Bevezets a klinikai

onkolgiba

Indt gondolatok
- a rkos betegtl nem kell flni;
- a rk felgyorstott evolci - csak ltalban nem ljk
tl...;
- a rk heterogn (nem egy) betegsg;
- annak ellenre, hogy a daganatos betegsgek elltsa
ltalban egy szervhez, szervrendszerhez kthet, a
daganatos krkpek elltsa belgygyszati
alapismereteket ignyel;
- a daganatokkal kapcsolatos statisztikai eredmnyek
valsznsgeket s gyakorisgokat tkrznek, nem
szilrd ha-akkor sszefggseket;
- a daganatos beteg kezelsben elsdleges a
kommunikci;

A megkettzds folyamata

Malignant
transformation
Dividing

Normal
cell

4 cells

Doubling

Doubling

2 cancer
cells

8 cells

1 million cells
(20 doublings)
undetectable

Doubling
16 cells

1 trillion cells
(40 doublings 2 lb/1kg)
1 billion cells
(30 doublings)
lump appears

41 43
doublings
Death

A rk molekulris htterbl eddig

megismertek alapjn:
Szmos malignus sejtkln
gyjtemnye, melyek
egymstl eltr geno- s
fenotpussal rendelkeznek s
amelyek egy - a Darwin ltal
lert , a szisztms
kezelsek ltal kifejtett szelekcis nyoms hatsra
fejldnek.
A rk felgyorstott evolci

A tumorok heterogenitsa

Elsdleges daganat

Transzformci

Tumor evolci
s progresszi

Metasztzis

Metasztzis

Tumor evolci
s progresszi

A malignits f jellemzi

2000

Mi a rk?
Az a folyamat, melynek sorn a normlis
sejtek progresszven tumorkpz, majd
malignus llapotba fejldnek, melynek
sorn a felsorolt - malignitsra jellemz
tulajdonsgok nyernek teret bennk.
A tumor patogenezis sszer
tbblpcss folyamat.

...
A tumorok sszetett szvetflesgek, mely tbbfle,
egymstl eltr sejtflesgbl llnak ssze. A sejtek kztt
egymstl eltr tpus klcsnhatsok jhetnek ltre.
A tumort krlvev stroma normlis sejtekbl pl fel,
melyet tumorhoz trsul stromnak (tumor-associated
stroma) neveznk. A stroma a tumorigenezis aktv
rsztvevje (bizonyos tumor jellegzetessgek kifejldsben
s expresszijban vesz rszt), semmint passzv hordozja.
A tumorbiolgiai ismeretek fnyben egy daganatkpzdst
nem lehet csupn az egyes sejtek tulajdonsgainak
szempontjbl megismerni, hanem muszj a tumoros
mikrokrnyezet jelenltnek s hatsnak tekintetben is
rtelmezni.

1. A prolifercis szignlok fenntartsa

Szomatikus mutcik, melyek tovbbi szignlplykat
aktivlnak
Folyamatot elindt szignlok sejtfelszni receptorok
egymsba fond intracellulris jelplyk a sejtosztdsi
ciklusba val belps & sejtnvekeds (+ tlls, sejt
energetika)
A prolifercis szignlok fenntartsa :
autokrin stimulatci (sajt GFR-nak termel ligandokat);
A tumor hoz trsul stroma impulzusokat kld normlis sejteknek,
hogy a tumornak GF-t termeljen;
Receptorok overexpresszija;
A receptorok strukturlis vltozsa, melynek rvn a ligandtl
fggetlen aktivits indul ki a receptorbl;
A szignlplyk egyes komponeneseinek konstitutv aktivcija, a
jelplya tovbbi rszt folyamatos aktivits alatt tartja;
Pl. B-Raf mutci a mitogenactivated protein (MAP)-kinase plyn a
melanomkk ~40%-ban;
E.g. A phosphoinositide 3-kinase (PI3-kinase) katalikus egysgnek
mutcija az Akt/PKB plyt induklja

