Rozdziat 27 Wogdtnym zaryste}— 271 Metabolizm obejmuje sieé potgczonych ze soba szlakow 272 Kazdy organ ma wlasny profil metaboliceny 273 Sytose i glad wywoluja zmiany w metabolizmie 274 Intensywnose i czas trwania ‘aktywnoscifiryczne} decyduja ‘0 wyborze substratow cenergetycenych 275 Etanol zmienia metabolism energetyczny w watrobie 762 Integracja metabolizmu slukoza “Pte | / a Po lewe| wizerunek namalowany w VI wieku przed Chrystusem na greckiej amforze przedstawia biegaczy, Atletycene wyczyny oraz tak pozornie proste zadania, jak utreymanie ‘odpowiedniego stezenia glukozy we krwi wymagaja bardzo slodonego wspétdriatania wstystkich szlakow metabolicanych. Schernat powy2ej przedstawia utlenianie glukozy Zz wytworzeniem ATP w pracesie, ktory wymaga waajemnego oddziatywania miedzy alikolia cyklem knasu cytrynowego i fosforylacia oksydacyina, To tylko kilka z wielu szlakowr metabolicznych, ktore musza bye skoordynowane, zeby sprostaé wymogom 2ycia [(Po ewe) 2008. Copyright The Metropolitan Museum of Art/Art Resource/Scala Florence ] Zrii badamy biochemicene aspekty jednego ze srlakw metab: nych, podczas edy w organizmach funkcjonuje réwnoczesnie wiele szlakéw. Kazdy szlak, zeby mégl jak najlepiej zaspokoi¢ potrzeby organizmu, musi rozpoznaé stan innych szlakdw. Jak ta zawita sie¢ reakcji jest skoordyno- wana w metabolizmie? W tym rozdziale przedstawimy niektdre reguly ledqce u podstaw integracji metabolizmu u ssak6w. Rozpoczniemy od przypomnienia ogélne} zasady funkcjonowania metabolizmu i powtarzajacych sig sposobsw jego regulacji. Nastepnie zajmiemy sig wspétzaleznosciami réznych szlakéw metabolicanych, wyrazajacymi sig przeplywem glukozo-6-fosforanu, piro- gronianu i acetylo-CoA przez trzy najwazniejsze skrzyzowania tych sZlak6v. Rozwazymy réwnied réénice w profilu metabolicznym meézgu, migsni, tkanki duszczowej, nerki i watroby. Na koniec rozpatrzymy, jak zmieniaja sig wspol- dzialania migdzy tymi tkankami podczas réénych zaburzeri metabolicanych. Rozwazania te pokaia, ze wiedza biochemiczna wyjasnia spossb funkejono- wwania organizmu,F 271 Metabolizm obejmuje siec potaczonych ze soba szlakow Glowna strategia metabolizmu katabolicznego sprowadza sig do syntezy ATP, ‘wytwarzania potencjalu redukcyjnego i syntezy elementéw budulcowych do réznego rodzaju biosyntez. Dokonamy obecnie krotkiego przegladu tych najwadniejszych temato\ 1. Uniwersalnym wymiennikiem energit jest ATP, Wysoki potencjal przeno- fosforandw przez ATP umozliwia wykorzystanie go jako Zrédta energii podezas skurezu miesni, w aktywnym transporcie, wemacnianiu sygnalow ‘oraz w biosyntezach, Hydroliza czqsteczki ATP powoduje w sprzezonych z nig reakcjach zmiang stosunk6w steZeri produktéw do substratéw okolo 10° razy. Dlatego w wynikw sprzezenia reakcji z hydrolizq dostatecznej liczby czqsteczek ATP reakeje termodynamicznie nickorzystne mogq ulec praeksztalceniu w cigg reakejiw duiym stopniu korzystnych. 2. ATP jest wytwarzany podczas utleniania czqsteczek takiego paliwa energe- ‘ycanego, jak glukoza, kwasy tluszczowe i aminokwasy. Wspélnym produktem posrednim wiekszosci tego typu reakcji utleniania jest acetylo-CoA. Atomy ‘wegla jednostki acetylowej ulegaja calkowitemu utlenieniu do CO, w cyklu kwasu cytrynowego z réwnoczesnym utworzeniem NADH i FADH>. Te prze- nosniki elektrondw przckazuja nastepnie swoje elektrony 0 wysokim poten- gjale na laricuch oddechowy. Przeplyw clektronéw przez ten laticuch do O2 prowadzi z kolei do pompowania protonéw w poprzek wewnetrznc} blony mitochondrialnej (rys. 27.1). Utworzony gradient protonowy jest nastepnic wy- korzystany do syntezy ATP. ATP powstaje takze podczas glikolizy, ale w ilos- ciach znacenie mniejszych niz w procesie fosforylacji oksydacyjne). Utlenianie glukozy do pirogronianu dostarcza tylko dwéch czasteczek ATP, natomiast calkowite utlenienie glukozy do CO daje 30 czasteczek ATP. 3. Gtwnym donorem elektronéw w biosyntezach redukcyjnych jest NADPH. W wickszosci biosyntez produkty sq silniej zredukowane nié ich prekursory i dlatego potrzebne sq zarswno potencjal redukcyjny, jak i ATP. Elektronw ‘© wysokim potencjale, koniecznych do napedzania tych reakcji, dostarcza zwy- kle NADPH. Wiele potrzebnego NADPH dostareza szlak pentozofosforanowy. 4. Bioczgsteczki sq zbudowane ze stosunkowo matego zestawu elementow budul- cowyeh. ,Czasteczki Zycia” pomimo swe} ogromne} réznorodnosci sa syntety- zowane ze znacenie mniejszej liczby prekursordw. Szlaki metabolicane, dzieki Ktrym wytwarza sie ATP oraz NADPH, dostarczajg takze element6w budulco- wwych niezbednych do biosyntez czasteczek bardziej zlozonych. Na przyklad ace- tylo-CoA, powszechny intermediat rozkladu wigkszosci zwigzkow energetyez- nych, dostareza jednostek dwuweglowych do rozmaitych biosyntez, takich jak synteza kwasow tluszezowych, prostaglandyn i cholesterolu. Tak wige, zasudnicze selaki metaboliczne spetniaja funkeje zardwno anaboliczne, jak i kataboliczne. 5. Salaki biosyntez réinia sie prawie zawsze od szlakéw rozkladu. Na przyklad syn- teza kwas6w tluszczowych przebiega innym szlakiem nizich rozklad. Oddzielenie jednych szlak6w od drugich ma na celu ich termodynamicznic korzystny przebieg w dowolnym czasie. Szlaki biosyntez staja sig egzoergicane dzi¢ki spreezeniu ich zhydroliza dostatecznej liezby czasteczek ATP. Oddzielenie szlakow biosyntezy od rozkladu zwigksza znacznie efektywnos¢ kontroli metabolizmu, Powtarzajace sie schematy sa powszechne w regulacji metabolizmu Zaréwno anabolizm, jak i katabolizm musza byé precyzyjnie koordynowane. Sieé reakeji metabolicanych rozpoznaje i reaguje na informacje dotyczace stanu_danego szlaku. Dzigki otrzymanej informacji kontrola metabolizmu przebiega kilkoma drogami: 763 27) Sieé szlakéw metabolicenych .Wanystko ma two) cz jst wyznaezona {godzina na wszystkie sprawy pod niebem: Jest cas redzenia | czas umierania, czas sadzenia | czas wyrywania tego, co 23s dono: czas zabijania, czas leczenia; czas burte nia czas budowan’ Katgca Kontera 3,13 Paco Efekt Pasteur i Hamowanie glkolzy praez oddychanie zostalo odleyte praez Ludwika Pasteura ppodczas badaniafermentac) alkoholowe) Grozdty. W warunkach tlenowych zuaycie weglowodenow jest okoto siedmikrotrie rmniejze nit w warunkach bestlenowych, EfektPasteura wynila gtownie 7 hamowania aktynnosei fesfofruktokinazy praeecytry nian i ATR 4 < Pee rmitochondriow. Segment wewnetrzny Mikrografia elektronowa komérek precikowych siatkowki zajmuja liczne mitachondria. Te komérkowe fotoreceptory wytwarzaja dute ilosi ATP i sw znacznym stopniu zalezne od ciaglego doplywu O;. [Dzieki Uprzejmoscr: Dr. Michael Hogan]ee See eee ROZDZIAL 27 Integracja metabolizmu —ser—o# —1y—0# ae [ne sop Nr, —Ser—0-—Po* — —Tyr—0 AMP ” ® Rys.272 Modyfikacje kowalencyine. Prayktady odwracainych, kowaleneyjnych ‘modyfikacjibiate: (A) fosforylacja, (©) adenylacia ‘toplazma: slikoliza Szlak pentozofosforanowy synteza kwasow tluszezowych wewnetrana bona Imitochondrilna: fosfonlaca oksydacyina -matriks mitochondrialna: ‘yk! kwasu cytrynomego B-oksydacja kmasow Muszczowych tworzenie sie cat ketonowych’ zesciowo w mitochondriac: ‘caesciowo w cytezolu: slukoneogencza Syntexa mocznika fys.273_ Kompartmentacia slownych salakow metabolicanych 1. Interakcje allosteryczne. W wigkszosci szlakéw metabolicznych o przeply- wie czasteczek decyduje przede wszystkim aktywnosé niektérych enzyméw, a w mniejszym stopniu ilosé dostepnych substrat6w. Enzymy, ktore katalizujg praktycznie nieodwracalne reakeje, sq potencjalnymi miejscami kontroli i pierwsza reakcja nieodwracalna w szlaku (etap decydujgcy) jest prawie le kontrolowana. Enzymy katalizujgce takie etapy sq regulowane allosterycznie, czego przyktadem moze by¢ fosfofruktokinaza w glikolizie lub Karboksylaza acetylo-CoA w syntezie kwas6w tluszezowych. Interakcje allo- steryczne umoiliwiaja tym enzymom szybkie wykrycie ré:norodnych sygnatow iodpowiednie ,dopasowanie” ich aktywnosci. 