F. Limfosit yang terperangkap

Limfosit spesifik terhadap tumor dapat terperangkap di dalam kelenjar limfe.
Antigen tumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan
dengan lokasi tumor, dapat menjadi toleran terhadap limfosit selempat, tetapi tidak
terhadap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari tumor.
G. Faktor genetik
Kegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh karena faktor
genetik.
H. Faktor penyekat

SELESAI