1. A prolifercis szignlok
fenntartsa
A negatv feedback mechanizmusok
megszakadsa fokozza a prolifercis
szignlokat
Pl. A ras gn mutcija a Ras GTPase aktivitst
vltoztatja, mely intrinzik negatv feedbackknt biztostja, hogy az aktv szignltovbbts
csak tmeneti legyen;
pl. A PTEN funciveszt mutcija PI3K
szignlokat sokszorozza meg
Pl. A PI3K szignl gtlsa negatv feedback
rvn mTOR aktivcijt idzi el;

1. A nvekedst elnyom szignlok

kikerlse
A tumorsejtek kijtszk/inaktivljk a
sejtprolifercit negatvan szablyz
hatkony programokat;
Ezen programok tbbsge a
tumorszuppresszor gnek mkdstl
fgg;
A kt prototpus tumorszuppresszor gn:
RB (retinoblastoma-associated)
TP53 protein;

2. A kontakt gtls mechaniznusa s

ennek kikerlse
A kontakt gtls megsznik
epithelialis integrits
destabilizldik
normlis szveti homeosztzis
felborul.

3. Ellenlls fejldik ki a normlis

sejpusztulssal szemben
A programozott sejthall (apoptosis) a
termszetes akadly a rk kialakulsval
szemben
Az apoptzis fokozdik:
szmos a sejtre hat fiziolgis stressz sorn:
Az onkognek hatsra bekvetkez szignlegyenslyzavar (pl. Myc, mely apoptosist vlt ki, hacsak
nem ellenslyozzk ms antiapoptotikus faktorok)
DNS krosods; a DNS-trsek szmbeli nvekedse,
mely a hiperproliferci kvetkezmnyeknt jn ltre;
p53

a daganatellenes kezels kvetkezmnyeknt.

3. Ellenlls fejldik ki a normlis

sejpusztulssal szemben
A tumorban cskkent vagy
megkerldik az apoptzis:
A p53 tumorszuppresszor funkcija
elvsz;
Az antiapoptotikus szablyozk
expresszija fokozdik:
(Bcl-2, Bcl-xL) or of survival signals (Igf1/2),
by downregulating proapoptotic factors (Bax, Bim, Puma), or
by short-circuiting the extrinsic ligand-induced death pathway

science.howstuffworks.com

4. Lehetv vlik a replikcis

halhatatlansg
A tumorsejteknek korltlan szaporodsi kpessgre kell szert
tennik annak rdekben, hogy makroszkpos tumorokat
hozhassanak ltre;
A normlis sejtvonalakban csupn limitlt szm sikeres
nvekeds-osztdsra kpes sejteket tallunk, melyek esetben
kt gtja van a prolifercinak:
proliferci-regeds (Proliferation-senescence), mely
tpusosan megfordthatatlan , nemproliferl sttuszba viszi a sejtet;
s a
Crisis / apoptosis, mely a sejthallhoz vezet.

Ritkn olyan sejtpopulcik emelkednek ki, melyek korltlan

szaporodsi potencillal rendelkeznek, azaz halhatatlann
vlnak regeds s krzis nlkl.
Telomerek vdik a kromoszmk vgeit , melyek a korltlan
szaporodsi kpessg alapjt kpezik;

5. Az angiogenesis
beindtsa
Mint minden normlis szvetben, a tumorban is szksg van a
tpanyagok s az oxign biztostsra s a metabolikus salakanyagok s
a szndioxid kimossra;
A tumorhoz trsul neovasculatura, mely az angiogenezis rvn jn ltre
szolglja ki ezt az ignyt;
Vasculogenesis: j endothel sejtek csvekk szervezdse;
Angiogenesis: j erek bimbzsa meglv erekbl;
A normlis erezet nagyobbrszt nyugalmi llapotban van kivtel:
sebgygyuls, ni reproduktv ciklus;
A tumorkpzds sorn angiogenic switch aktivldik s a normlisan
nyugalomban lv erezet j (szablytalan) erekket kezd
nveszteni,melyek a neoplasztikus nvekedst tplljk;
Az angiogenezis szablyoz molekulk a vascularis endothel sejtek
stimull, vagy gtl sejtfelszini receptoraihoz kapcsoldnak;
angiogenesis indukl: vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) s
inhibitor a thrombospondin 1 (TSP-1)