2. Modyfikacja kowalencyjna. Nickt6re enzymy regulatorowe podlegaja, oprécz interakcji allosteryeznej, dodatkowo kontroli przez modyfikacje kowa- leneyjng. Na przyklad aktywnosé katalitycana fosforylazy glikogenowe} jest stymulowana przez fosforylacjg, natomiast aktywnos¢ syntazy glikogenowe) maleje wskutck fosforylacji. Dodawanie i usuwanie tych grup modyfikujacych katalizuja specyficzne enzymy (rys. 27.2). Fosforylacja zachodzi czesto w od- powiedzi na sygnaly hormonaine. Kinazy bialkowe sq stymulowane przez insu- ling, glukagon i adrenaline. Dlaczego kowalencyjne modyfikacje sq dodatkowo_ wykorzystywane oprécz niekowalencyjnej kontroli allosterycane}? Modyfikacje kowalencyjne kluczowych enzyméw szlaku sq czesto koricowymi etapami ka skad wamacniajacych i pozwalaja szlakom metabolicznym szybko sig wlaczaé lub wylgczaé przy malym steZeniu sygnaléw wyzwalajacych. Ponadto, kowa- lencyjne modyfikacje zwykle trwaja dluzej (sekundy do minut) niz.odwracalne interakeje allosteryezne (milisekundy do sekund). 3. Stgzenie enzymu. Hose enzyméw, podobnie jak ich aktywnosé, podlegaja kontroli, Szybkos¢ syntezy i rozkladu wielu enzyméw regulatorowych zmie- nia sig w wyniku dzialania hormondw, Podstawy tej kontroli byly rozwazane w Rozdziale 29; wrécimy réwniez. do tego tematu w Rozdziale 31 4. Kompartmentacja. OgsIny obraz metabolizmu komérek eukariotycznych w duzym stopniu zalezy od obecnosci kompartmentéw (rys. 27.3). Losy nie- ktérych czasteczek zaleza od tego, czy wystepuja w cytozolu, czy w mito- chondriach i dlatego ich przeplyw przez wewnetrznq blong mitochondrial jest ezesto regulowany. Na przykad, kiedy konieczne jest uzyskanie energii wasy tluszezowe sa przenoszone do mitochondridw, gdzie szybko ulegaja rozkladowi, natomiast kwasy tluszezowe w cytozolu ulegaja estryfikacji lub sa eksportowane, 5. Specjalizacja metaboliczna organdw. Regulacja u wyészych cukatiot6w bardzo wyradnie zalezy od organdw o réénych funkejach metabolicenych, Specjalizacja metaboliczna jest wynikiem zrdinicowane} ekspresji gendw. Gtowne szlaki metaboliczne maja specyficzne miejsca kontroli Dokonajmy obecnie przegladu roli najwazniejszych szlak6w metabolicenych i zasadniczych miejse ich kontroli: 1. Glikoliza, Ten cigg reakeji przebiega w cytozolu i polega na pracksztal- ceniu glukozy w dwie czasteczki pirogronianu z réwnoczesnym utworzeniem, dwich ezasteczek ATP i dwéch NADH. Aby glikoliza mogta przebiega¢ prawi- dtowo, NAD* - zuzyty w reakcji katalizowanej przez dehydrogenaze aldehydu 3-fosfoglicerynowego ~ musi byé zregenerowany. W warunkach bezilenowych, takich jakie panuja w bardzo aktywnym migsniu szkieletowym, dokonuje sig to przez redukeje pirogronianu do mleczanu. Innym sposobem regeneracji NAD", wykorzystywanym w warunkach tlenowych, jest przeniesienie elektro- now 2 NADH na O> za posrednictwem laricucha przenosnikow elektronéw. Glikoliza stuzy dwém zasadniezym celom: wytwarzaniu ATP kosztem degra- dacji glukozy i dostarczaniu szkieletdw weglowych do réznych biosyntez.Najwainiejseym punktem kontrol glikolizy jest aksywnosé fosfofruktokinazy, enzymu katalizujqcego kluczowy etap tego procesu. W reakcji przeniesienia fosforanu ATP jest zaréwno substratem, jak i czasteczka regulatorowa. Duze stezenie ATP hamuje fosfofruktokinaze — enzym, kt6rego micjsca allosteryezne sa r6éne od miejse substratowych majacych mniejsze powinowactwo do nukleo- tydu. Efekt inhibitorowy ATP jest wzmacniany przez cytrynian, a znoszony przez AMP (trys. 27.4). Tak wige szybkos¢ glikolizy zalezy od zapotrzebowania na ATP, czego sygnalem jest stosunek ATP/AMP, a takze od dostepnosci mate- rialu budulcowego, o czym sygnalizuje poziom cytrynianu, W wgirobie najwai- nigiszym regulatorem aktywnosci fosfofruktokinazy jest fruktozo-2,6-bisfosforan (F2,6-BP). Preypomnijmy, ze na stezenie tego zwiazku wplywa aktywnosé kinazy, ktéra wytwarza F-2,6-BP z fruktozo-6-fosforanu, i fosfatazy, ktéra usuwa grupe fosforanowa w pozycji 2 (6. 466). Kiedy stezenie glukozy we krwi jest male, glukagon inicjuje kaskade reakcji prowadzqcq do aktywacji tej fos- fatazy i zahamowania aktywnosci kinazy w watrobie. W rezultacie zmniejsza sie stezenie F-2,6-BP i nastepuje zahamowanie aktywnosci fosfofruktokinazy. ‘W ten sposdb spowalnia sie przebieg reakcji glikolizy, a zaoszczedzona glukoza ‘uwalniana est do krwiw celu uéycia przez inne tkanki. Kinaza pirogronianowa, Ktdra kontroluje przebieg glikolizy, jest take waznym elementem regulac Fruktozo-1,6-bifosforan, bedacy produktem reakeji PFK, stymuluje dzialanie enzymu, natomiast ATP hamuje. W watrobie kinaza pirogronianowa wykazuje zmniejszong aktywnosé w wyniku ufosforylowania zachodzacego po urucho- ‘mieniui kaskady reakeji stymulowanych przez glukagon z udzialem cAMP. 2. Gkl konasw cytrynowego i fosforylacia oksydacyjna. Reakeje tego wspél- nego szlaku utlenienia czasteczek paliwa energetycznego — weglowodandw, aminokwas6w i kwas6w tuszezowych przebiegaja wewngtrz mitochondriGw, Wiekszos¢ ezasteczek wehodzi do cyklu kwasu cytrynowego w postaci acetylo- CoA. Calkowite utlenienie jednostki acetylowe} w cyklu kwasu cytrynowego ‘wytwarza jedng czqsteczke GTP i cztery pary elektron6w w postaci trzech czas- teczek NADH i jednej czasteczki FADH». Nastepnie elektrony te sq przekazy- wane przez laticuch oddechowy na czasteczke Op, co prowadzi do wytworzenia sig gradient. protonowego w poprzek blony mitochondrialnej, ktéry napedza synteze dziewigciu ezasteczek ATP. NADH i FADH? moga by¢ utlenione iz po- wrotem powrécié do cyklu kwasu cytrynowego tylko wtedy, jesli réwnoczes nastepuje fosforylacja ADP do ATP. To scisle spraeéenie, nazywane kontrola oddechowg, zapewnia takq szybkos¢ dzialania cyklu kwasu cytrynowego, jaka adpowiada zapotrzebowaniu na ATP. Dostatek ATP zmniejsza ponadto aktyw- rosé dweich enzyméw cyklu — dehydrogenazy izocytrynianowej i dehydrogenazy acketoglutarowe). Cykl kwasu cytrynowego spelnia ted funkeje anabolicene. Cykl kwasu cytrynowego w powigzaniu z karboksylazq pirogronianowg dostarcza intermediatow do biosyntez. Na przyklad bursztynylo-CoA jest intermediate w syntezie szkieletu weglowego porfiryn, a cytrynian — kwas6w tluszczowych. 3. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej. Ten kompleks enzymatyczny jest Kluezowym elementem regulacji, poniewaz katalizuje reakcje stanowigca nieod- ‘wracalne polaczenie pomigdzy glikoliza a cyklem kwasu cytrynowego. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej katalizuje przemiane pirogronianu w acetylo- -CoA. Ta reakeja zachodzqca wewngtrz mitochondriow jest decyduigca reakcja ‘metabolizmu: kieruje ona atomy wegla cukroweow i aminokwasow do ullenienia weyklu kwasu cytrynowego lub do syntezy lipidéw. Katalizujacy te nieodwracalng reakeje kompleks dehydrogenazy pirogronianowej jest Scisle kontrolowany przez licane interakcje allosteryczne i modyfikacje kowalencyjne. Pirogronian szybko ulega przemianie w acetylo-CoA tylko wiedy, jesli istnicje zapotrzebowanie na ATP lub gdy sa potrzebne dwuweglowe fragmenty do biosyntezy lipidw. 4. Salak pentozofosforanowy. Ta seria reakcji przebiegajaca w cytozolu sktada siez.dwéch faz. Pierwsza faza obejmuje oksydacyjng dekarboksylacje glukozo- -6-fosforanu. Celem tej fazy jest wytwarzanie NADPH, niezbednego do bio- 765 271 Sieé szlakw metabolicenych {ruktoz0-6-fosforan ATP | fosfofruktokinara aktywowana pres F267 aktywowana pres AMP app <~| hamowana prez ATP iojtryian {ruktoz0-1,6-bisfostoran Rys. 274 Regulacja glkolizy, Kluczowym enzymem w regulacji glikelizy Jest fosfofruktokinaza766 ROZDZIAL 27 Integracja metaboliamu lukoro-6 fostoran Naopt >), dehydrogeneza _) stukoro-6:fesforanu NADPH © 6-fosfoglukono-s-akton ~— 6 fosfoglukonian Rys.27.5 Regulacja szlaku pentozofosforanowego. Nieodzownym ‘etapern w szlaku pentozofosforanowym jest dehydrogenacja glukozo-6-fosforanu, Rys.27.7 Tiara glikogenu. Mikrografia elektronowa fragmentu komérki watroby pokazujaca czasth glikoganu. [Drie Uprzeimosci: Dr. George Palade] syntez redukeyjnych, oraz rybozo-5-fosforanu, potrzebnego do syntezy nue Kleotydéw. Podczas przeksztalcania glukozo-6-fosforanu w rybozo-S-fosforan powstaja dwie czasteezki NADPH. Etapem decydujacym 0 szybkosci calego szlaku jest dehydrogenacja glukozo-6-fosforanu. Reakcja ta jest kontrolowana przez stgzenie NADP*, akceptor elektrondw (rys. 27.5). Druga faza szlaku pentozofosforanowego obejmuje nieoksydacyjny, odwra- calny metabolizm pigcioweglowych fosfocukréw w ufosforylowane trojweglowe i szescioweglowe intermediaty glikolizy. Tak wigc, odgalgzienie nieoksydacyjne szlaku moze albo wprowadzaé ryboze na droge kataboliczna w glikolizie, albo wytwarzaé ryboze z intermediat6w glikolizy. 5. Glukoneogeneza. Niecukrowcowe prekursory, takie jak mleczan, glicerol iaminokwasy, moga byé przeksztalcone w watrobie i nerkach w glukoze. Glownym punktem wejscia substratéw do tego szlaku jest pirogronian, ktéry w mitochon- driach ulega karboksylacji z utworzeniem szezawiooctanu. Szczawiooctan jest nastepnie metabolizawany w cytozolu z utworzeniem fosfoenolopirogronianu. Innymi reakcjami glukoneogenezy, ktére nalezy wyrdinié, sq dwa etapy hydroli- tyczne sluzqce do ominigcia nieodwracalnych reakeji glikolizy. Glukoneogeneza i glikoliza sq zwykle przeciwstawnie regulowane, tak Ze jes jeden sclak jest bardzo akrywny, 10 drugi ulega znacznemu zahamowaniu. Na przyklad fruktozo-1,6- -bisfosfataza, kluczowy enzym glukoneogenezy, podlega zahamowaniu przez AMP, a aktywaeji przez cytrynian, natomiast te same zwizki wywieraja od- wrotny wplyw na fosfofruktokinaze, enzym decydujacy o szybkosci glikolizy (rys. 27.6). Procesy te sq takze koordynowane przez fruktozo-2,6-bisfosforan, ktory jest inhibitorem fruktozo-1,6-bisfosfatazy, Dlatego tez, kiedy glukoza jest w nad- miarze, duze stezenie F-2,6-BP hamuje glukoneogeneze i aktywuje glikolize. fruktozo-16-bisfosforan 1,0 —_ | fruktozo-1,6-bisfestatara aktpwaga pace eyeynion hamowanie pees AMP ys.27.6 Regulaciaglukoneogenery. 5, | namonane pact F-26-0° Kluczowym enzymem kontrolujacym szybkoSE glukoneogenezy jest fruktoz0-16-bisfosfataza, fruktoz0-6-fosforan 6. Synteza i rozklad glikogenu. Glikogen jest rozgalgzionym polimerem zbu- dowanym z reszt glukozy (rys. 27.7), ktory spelnia funkcje rezerwy energetyce- nej fatwo ulegajacej uruchomieniu, Podezas rozkladu glikogenu fosforylaza katalizuje fosforolityczne rozszezepienie glikogenu prowadzace do glukozo- -Lfosforanu, ktéry jest szybko przeksztalcany do glukozo-6-fosforanu w celu dalszych przemian. W syntezie glikogenu aktywowanym intermediatem jest UDP-glukoza, powstajgca z glukozo-fosforanu i UTP. Preeniesienie reset glukozowych z UDP-glukozy na hydroksyl koricowej reszty glukozy rosnacego laricucha polisacharydu katalizuje syntaza glikogenowa. Synieza i rozklad gliko- sgenu sq kontrolowane w skoordynowany sposob przez kaskade reakcji wzmacnia- ‘igcq sygnat hormonalny; w efekcie syntaza jest nieaktywna wtedy, kiedy aktywna Jest fosforylaza i odwrotnie. Enzymy te sq regulowane przez fosforylacje i kowalencyjne interakeje allosteryczne. 7. Synteza i rozklad kwaséw tluszczowych. Synteza kwas6w tluszczowych prze- bicga w eytozolu i odbywa sie przez dolaczenie dwuweglowych jednostek do ros- nqcego laricucha zwiazanego z bialkowym nosnikiem grup acylowych. Aktywny intermediat, malonylo-CoA, powstaje w wyniku karboksylacji acetylo-CoA. Grupy acetylowe sq przenoszone z mitochondriéw do cytozolu w postaci cy- trynianu przez wahadio cytrynianowo-jablezanowe. W cytozolu cytrynian jest rozszezepiany dajac acetylo-CoA. Oprécz przenoszenia acetylo-CoA cytrynian |westozolu stymuluje karboksylaze acetylo-CoA, enzym katalizuigcy kluczowy etap reakcji. Jesli ATP i acetylo-CoA wystepujg w nadmiarze, wzrasta stezenie cytry- nian, co prayspiesza szybkos¢ syntezy kwas6w tluszczowyeh (rys. 27.8). Rozktad kwas6w tluszezowych przebiega inng droga iw innym przedziale komérkowym. Kwasy tluszezowe przenosi do mitochondriw karnityna, gdzie ‘qj one degradowane w matriks mitochondriainej do acetylo-CoA w procesi B-oksydacji. Acetylo-CoA wehodzi nastepnie w cyk! kwasu cytrynowego, jesli Jest dostateczna ilosé szczawiooctanu. W przeciwnym razie z acctylo-CoA powstajq ciala ketonowe. Utworzone podezas B-oksydacji FADH> i NADH przekazujq swoje elektrony na O2 poprzez laticuch przenosnik6w elektronéw. Podobnie jak w przypadku cyklu kwasu cytrynowego, B-oksydacja moze byé kontynuowana tylko wtedy, jesti NAD* i FAD ulegaja regeneracji. Dlatego tez seybkosé rozktadu kwasow tluszczowych jest takée spreezona 2 zapotrzebowaniem na ATP, Malonylo-CoA, prekursor syntezy kwasdw tluszczowych, hamuje de- ‘gradacje kwasow tluszezowych, blokujae powstawanie acylokarnityny w reakeji przebiegajacej z udzialem transferazy acylokarnitynowej I. Takie dzialanie ‘zapobiega przeniesieniu kwasdw tluszezowych do mitochondri6w (rys. 27.9). Kluczowe ztacza metabolizmu: glukozo-6-fosforan, pirogronian iacetylo-CoA Czynniki rzadzace przeplywem czasteczek w metabolizmie moéna lepiej zt0- zumieé sledzae losy trzech kluczowych czqsteczek lezcych na skrzyZowaniu szlakéw metabolicznych: glukozo-6-fosforanu, pirogronianu i acetylo-CoA. Los kazdego z tych zwiqzkow jest odmienny. 1. Glukozo-6 fosforan. Glukoza wnikajaca do komérki ulega szybko fosfory- do glukozo-6-fosforanu i dalej jest magazynowana w postaci glikogenu, degradowana do pirogronianu lub przeksztalcana w rybozo-S-fostoran (cys. 27.10). Glikogen tworzy sig, gdy jest nadmiar glukozo-6-fosforanu i ATP. Jesli natomiastistnieje zapotrzebowanie na ATP i szkielety weglowe do réénych bio- syntez, to glukozo-6-fosforan jest kierowany do szlaku glikolitycznego. Tak wigc przemiana glukozo-6-fosforanu w pirogronian moze mieé charakter zardwno anabolicany, jak i kataboliceny. Trzeci gléwny kicrunek przemian glukozo-6- -fosforanu to szlak pentozofosforanowy, dostarezajacy NADPH do biosyntez redukcyjnych oraz rybozo-5-fosforanu do syntezy nukleotydéw. Glukozo-6- -fosforan powstaje albo przez uruchomienie zapas6w glikogenu, albo przez syn- teze z pirogronianu i glukogennych aminokwas6w w drodze glukoneogenezy. 2. Pirogronian, Innym giéwnym polyczeniem metabolicznym (rys. 27.11) jest pirogronian, tréjweglowy a-ketokwas, Powstaje on przede wszystkim 2 glu- slukora | fys.27.10 Metaboliczne losy glukozo-6-fosforanu, i CoA Hye Ss acetyl-CoA, coy + Are | habokalara synacja przez etrnian| hhamowaniepraez ADP + palmitolo- Coa Rys.278 Regulacja syntezy kwasow ‘tluszczowych. Kluczowym miejscem ontroli w syntezie kwasow thuszezonych jest karboksylaza acetylo-CoA arityna - acilo-CoA ‘sejotransferaza Chetan | hamowni pee alonylo-coA Coast acylokarnityna Rys.27.9 Kontrola degradacji kwasow tluszczowych. Malonylo-CoA hamyje rozklad kwas6w thuszczomych poprzez zahamowanie tworzenia sie acylokarnityny, 767768 ROZDZIAL 27 Integracja metabolizmu Rys.27.11_ Glowne losy metabolicrne pirogronianu i acetylo-CoA u ssakow. slukozo- z — an Pd SS szczawiooctan’ alanina sng — CD <> mo /™ po. cholesterol dala co, ketonowe kozo-6-fosforanu, alaniny i mleczanu. Pirogronian moze ulee redukeji do mle- czanu z udzialem dehydrogenazy mleczanowej, co sluzy regeneracji NAD*. Reakeja ta zapewnia ciagly przebieg glikolizy w warunkach beztlenowych w takich aktywnych tkankach, jak kurezacy sie migsiert. Mleczan tworzacy sig w aktywnej tkance jest nastepnie w innych tkankach utleniany z powrotem do pirogronianu, Sensem tej przemiany jest zyskanie na czasic przez migsnie wykonujace prace oraz przerzucenie czesci obciazenia metabolicanego aktyw- nych migsni na inne tkanki. Ing latwo odwracaina reakeja zachodzaca w cyto- zolu jest transaminacja pirogronianu, a-ketokwasu., prowadzaca do utworzenia odpowiedniego aminokwasu, alaniny. Natomiast kilka aminokwasw moze sig przeksztalcaé do pirogronianu, Tak wige transaminacja jest gléwnym polacze- rniem metabolizmu aminokwasow z metabolizmem weglowodandw. Trzecim kierunkiem przemian pirogronianu jest jego karboksylacja do szczawiooctanu. Reakcja ta zachodzi wewnatrz mitochondriéw jako pierw- szy etap glukoneogenezy. Reakcja ta, wraz z nastepna przemiana szczawiooc- tanu w fosfoenolopirogronian, stanowi abejécie nieadwracalnego etapu gliko- lizy, dzigki czemu moiliwa jest synteza glukozy z pirogronianu. Karboksylacja, pirogronianu jest wazna takée dla uzupelnienia metabolitéw cyklu kwasu cytrynowego. Jedeli na skutek braku szczawiooctanu cykl kwasu cytrynowego ulega spowolnieniu, to nastepuje aktywacja karboksylazy pirogronianowe| przez acetylo-CoA, co powoduje zwigkszenie syntezy szczawiooctanu. Cewartym kicrunkiem przemian pirogronianu jest jego dekarboksylacja oksydacyjna, prowadzaca do acetylo-CoA opisana na stronie 765. 3. Acetylo-CoA. Gléwnym Zrédlem tej aktywowanej dwuweglowe} jednostki jest dekarboksylacja oksydacyjna pirogronianu oraz f-oksydacja kwas6w thusz- czowych (patrz rys. 27.11). Acetylo-CoA moze powstawaé tez z ketogennych aminokwas6w. W przeciwiefistwie do wielu innych czasteczek ulegajacych metabolizmowi los acetylo-CoA jest Scisle zdeterminowany. Reszta acetylowa moie ulec catkowitemu utlenicniu do CO, w cyklu kwasu cytrynowego lub z rzech czasteczek acetylo-CoA oie powstaé 3-hydroksy-3-metyloglutarylo- -CoA. Ta szescioweglowa jednostka jest prekursorem cholesterol i cial keto- nowych, ktore odgrywaja role przenosnika reszt acetylowych migdzy watroba iniektérymi tkankami peryferyjnymi. Trzecim glownym kierunkiem przemian acetylo-CoA jest jego eksport w formie cytrynianu do cytozolu, gdzie jest wy- korzystywany do syntezy kwasdw thuszczowych. 272. Kaidy organ ma wtasny profil metaboliczny Istnieja znaczne réznice migdzy metabolizmem mézgu, migsni, tkanki tuse- czowej, nerki i watroby. Rozpatrzmy teraz, na czym polegaja réznice migdzy tymi organami w sposobie wykorzystania paliwa komérkowego, w celu zaspo- Kojenia swoich potrzeb energetycznych:1. Mog. Wylgcanym substratem energetycznym ludzkiego mozgu jest glukoza 2 wyjatkiem okresu dlugotrwalego glodowania. Mézg nie ma zapassw zwigzkw ‘energetycznych i dlatego potrzebuje stalego doplywu glukozy. Zuzycie glukozy wynosi okolo 120 g na dobe, co odpowiada energii okoto 1760 kJ (okolo 420 keal).. Stanowi to okolo 60% calkowitego zudycia glukozy u czlowieka w stanie spo- czynku, Duza czesé energii, oszacowana na 60-70%, jest zuzywana na mechani- amy transportu, ktore utrzymuja potencjal blonowy oparty na gradiencie jonéw Na’-K", niezbedny do preekazywania impulséw nerwowych. W mézgu musza takée byé syntetyzowane neurotransmittery i ich receptory do prackazywania dale) impulséw nerwowych. Metabolizm glukazy podezas aktywnosci umyslowe} pozostaje w zasadzie niezmieniony, chociaz wykrywa sig miejscowe jego zwigk- szenie w przypadku, edy przeprowacdzane sq pewne okreslone zadania. Glukoza jest przenoszona do komérek mézgowych za pomoca przenosnika glukozy GLUT 3. Praenosnik ten wykazuje mala wartosé Ky dla glukozy (1,6 mM), co znaczy, Ze w wigkszosci przypadk6w jest wysycony. Tak wiec, mazg jest zwykle stale zaopatrzony w glukoze (2 zalozeniem, Ze stezenic glu- kozy w osoczu w czasie glodu wynosi 4,7 mM (84,7 mg/l). W tych warunkach stezenic glukozy w mézgu wynosi okolo 1 mM. Glikoliza ulega spowolnieniu, kiedy stezenie glukozy osiaga Kyy heksokinazy (okolo 50 4M), enzymu wy- chwytujacego glukoze w komérce (s. 435). Natomiast kiedy stezenie glukozy w osoczu spada ponizej 2,2 mM (39,6 mg/l) i w ten spossb osigga wartosé Ky dla GLUTS, staje sig to niebezpieczne dla organizmu, Kwvasy duszezowe nie sq substratem energetycenym dla mézgu, gdyZ preferen- «yinie wykorzystywane sq przy budowie blon. Podezas glodowania substratem ener- getycenym dla mézgu zastepujgcym czesciowo glukoze sq ciata ketonowe (acetooctan 4 jego zredukowana pochodna ~ 3-hydroksymaslan) wytwarzane proez watrobe. 2. Migsnie. Gléwnymi substratami energetycznymi migsnia sq: glukoza, kwasy uszczowe i ciala ketonowe. Gkéwnym substratem energetycznym w migsniu spoczywajacym sa_kwasy tluszczowe, dostarczajace 85% zapotrzebowania ‘energetycznego. Migsnie réznia si¢ od tkanki mézgowej tym, 2e zawieraja duzy zapas glikogenu (rownowaznik okolo 5000 kJ, to jest 1200 kcal). Okoto % cate} ilosci glikogenu w organizmie czlowieka jest zmagazynowane w migsniach (tab. 27.1). Glikogen z tatwoseig ulega przeksztalceniu w glukozo-6-fosforan zuzywany w obrebic komérki migsniowej. Podobnie jak mézg, migsnie nie 2a- wieraja glukozo-6-fosfatazy i dlatego nie moga eksportowad glukozy. Miesnie zairzymuja raczej glukoze, gdy jest ona preferowanym substratem energetyeznym, niezbednym do wyzwolenia znacznej aktywnosci w krotkim czasit ‘W aktywnie pracujacym miesniu szkieletowym szybkos¢ glikolizy znacznie przekracza szybkos¢ cyklu kwasu cytrynowego. Dugo pirogronianu utworzo- nego w tych warunkach ulega redukeji do mleczanu, ktéry czesciowo przecho- zi do watroby, edzie jest przeksztalcany w glukoze (rys. 27.12). Przemiany te, znane jako cyk! Corich (6. 468), przesuwaja znaczna czesé obciazenia metabo- licznego z miesni do watroby. W aktywnym migsniu pirogronian ulega ponadto transaminaeji tworzac duze ilosci alaniny. Alanina, podobnie jak mleczan, moje by¢ w watrobie przeksztalcona w glukoze. Dlaczego migsie uwalnia ala- Tase.a 271 Rezerwy materiatu energetycznego crtowieka o masie 70 kg Forma zakumulowane) energi w klodzulach (eal) Balla shidgce jako Organ Glukoza ub gikogen _Tiayloglicerole ala Surace ato 0 eal W eal kel Krew 250 (60) 300 5) ° ) Watrobe Woo 400)» «2000 450)» 700 (400) More 30 C ° 0) 0 } Mine so00 (200) 2000 (480) 1000004000) ‘lanka tuszczowa 30 (€0)__ 560000 _ (35,000) 70, 0) a Oth _ soo 00 gos 000) = 40) Weg: GF. Chi cli Endocrin Metab. 1975), 769770 ROZDZIAt 27 Integracja metaboliamu Rys.27.12_ Wymiana metabolitow miedzy migéniami a watroba. wo (ewatoby) hrfomirony hei Jukors (nataby) kevasy tuszczowe ieee Fe aul se triacyloglicerole ‘lukoza lipaza ratte Bobecnote jcerot © Ne 2 ‘thusze mt er homples (4e wat oof (do thane Rys.2713 Synteza irozktad triacylo- gliceroli w tkance tluszczowe}. Kwasy tluszczowe sa dostarczane do tej tkanki w formie triacylogliceroli zawartych w lipoproteinach o bardzo malej gestosci (VLDL) Kwasy tluszezowe pochodsace 2 potywienia 53 przenoszone w postaci chylomikronow. WATROBA ‘lukozo- 7 Shale at sokors gS slukoza itagen [tere { nn sion f iter ie . ir alanina rotkled } ning? Migsieti moze wehlania¢ i przeprowadza¢ transaminacje aminokwas6w © rozgalgzionych taricuchach bocznych, nie moze jednak wytwarzaé mocznika, Dlatego tez azot jest uwalniany do krwi w postaci alaniny. Watroba wehlania alaning, usuwajge azot w postaci mocznika i przeksztalca pirogronian do glue kozy lub kwas6w thuszczowych. Migsieti sercowy, inaczej niz migsnie szkieletowe, funkcjonuje prawie wylgcznie w warunkach tlenowych, na co wskazuje olbrzymia liczba mito- chondriéw w jego komérkach. Co wigcej, w sercu nie ma w zasadzie zapascw glikogenu. Giéwnym substratem energetycznym migsnia sercowego sq kwasy tluszezowe, chociaé role substratu energetycznego moga tez spelniaé zarswno ciala ketonowe, jak i mleczan. 3. Tkanka tluszczowa. Triacyloglicerole odkladane w tkance tluszezowej sq nie- zwykle bogatym metabolicanym substratem energetycznym (patrz tab. 27.1). Ucczlowieka o przecigtne} masie 70 kg, 15 kg triacylogliceroli dostarcza energi réwnowaéne| 565 000 kJ (135 000 keal). Tkanka tluszezowa jest wyspecjalizo- wana w estryfikacji kwasGw tuszezowych i ich uwalnianiu 2 triacylogliceroli Glownym miejscem syntezy kwasow tluszezowych u czlowieka jest watroba, i¢kszos¢ Iudzi w krajach rozwinigtych uzyskuje kwasy tluszczowe z pozy- wienia. Tluszeze pochodzace z tego Zrédla sq dostarczane do tkanki tlusz- czowej z jelit w postaci chylomikron6w. Przypomnijmy, Ze kwasy Uuszezowe ulegaja w watrobie estryfikacji fosforanem glicerolu, tworzac triacyloglicerole. Nastepnie sq one transportowane do tkanki tluszezowe} w postaci czastek lipoproteinowych, takich jak lipoproteiny o bardzo male} gestosci (s. 745). Triacyloglicerole nie sq pobierane przez komérki tkanki tluszczowe): przed wehlonieciem sq one najpierw hydrolizowane przez zewnatrzkomorkowa lipaze lipoproteinowa. Lipazg te stymuluja procesy zapoczatkowane praez insuling. Po wniknigciu kwaséw thuszezowych do komérki gléwnym zadaniem tkanki thuszczowej jest ich aktywacja i przeniesienie powstajacych pochodaych CoA na glicerol z utworzeniem glicerolo-3-fosforanu. Ten kluczowy interme- diat w biosyntezie lipidéw powstaje w reakeji redukeji fosfodihydroksyacetonu ~ intermediatu w glikolizie. Totez do syntezy triacylogliceroli komérki thanki uszczowe} potrzebuiq glukozy (rys. 27.13). Hydroliza triacylogliceroli do kwas6w tluszezowyeh i glicerolu przebiega zudzialem wewnatrzkomérkowych lipaz. Uwolnienie pierwszego kwasu tlusz- czowego z triacyloglicerolu, etap ograniezajqcy szybkosé calego procesu, jest katalizowane przez lipaze wradliwa na hormon i odwracalnie fosforylowana. W tym przypadku, podobnie jak w innych przemianach metabolicanych, hor- mon adrenalina stymuluje tworzenie sig cyklicznego AMP, wewnatrzkomér- kowego posrednika w amplifikujgcej kaskadzie reakeji, ktOry aktywuje kinaze bialkowg. Triacyloglicerole w komérkach tluszezowych stale ulegaja hydrolizie i ponownej syntezie. Glicerol pochodzacy z ich hydrolizy jest eksportowany do watroby. Jezeli jest dostatecznie duzo glicerolo-3-fosforanu, wigks20s¢ kwa-s6w tluszczowych uwolnionych podezas hydrolizy jest ponownie estryfikowana tworzae triacyloglicerole. Jesli jednak, wskutek braku glukozy, wystepuje nie- dobér glicerolo-3-fosforanu, to kwasy tluszczowe sq uwalniane do osocza. Tak wig stefenie glukozy w komérkach tkanki Huszczowej jest gléwnym czynnikiem decydujacym 0 wwalnianiu do krwi kwaséw tluszczowych. 4, Nerka. Gléwnym zadaniem nerek jest wytwarzanie moczu, kt6ry study jako nosnik do wydalania zbednych produktéw metabolicznych i do utrzymania réwnowagi osmotycznej plynéw w organizmie. Osocze krwi jest filtrowane przez Kanaliki nerkowe prawie 60 razy w ciagu dnia. Wigkszos¢ zwigzk6w ,od- filtrowanych” z krwi wlega ponownemu wehlanianiu powodujac, ze powstaje tylko 1-2 litry moczu. Znajdujace sig w osoczu zwigzki rozpuseczalne w wo- dzie, takie jak glukoza i sama woda, sq ponownie wehlaniane, co zapobiega ich zbednej utracie. Do przeprowadzenia ponownego wehlaniania zwiazkow netki potrzebuja due} ilosci energii. Pomimo Ze stanowiq one tylko 0,5% masy ciala, zuZywaja 10% tlenu bioracego udzial w oddychaniu komérkowym. Wiekszosé ponownie wehlonigtej glukozy jest przenoszona do komérek netko- wwych za pomoca sodowo-glukozowego kotransportera. Przypomnijmy, Ze ten ys.27.4_Mikrografiaelektronowa transporter jest napedzany na koszt gradientu Na* ~ K*, kt6ry sig utrzymuje komérek watroby. Watroba odgrywa dzieki dziataniu Na*- K* ATPazy (Sekeja 13.4). W okresie glodu nerka staje podstawowa role w integracji metabo- sig waznym miejscem glukoneogenezy i moze dostarczaé nawet polowe zawar-—_izmu.(Dzieki uprzeimosck: Dr. Ann tosci glukozy we krwi putter 5. Watroba, Metabolicena aktywnosé watroby ma bardzo istome znaczenie, polegajace na dostarczaniu substratow energetycanych do mézgu, miesni i innych narzqd6w peryferyjnych. Watroba, kt6ra moze stanowié od 2 do 4% masy ciala, jest rzecaywistym centrum metabolicznym organizmu (rys. 27.14). Wigkszosé awiqzkdw wehlonigtych przez przewéd pokarmowy przechodzi przez watrobe, co umotliwia jej regulowanie steZenia wielu metabolitow we krwi. Rozpatrzmy najpierw, w jaki sposb watroba metabolizuje weglowodany. Watroba usuwa dwie trzecie glukozy z krwi i wszystkie pozostake mono- sacharydy pochodzace z positku. Pewna ilosé glukozy pozostaje we krwi do wykorzystania przez inne tkanki. Wehlonigta do watroby glukoza jest preeksztalcana z udzialem heksokinazy i specyficznej dla watroby glukoki- nazy do glukozo-6-fosforanu. Jak stwierdzono poprzednio, losy glukozo- -fosforanu sq zrinicowane, a watroba 2uzywa tylko jego niewielka ilosé, zeby sprostaé wlasnym potrzebom energetycznym. Wigkszos¢ glukozo-6-fosforanu zostaje przeksztalcona w glikogen. W watrobie, w postaci glikogenu, ulega zmagazynowaniu do 1700 kJ (400 keal). Nadmiar glukozo-6-fosforanu jest metabolizowany do acetylo-CoA, kt6ry jest zuzywany do syntezy kwaséw tuseczowych, cholesterolu i soli kwasw Zélciowych. Innym sposobem za- gospodarowania glukoz0-6-fosforanu jest jego udzial w szlaku pentozofosfo- ranowym, gdzie dostarcza NADPH do redukcyjnych biosyntez. Rozkladajac zapasy glikogenu watroba mode wytwarzaé glukoze w celu dostarczenia jej R do krwi, wykorzystujac do tego szlak glukoneogenezy. Gléwnymi prekurso- ag rami glukoneogenezy w watrobie sq mleczan i alanina pochodzace z mie- sni, glicerol z tkanki tluszezowej oraz aminokwasy glukogenne pochodzace z przyjetego pokarmu, Watroba odgrywa takée giéwna role w regulacji metabolizmu tluszcz6 Jedeli w organizmie jest nadmiar substratw energetycznych, to kwasy thusz- czowe (albo pochodzace z pokarmu, albo syntetyzowane w watrobie) ulegaja estryfikaeji i nastepnie przechodza do krwi w formie lipoprotein 0 bardzo male} gestosci (patrz rys. 27.13). Co prawda w warunkach glodu watroba przcksztalca kwasy tluszczowe w ciala ketonowe. Co decyduje 0 losie kwaséw tluszezowych w watrobie? Wybsr zalezy od mozliwosci wejscia kwas6w thusz- czowych do matriks mitochondrialnej. Praypomnijmy, zc kwasy tluszczowe © dlugich Jaricuchach przenikajg przez wewnetrzna blong mitochondrialng tylko wtedy, gdy sa zestryfikowane karnityng. Acylotransferaza Karnitynowa mm aa RODDIIAL 27 ntegragia metabo Rys.2715 Wydzielanie insuliny Mikrografiaelektronowa pokazuje Uwalnianie insuliny przez komérki treustki. jeden pecherzyk wydzlelniczy jest bliski polaczenia sig z blona komsrkowa i uwolnienia insuliny do przestrzeni rmigdzykomorkowe}, a drugi wlasnie Luwolnif hormon. [Dzieki uprzejmosci: Dr Lelio Orci, L. Orci, J.D. vassal, A. Perret. Sci, Am, 259 (September 1988}85-94] 1 @nana takie jako karnitynopalmitoilowa transferaza 1), kt6ra katalizuje tworzenie sie acylokarnityny, jest hamowana przez malonylo-CoA, kluczowy intermediat w syntezic kwas6w tluszczowych (patrz rys. 27.9). Tak wigc, gdy w komdrce znajduje sie nadmiar malonylo-CoA, kwasy tluszczowe 0 dlugich laricuchach nie moga wnikaé do matriks mitochondrialne), to jest do preedziatu, w ktdrym preebiega f-oksydacja i powstawanie cial ketonowych. Zamiast tego Awasy tluszczowe sq transportowane do tkanki tluszezowe}, gdzie przcksztalcajq sie w triacyloglicerole. Jesli natomiast stezenie malonylo-CoA pozostaje male, wskutek ograniczonej ilosci substratéw energetycznych, to kwasy tluszezowe uwolnione 2 tkanki tluszezowej przechodza do matriks mitochondriainej, gdzie ulegaja przemianie w ciala ketonowe. Watroba odgrywa takze podstawowg role w metabolizmie aminokwaséw dostarezanych z pokarmem. Watroba wehlania wiekszosé aminokwasow, pozostawiajac nicktore we krwi dla tkanek obwodowych. Aminokwasy sq wy- korzystywane w pierwszym rzedzie do syntezy bialka, a nie w reakejach kat bolicanych. W jaki sposdb aminokwasy preferencyjnie sa kicrowane do syntezy biatka, zamiast uzycia ich jako substrat energetyceny? Wartosé stale] Ky dla syntetaz aminoacylo-tRNA jest niésza niz dla enzyméw bioracych udzial w katabolizmie aminokwas6w. Tak wigc, aminokwasy sq preferencyjnie 2uzy- wane do syntezy aminoacyl-tRNA, zanim ulegna rozpadowi. W przypadku pracbiegu reakeji katabolicznych w pierwszym etapie z aminokwasw usuwany jest azot, ktory nastepnie ulega przemianom do mocenika. Watroba wydala 20-30 g mocznika dziennic, Powstajace a-ketokwasy sq nastepnie zuzywane w glukoneogenezie lub w syntezic kwaséw thuszczowych. Warto podkreslig, 2e w watrobie nie zachodzi usuwanie azotu z aminokwas6w o rozgalgzionych faricuchach bocznych (leueyny, izoleucyny i waliny). Transaminacja zachodzi w migSniach, W jaki sposéb watroba zaspokaja swoje potrzeby energetyczne? Materialem energetycznym watroby sa a-ketokwasy, powstajace z rozkladu aminokwasow, Gléwna rola glikolizy w watrobie jest wytworzenie elementéw buduleowych do r6énych biosyntez. Co wiecej, watroba nie moze wykorzystywaé aceto- octanu jako substratu energetycznego, poniewaz ma tylko niewielkie ilosci transferazy potrzebnej do przcksztalcenia acetooctanu w jego aktywna postaé ~ acetylo-CoA. Tak wige, watroba przetwarza substraty energetyczne, by wy- sylaé je dalej do migsni i mézgu. 27.3 Sytos¢ i gtéd wywotuja zmiany w metabolizmie ‘Teraz rozpatrzymy, jaka odpowied? biochemiczn wywoluje seria zmian fizjo- logicenych. Pierwszym przykladem jest cykl sytosci-glodu, kt6ry doswiadezamy w pierwszych godzinach po positku wieczornym i przez nocny okres glodu. Ten wieczorno-nocny cyk! sytosci i glodu ma trzy fazy: stan sytosci — po posilku, stan postu w nocy i stan ponownej sytosci — po Sniadaniu. W tym okresie gkiwnym zadaniem wielu zmian biochemicznych jest utrzymanie homeostazy glukozy, to jest stalego stezenia glukozy we krwi, 1. Stan sytosei lub stan po positku. Po spozyciu i strawieniu wieczornego po- sitku glukoza i aminokwasy sq transportowane z jelit do krwi. Pobrane z pokar- mem lipidy sq upakowywane do chylomikronéw i transportowane za pomoca systemu limfatyeznego do krwi. Nasycenie pokarmem prowadzi do wydziela- nia insuliny, jednego z dwéch najwadniejszych regulatordw metabolizmu ener- getycznego. Drugim regulatorem jest glukagon. Wydzielanie przez komérki f traustki hormonu insuliny jest stymulowane przez glukoze i praywspdlczulny uklad nerwowy (rys. 27.15). Insulina sygnalizuje w istocie stan sytosei, co stymu- ‘uje magazynowanie materiatu energetycznego i synteze bialek. Insulina inicjuje kaskade reakeji z udzialem kinazy bialkowej, co stymuluje synteze glikogenu zarGwno w migsniu, jak i w watrobie i ogranicza glukoneogeneze w watrobic.Insulina przyspiesza takie glikolize w watrobie, co z kolei zwigksza wydajnosé syntezy kwasdw tluszezowych. ‘Watroba pomaga utrzymaé staly poziom glukozy we krwi, zaréwno w cza- sie sylosci, kiedy magazynuje glukoze w postaci glikogenu, jak i w czasie glodu, kiedy uwalniana jest glukoza, W jaki sposdb dochodzi do usuni nadmiaru glukozy we krwi po posilku? Watroba ma mozliwosé wychwycenia duzych ilosci glukozy, poniewaz, zawiera izozym heksokinazy, zwany gluko- kinazq. Preypomnijmy, Ze glukokinaza ma wysokq wartosé Ky dla substratu ijest w zwigzku z tym aktywna tylko wtedy, gdy stezenie glukozy we krwi jest dute. Co wigce}, glukozo-6-fosforan nie hamuje aktywnosci glukokinazy, jak to jest w przypadku heksokinazy, majacej niska wartosé Kyy dla substratu. Watroba wytwarza wiec glukozo-6-fosforan szybciej niz wzrasta stezenie glukozy we krwi. Wrost stezenia glukozo-6-fosforanu spregzony z dziataniem insuliny prowadzi do preygotowania zapasdw glikogenu. Wplyw hormondw na synteze glikogenu i jego magazynowanie jest wzmocniony przez bezposrednie dziala- nie samej glukozy. Fosforylaza a, kt6ra jest enzymem rozszczepiajacym glikogen, pelni dodatkowo funkcje sensora (,wykrywacza”) siezenia glukozy, Jedeli stede- nie glukozy jest duze, to wigze sig ona z fosforylaza a powoduige, Ze enzym staje si¢ podatny na dziatanie fosfatazy, przeksztalcajgc go w fostorylaze b, Kt6ra rozklada glikogen z niewielka wydajnoscia. Tak wigc, glukoza przesuwa w sposdb allosteryczny réwnowage metabolizmu glikogenu 2 drogi rozkladu na droge syntezy. Duze stezenie insuliny w stanie sytosei ulatwia rownie? wnikanie glukozy do miesni i tkanki tluszezowej. Insulina stymuluje synteze glikogenu zarwno Ww migsniu, jak iw watrobie. Wnikanie glukozy do tkanki tluszczowej dostarcza slicerolo-3-fosforanu do syntezy triacylogliceroli. Dziatanie insuliny rozciaga sig takZe na metabolizm aminokwas6w i bialek. Insulina stymuluje pobieranie aminokwas6w 0 rozgalezionych faricuchach bocznych (waling, izoleucyne, leucyne) przez migsnie. Insulina wywiera wige ogélnie stymulujacy wplyw na synteze bialka, co ulatwia powstawanie bialek migsni. Dodatkowo hamuje ona r6wniez wewnatrzkomérkowy rozklad bialek. 2, Wezesny stan postu lub stan po strawieniu positku. Kilka godzin po spoiy- ciu positku stezenic glukozy we krwi zaczyna sie zmniejszaé, prowadzac réw- niez do spadku wydzielania insuliny i do wzrostu wydzielania glukagonu; glu- ‘kagon jest wydzielany przez komorki a trzustki w odpowiedzi na male sigzenie cukru we krwi w okresie postu. Tak samo jak insulina sygnalizuje stan sytosci glukagon sygnalizuje stan glodu. Kiedy glukoza nie jest dostarczana z po- karmem, glukagon inicjuje rozklad zmagazynowanego glikogenu, Gldwnym, docelowym organem dla glukagonu jest watroba. Glukagon stymuluje rozpad slikogenu i hamuje synteze glikogenu, uruchamiajac za posrednictwem cy- Klicenego AMP kaskade reakeji prowadzaca do fosforylacji i aktywacji fos- forylazy oraz do zahamowania dziatania syntazy glikogenowej (Sekcja 21.5). Glukagon hamuje take synteze kwas6w tluszczawyeh, ograniczajge wytwa- zanie pirogronianu i zmniejszajac aktywnosé karboksylazy acetylo-CoA poprzez utrzymywanie je] w postaci nieufasforylowanej. Dodatkowo glukagon stymuluje glukoneogeneze w watrobie i blokuje glikolize przez zmniejszenie stezenia F- , We wszystkich znanych dziataniach glukagonu posrednicza kinazy bial- kowe, kt6re sq aktywowane przez cykliczny AMP. Aktywacja poprzez.cyklicany AMP kaskady reakeji powoduje wieksza aktywnos¢ fosforylazy a i mniejsza aktywnos¢ syntazy glikogenowej a. Wplyw glukagonu na preebieg kaskady reakcji jest wzmocniony przez coraz bardziej ograniczone wigzanie glukozy do fosforylazy a, co powoduje, Ze enzym staje sig mnie] podatny na dziatanie hydrolityezne fosfatazy. Fosfataza pozostaje jednak zwiazana z fosforylaza a, natomiast syntaza wystepuje w nieaktywnej, ufosforylowanej formic. W rezul- tacie nastepuje szybki rozklad glikogenu, 773 273. Sytose i gled774 ROZDZIAt 27 Integracja metabolizmu Powstajacy z glikogenu glukozo-6-fosforan ulega hydrolizic i wolna glukoza w duzych ilosciach uwalnia sig z watroby do krwi. Do utrzymania stalego ste- 2enia glukozy we krwi przyczynia sie tez zmniejszone wykorzystanie glukozy przez migsnie i tkanke tluszczowa, wynikajace stad, Ze male stezenie insuliny utrudnia wchodzenie glukozy do tych tkanek, Rezultatem netto tych dzialan glukagonu jest znaczny wzrost uwainiania glukozy z watroby do krwi. Je enie glukozy we krwi maleje, to zaréwno migsnie, jak i watroba wykorzystuja kwwasy tluszezowe jako paliwo komérkowe. Sigzenie glukozy we krwi utrzymnuje sig wige na poziomie lub powyzej 80 mg/100 ml glownie dzieki trzem czynnikom: (1) rozktadowi glikogenu i uwalnianiu glukozy przez watrobe, (2) wwalnianiu kwa- sow tluszczowych przez thanke tluszczowy oraz (3) wykorzystania przez miesnie i watrobe kwaséw tluszczowych jako paliwa energetycznego zamiast glukozy, Do czego prowadzi wyczerpanie sig zapasw glikogenu w watrobie? Chociad biegnie proces glukoneogenezy z wykorzystaniem mleczanu i alaniny, to ilosé wytworzonej glukozy z trudem réwnowazy jejilosé, kt6ra byla pracksztalcona do alaniny i mleczanu w tkankach obwodowych. Ponadto, w mézgu glukoza jest catkowicie utleniana do CO, i HO. Tak wige do wzrostu syntezy glukozy netto konieczne jest jeszcze inne Zrédlo wegla. Pewna ilosé wegla dostarcza glicerol uwolniony z tkanki thuszczowej w wyniku lipolizy; pozostale atomy wegla pochodza z hydrolizy biatek migsniowych. 3. Stan ponownej sytosci. Jaka jest odpowied2 biochemiczna na obfite sniadanie? Thuszcze podlegaja obrébce w taki sam spossb, w jaki podlegaly w stanie 2wykle| sytosei. W przypadku glukozy jest inacze). Watroba nie absorbuje poczatkowo glukozy z krwi, ale pozostawia jg dla tkanck obwodowych, Ponadto, w watrobie nadal zachodzi prawidlowa glukoneogeneza. Teraz jednakze nowo syntetyzowana glukoza jest zuzywana do uzupelnienia zapas6w glikogenu, Wraz ze werostem stezenia glukozy we krwi watroba uzupetnia swoje zapasy glikogenu, a powstaly nadmiar glukozy zostaje przeznaczony na synteze kwas6w tluszezowych, Adaptacja metabolizmu do dtugotrwatego gtodowania polega na minimalizacji rozktadu biatek TEP Jak preystosowuje sie metabolizm, jesli okres postu przekstalca ig w dlugotrwale glodowanie? Typowy, dobrze odzywiony czlowiek © przecigtne} masic 70 kg ma zapasy paliwa kom6rkowego wynoszace okolo 670 000 kJ (161 000 keal; patrz tab. 27.1). Dobowe zapotrzebowanie energe- tyezne czlowieka waha sig w granicach od 6700 kJ (1600 kcal) do 25 000 kJ (6000 kcal), zalednie od rodzaju wykonywanego wysitku, Tak wige zapasy substratéw energetycznych wystarczaja na pokrycie potrzeb energetycznych podczas glodowania przez 1 do 3 miesigcy. Zapasy cukrowedw ulegaja jednak \wyezerpaniu w ciggu jednego dni Nawet w warunkach glodowania stezenie glukozy we krwi utrzymuje sie na poziomie powyiej 2,2 mM (40 mgllit). Gtownym zadaniem metabolizmu w okresie glodowania jest pokrycie zaporrzebowania na glukoze mézgu i innych ‘tkanck (np. krwinek czerwonych) bezwzglednie zaleznych od dostawy tego sub- stratu. W warunkach glodowania nie ma jednak dostatku prekursoréw glukozy. Wieks7os¢ energii jest zmagazynowana w acylowych resztach triacylogliceroli Przypomnijmy, ze u ssakéw kwasy thuszezowe nie moga byé preeksztaicone w gla. koze, poniewaz acetylo-CoA nie przeksztalca sie w pirogronian (6. 634). Reszia slicerolowa triacylogliceroli moze ulec praeksctalceniu w glukoze, ale ilosé gli- cerolu dostepnego z tego érédla jest ograniczona, Jedynym innym potencjalnym Arédlem glukozy sq aminokwasy pochodzace z rozkladu bialka. Jednakée bialka nie sq magazynowane i jakikolwiek ich rozklad bedzie powodowal utrate waznych funkeji. Datego tez drugim waznym zadaniem metabolizmu podezas glodowania Jest zachowanie bialek. Zadanie to spetnia wykorzystanie jako substratu energetycz- nego kwasdw thuszczowych i cial ketonowych zamiast glukozy (rys. 27.16).Zmiany metaboliczne podezas pierwszego dnia glodowania sq podobne do zmian zachodzacych po okresie nocnego postu. Male stezenie cukru we kkrwi powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny i zwigkszenie sekrecji glu- kagonu. Dominujacymi procesami metabolicznymi sq rozklad triacylogliceroli w tkance tluszczowe} oraz glukoneogeneza w watrobie. Na swe wlasne potrzeby wairoba uzyskuje energie z utleniania kwasdw tuszczowyeh uwolnionych + tkanki tluszczowe). W rezultacie w watrobie wzrasta stezenie acetylo-CoA i cytrynianu, co powoduje ,wylaczanie glikolizy”. Pobieranie glukozy przez migsnie ulega znacznemu zmniejszeniu z powodu malego stezenia insuliny, natomiast kwasy tluszczowe moga swobodnie wehodzié do komérek mig- Sniowych. Rezultatem tego jest takée przestawienie sie komérek miesniowych 2 glukozy jako paliwa komérkowego na kwasy uszczowe. -Oksydacja kwasw tluszezowych, zachodzaca w migsniach, hamuje przeksztalcanic pirogronianu wacetylo-CoA, poniewaz acetylo-CoA stymuluje fosforylacje kompleksu de- hydrogenazy pirogronianowej prowadzac do jej inaktywacji (s, 490). Dlatego ted komérki migsniowe moga eksportowaé pirogronian, mleczan i alaning do watroby, w kt6re} zwiqzki te ulegaja przcmianie w glukoze. Innym su- rowcem do syntezy glukozy w watrobie jest glicerol pochodzacy z rozkladu triacylogliceroli Szkicletéw weglowych do glukoneogenezy dostarcza takée proteoliza bialek. Biatka, ktdre w okresie glodowania ulegly degradacji, nie zostaja uzupelnione, a aminokwasy pochodzace z ich rozktadu sluia jako Zrdlo wegla w syntezie glukozy. W pierwszej kolejnosci rozkladowi podlegaia te bialka, ktdre ulegaja szybkiej przemianie, jak na przyklad bialka nablonka jelit i bialka wydzielnicze traustki. NiektOre z trdjweglowych prekursorow slukozy powstaja w wyniku proteolizy bialek migsniowych, Poniewad jednak przciycie wigkszosci ssak6w zalezy od zdolnosci szybkiego przemieszczani sig, co wymaga uzycia duzej masy migsniowej, dlatego tez ich utrata musi byé zminimalizowana. Co zapobiega utracie masy migsniowej? Po okolo trzech dniach glodowa- nia w watrobie powstaja duze ilosci acetooctanu i D-3-hydroksymaslanu (ciala ketonowe; rys. 27.17), Ich synteza z acetylo-CoA zwigksza sig znacznie dlatego, de cykl kwasu cytrynowego nie nadaza z utlenieniem wszystkich jednostck acetylowych powstajacych podczas rozkladu kwasGw thuszczowych, a ponadto amniejsza sig ilosé szczawiooctanu, ktéry jest niezbedny do wejscia w cykl acetylo-CoA, gdyé jest on zuzywany do glukoneogenezy. W rezultacie watroba wytwarza duze ilosci cial ketonowych, uwalnianych nastepnie do krwi. W tym okresie mozg zaczyna zuzywaé zamiast glukozy znaczne ilosci acetooctanu. Po trzech dniach glodowania okolo jednej trzeciej energetycznego zapotrze- owania mézgu pokrywaja ciaka ketonowe (tab, 27.2). Réwniez serce wykorzy- stuje jako substrat cnergetyczny ciala ketonowe. Taotia 272 Metabolizm substratow energetycznych w okresie gtodowania "Masa wytworzona lub zuiyta Losy substratow energetycanych w ciggu 24 godzin w (g) 3duief glodowania_ 40 dzien gtodowania ‘Liyciesubstratow energetycanych prac morg Glukors 100 40 Gala ketonone 50 100 Calkowite pozostale 2utycle glukory EA 0 Rotkladsubstratow energetyeznych Upolza w tance thsaczowe; 180 180 Rotktad balek migéni 75 20 Wytwarzane substratow energetycanych praer watrobe ular 50 80 Gala tetonowe 50 350 =e 2° ‘iota 2. idonowe ga 3: shkore 2, wasy thusretowe e PEE Hie o 2488 acetylo-CoA + AMP + PP, PR—>2P, Jednakie dalszy udziat acetylo-CoA w cyklu kwasu cytrynowego jest za- blokowany, poniewaz NADH hamuje dwa wazne enzymy regulatorowe ‘cyklu: dehydrogenaze izocytrynianowa i dehydrogenaze a-ketoglutaranu, ‘Nagromadzenie sie acetylo-CoA prowadzi do wielu zaburzen. Po pierwsze, beda sie tworzyé i uwalniaé do krwi ciala ketonowe, zwigkszajac zakwa- szenie, ktére juz uprzednio zostalo wywokane duzym stezeniem mleczanu. Przemiany octanu w reakcjach przebiegajacych w watrobie staja sig niewy- dajne, co prowadzi do powstania aldehydu octowego. Aldehyd octowy jest bardzo reaktywnym zwiazkiem, tworzacym wigzania kowalencyjne z wieloma waznymi grupami funkcyjnymi bialek. Te modyfikacje bialek uszkadzaja ich podstawowe funkcje. Jesli etanol jest stale spozywany w duzych ilosciach, al- dehyd octowy moze znacznie uszkodzié watrobg, w ostatecznosei prowadzac do Smierci komérek. Usckodzenie watroby wskutek naduzywania alkoholu zachodzi w trzech eta- pach. W pierwszym etapie wystepuje wspomniane juz uprzednio ,stluseczenie \watroby”, w drugim etapie ~ alkoholowe zapalenie watroby, ktGrego efektem jest obumieranie grupy kom6rek i wywolanie stanu zapalnego. Ten etap moze juz byé Smiertelny. W trzecim etapie ~ marskosci wi6knistej watroby wok6 martwych ko- mérek wytwarzaja sie bliznowate tkanki. Marskos¢ powoduje uszkodzenie wielu funkcji biochemicznych watroby. Taka watroba jest niezdolna do przeksztalcania amoniakuw mocznik, co wywoluje wzrost stezenia amoniaku we krwi. Amoniak jest toksyczny dla uktadu nerwowego i moze spowodowa¢ spiaceke oraz smicré. “Marskosé watroby wystepuje u okolo 25% alkoholikow, a okolo 75% wszystkich przypadk6w marskosci jest wynikiem alkoholizmu. Wirusowe zapalenie watroby jest przykladem niealkoholowej marskosci watroby. Nadmiar etanolu zaburza metabolizm witamin Etanol wplywa nie tylko na sw6j metabolizm. Ta sama dehydrogenaza, kt6ra jest zaangazowana w metabolizm etanolu, bierze réwnie? udzial w praeksztal- ceniu witaminy A do kwasu retinowego, wainej czasteczki sygnalowe}, nie~ zbedne] do wzrostu i rozwoju kregoweow. Przeksztalcenie witaminy A w kwas retinowy nie zachodzi jednak w obecnosei etanolu, kt6ry dziata jako inhibitor kompetycyjny. Co wigcej, system MEOS indukowany przez etanol inakty- wwuje kwas retinowy. Sadzi sie, 2 takie zaburzenia w przekazywaniu sygnalu wymagajgcym udzialu kwasu retinowego sq odpowiedzialne, praynajmniej czeSciowo, za pojawienie sig zespolu alkoholowego u plodw, a takée rozwoju r6znych nowotwordw. Zaburzenia w metabolizmie witaminy A sq bezpostednia przyczyna zmian biochemicznych indukowanych przez nadmierne spozycie alkoholu (etanolu). Jeszeze inne zaburzenia w metabolizmie powstaja w wyniku niedodywienia — innej, powszechnie spotykanej cechy alkoholikéw. Zespot Wernickego-Korsakofja ~ cigzkie zaburzenie neurologiczne jest wynikiem niedostatecznego spodycia tiaminy. Objawy niedoboru tej witaminy po- woduja wystapienie zaburzeti psychicznych, niepewny chéd i ogélny brak precyzyjnych ruchéw. Zespot Wernickego-Korsakoffa przypomina obja- wwami chorobe beri-beri, poniewaé oba schorzenia powstaja w wyniku braku tiaminy. Tiamina ulega przeksztalceniu do pirofosforanu tiaminy, kt6ry jest koenzymem i waznym skladnikiem kompleksu dehydrogenazy pirogro- nianowej. Przypomnijmy, ze kompleks ten wigée glikolize z cyklem kwasu cytrynowego. W przypadku schorzeni neurologicznych czgsta ich przyczynq 781 275 Etanol amienia metabolizm702 ROZDZIAt 27 integracja metabolizmu Qe ° ° ve J y=? ~, / we j hydroksylaz \ [ ‘ +O + 0 prolinowa + askorbinian —/ 2 a: \ Ww ea ree ae * ’ = om \, ) d = é- i b aap eeiarn pe pe, ty kewas dehydroaskorbinowy Rys.27.21._Formy kwasu askorbinowego (witaminy C). Askorbinian jest zonizowang forma witaminy C, a kwas dehydroaskorbinowy jest utleniona forma askorbinianu Rys.27.20. Powstawanie 4-hydroksyproliny. Prolina ulega hydroksylaci prey weslu C-4 w wyniku dtialania hydroksylazy prolinowej, enzymu aktywujacego tlen czasteczkowy. sq zaburzenia w funkejonowaniu kompleksu dehydrogenazy pirogroniano- ‘ej. Jest to spowodowane tym, Ze mézg w procesie wytwarzania energii jest calkowicie zalezny od glukozy. Pojawiajacy sig czasami szkorbut alkoholowy jest wynikiem niedostatecz- nego dostarczenia witaminy C do organizmu, Witamina C jest niezbedna w procesie tworzenia trwalych widkien kolagenowych. Objawami szkorbutu 4 przede wszystkim uszkodzenia skory i kruchosé naczysi krwionosnych. Najbardziej widoczne objawy to krwawienie dzigsel, utrata zebdw i za- kazenia przyzebne. Szczegélnie wradliwe na brak itaminy C sq dziasta, w ktérych kolagen jest szybko metabolizowany. Jakie jest biochemicane podtoze szkorbutu? Udzial witaminy C jest niezbedny do stale} aktywnosei hydroksylazy prolinowej. Enzym ten syntetyzuje 4-hydroksyproling, ami- nokwas potrzebny do syntezy kolagenu, Podezas syntezy tego nietypowego aminokwasu reszta prolinowa po stronie aminowej reszty glicyny ulega hydroksylagji w powstajacych laricuchach kolagenu, Z czasteczki O> jeden atom tlenu zostaje dotaczony do wegla C-4 proliny, natomiast drugi atom tlenu laczy sig z o-ketoglutaranem, kt6ry przeksztatca sie w bursztynian (rys. 27.20). Reakeje katalizuje hydroksylaza prolinowa, dioksygenaza, ktora wymaga obecnosci jonéw zelaza Fe”* w celu zaktywowania czasteczki O> Enzym pracksztalca réwnied a-ketoglutaran w bursztynian bez hydroksylacji proliny. W tej czesciowej reakeji tworzy sig kompleks utlenionego éelaza, tory inaktywuje enzym. W jaki spossb ulega odtworzeniu enzym aktywny? Z pomoca przychodzi askorbinian (witamina C), redukujac jon ielaza Fe** inaktywowanego enzymu. W procesie odtworzenia aktywnego enzymu askorbinian utlenia sig do kwasu dehydroaskorbinowego (rys. 27.21). W ten sposdb askorbinian dziala tutaj jako specyficzny przeciwutleniacz, Dlaczego zaburzenia w hydroksylacji powoduja takie niszczycielskie skutki? Kolagen symtetyzowany w nieobecnosci askorbinianu jest mniej trwaly niz prawidlowe bialko. Hydroksyprolina stabilizuje potrdjna helise kolagenu, tworzae dzylarcuchowe wigzania wodorowe. Nieprawidlowe wiékna, powstajgce w wyniku niedostatecznie hydroksylowanego kolagenu, odpowiadaja za po- jawienie sig objaw6w szkorbutu, i Streszczenie 271 Metabolizm obejmuje sieé potaczonych ze soba szlakéw Zasadnicza strategia metabolizmu jest prosta i sprowadza sig do wy- twarzania ATP, potencjalu redukeyjnego oraz elementéw buduleowych, niezbednych do r6énego.rodzaju biosyntez. Kontrola zlozonej sieci reakeji, jaka jest metabolizm, polega na interakejach allosterycznych iodwracalnych modyfikacjach kowalencyjnych enzyméw, zmianie ich ilo-Sci, kompartmentacji i wzajemnych oddzialywaniach organéw 0 réénych funkejach metabolicznych. Najwazniejszym miejscem kontroli szlaku me- tabolicanego jest zwykle enzym katalizujacy kluczowy etap tego szlaku, Praeciwstawne szlaki, takie jak glukoneogeneza i glikoliza, sq regulowane przeciwstawnic, dzigki czemu zablokowaniu pierwszego z nich towarzyszy duia aktywnosé drugiego i na odwrot. 212 Kail organ ma wlasny profil metaboliceny —— Obraz metabolizmu w mézgu, migsniach, tkance tluszezowej, nerkach i watrobie bardzo sig rézni. W mézgu os6b sytych jedynym paliwem ko- mérkowym jest glukoza, natomiast w okresie glodu dominujgcym rodza- jem paliwa sq ciala ketonowe (acetooctan i 3-hydroksymaslan). Tkanka tluszczowa jest wyspecjalizowana w syntezie, magazynowaniu i udostep- nianiu triacylogliceroli. Nerka reabsorbuje glukoze i wytwarza mocz. Zréénicowana aktywnosé metaboliczna watroby wspiera inne organy. Aby sprostaé zapotrzebowaniu innych narzadéw na glukoze, watroba musi w krotkim czasie udostepnié zapasy energetyezne zgromadzone w formie glikogenu lub przeprowadzié glukoneogeneze. Watroba pelni tez glwng role w regulagji metabolizmu lipidéw. W warunkach dostatku substratw energetyeznych w organizmie watroba syntetyzuje, estryfikuje i wysyla do tkanki tluszezowej kwasy tluszczowe, natomiast w okresie slodu przcksztalca kwasy thuszezowe w ciala ketonowe. 213 Sytos¢ i gléd wywoluja zmiany w metabolizmie Stan sytosci duze stezenie glukozy we krwi) sygnalizuje insulina; stymuluje ‘ona synteze glikogenu, triacylogliceroli i bialek. Male stezenie glukozy we knwi sygnalizuje natomiast glukagon: stymuluje on rozklad glikogenu i glu- koneogeneze w watrobie oraz hydrolize triacylogliceroli w tkance tluszczowej. Po positku wzrastajace steZenie glukozy we krwi prowadzi do zwiekszonego ‘wydzielania insuliny i zmniejszonego wydzielania glukagonu. W rezultacie \W migSniach i w watrobie zachodzi synteza glikogenu, Kilka godzin péénie), kiedy stezenie glukozy we krwi zmniejsza sie, nastepuje uwolnienie glukozy zglikogenu ijej synteza na drodze glukoneogenezy, a hydroliza triacyloglice- roi prowadzi do uwalniania kwas6w tluszczowych. Watroba i migsnie zuzy- ‘waja wGuczas na swoje potrzeby energetyczne kwasy tluszezowe, natomiast slukoza zostaje ,zachowana” dla mézgu i krwinek czerwonych, W okresie glodu nastepuje adaptacja metabolizmu, pozwalajaca zmi nimalizowaé rozklad biakek. Po kilku dniach glodowania w watrobie two- 124 sig z kwas6w tluszczowych dude ilosei cial ketonowych, uwalnianych nastepnie do krwi. Po kilku tygodniach glodowania ciala ketonowe staja sig ghéwnym substratem energetycznym dla mézgu. Zmniejszone w ten sposdb zapotrzebowanie na glukoze obniza szybkosé degradacji bialek Ww migSniach i dzieki temu wzrasta prawdopodobieristwo utrzymania sig glodujacego organizmu przy zyciu. Cukrzyca, najpowazniejsza choroba metaboliezna, jest wyni niedoboru insuliny w procesach metabolicanych oraz skutkiem nadmiaru slikogenu w stosunku do potrzeb chorego. Zwigkszone stgzenie glukozy we krwi prowadzi do udostepnienia triacylogliceroli i intensywne} syntezy cial ketonowych. To przyspieszone tworzenic sig cial ketonowych moze prowadzi¢ do kwasicy, Spiaczki i smicrci,jesli w cukrzycy insulinozalezne) chorzy nie sa poddani leczeniu. 274 Intensywnos¢ i czas trwania aktywnoici fizyczne| decydujg o wyborze substratow energetycznych Dia osiagnigcia maksymalne} mocy w trakcie biegu sprinterskiego i maratoriskiego organizm wykorzystuje inne substraty energetyczne. 100-Metrowy bieg sprinterski odbywa sig na koszt zapaséw ATP, fos- fokreatyny i procesu. glikolizy beztlenowe). Natomiast w 783 Streszczenie784 ROZDZIAL 27 Integracja metabolizmu toriskim, procesie wysoce tlenowym, potrzebne jest polyezenie energi pochodzacej z utlenienia zaréwno glikogenu migSniowego, jak i kwas6w Uuszezowych z tkanki thuszczowe). 275 Etanol zmienia metabolizm energetyczny w watrobie Utlenianie etanolu prowadzi do nieregulowanej nadprodukeji NADH, co wywoluje wiele zaburzesi. Zwigkszone stezenie kwasu mlekowego i cial ketonowych we krwi powoduje obnizenic pH krwi lub kwasice. Nadmiar NADH uszkadza watrobe, gdyé powoduje nadmierna synteze tluszcz6w, jak réwniez powstawanie bardzo reaktywnej czasteczki ~ al- dchydu octowego. Wszystko to moze prowadzié do powaznego uszkodze- Pojecia kluczowe interakcje allosterycane (s. 764) modyfikacje kowalencyjne (s. 764) slikoliza (s. 764) fosfofruktokinaza (s. 765) eykl kwasu cytrynowego (s. 765) fosforylacja oksydacyjna (s. 765) kompleks dehydrogenazy pirogronia- nowej (s. 765) szlak pentozofosforanowy (s. 765) nia watroby. glukoneogeneza (s. 766) homeostaza glukozy (s. 772) synteza glikogenu i degradacja (s. 766) —_insulina (s. 772) synteza i rozklad kwas6w tluszezo- glukagon (s. 772) wych (6. 766) homeostaza kaloryczna (s. 777) glukozo-6-fosforan (s. 767) leptyna (s. 777) pirogronian (s. 768) rezystyna (8. 777) acetylo-CoA (6. 768) fosfokreatyna (s. 778) ciala ketonowe (s. 769) eykI glodu-sytosei (s. 772)