A VEGF s ms szignlok angiogn schwitch-et

indtanak a daganatokban
Kis tumor (12mm)
Avaszkulris
Peptidszer nvekedsi faktorok (pl.
Rejtett

Nagyobb tumor
Vaszkularizlt
Metasztatikus potencil

VEGF)
Angiogenikus kemokinek (pl. IL-8)
Cytokinek (pl. GM-CSF)

Angiogn switch
Az angiogenetikus jeltviteli
rendszer elemeinek tlexpresszija,
(pl. VEGF)

_
Cryptikus faktor peptidek (pl. endostatin)
TIMPs
Angiostatikus kemokinek (pl PF4)

Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:40110

A VEGF-csald s receptoraik
VEGF-A
VEGF-B
PlGF

VEGF-A
VEGF
receptor-2

VEGF
receptor-1

P
P

VEGF-C
VEGF-D
VEGF
receptor-3

P
P

P
P

P
P

P
P

P
P

Migrci, permeabilits, DNS-szintzis, tlls

Angiogenezis

Lymphangiogenezi
s

Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:66976

A tumor s a krnyezete VEGF

expresszit induklnak
IGF-1

PDGF

EGF

H2O2

IL-8
bFGF

VEGF elvlaszts

Ktds a VEGF receptorhoz,

s annak aktivcija

Hypoxia
COX-2
NO
Oncognek
(RAS, HER2)
Megnvekedett expresszi
(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)

P
P

Tlls

Proliferci

P
P

Migrci

ANGIOGENESIS
IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

Permebilits

A tumoros vaszkulatra
abnormlis

Norml

Tumor
Carmeliet P, Jain RK. Nature 2000;407:24957

A tumor erezete abnormlis

Norml r

Tumoros r
Nvekedsi faktorok
(VEGF)

Differencildsi faktorok
Nincsenek
nvekedsi faktorokSzoros

Integrinek

Tmasztsejte
k

treszt

Jain R. Nat Med 2003;9:68593

Carmeliet P. Nat Med 2003;9:65360

Kevesebb
tmaszts
ejt

A VEGF tlexpresszija:
n a vaszkulris permeabilits
VEGF

Az extracellulris fibrin gl
endothelilis sejtmigrcit indukl
A megntt interstcilis
nyoms gtolja az O2
s a gygyszerek
diffzijt
Ltrejn egy hipoxis
rdgi kr, mely
tovbb stimullja a
VEGF elvlasztst

Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:425

Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):39

6. Az invzi s metasztzis
aktivcija
A tumorsejtek alakvltozson mennek t,
megvltozik a tbbi sejthez s az
extracellular matrixhoz (ECM) val
tapadsi kpessgk;
Az E-cadherin elvesztse (downregulci
s esetenknt mutcis inaktivci): kulcs
sejt-sejt adhzis mulekula;

A tumor s a stroma reciprok mdon

stimullja egymst
invasion-metastasis cascade

TRANSZFORMCI,
LOKLIS INVZI

MOTILITS S INVZI

ANGIOGENEZIS

Kapillrisok,
venulk,, nyirokerek

MEGREKEDS A
KAPILLRISOKBAN

KITAPADS

TUMOREMBOLUSOK A
KERINGSBEN

TRANSZPORT

TBB FLE JETBL LL

AGGREGTUMOK (LIMFOCITA, THROMBOC)

KILPS AZ ADOTT SZERV

STROMJBA

METASZTZIS
REAKCI A MIKROKRNYEZETRE
A METASZTZIS
METASZTZISA

TUMORSEJT PROLIFERCI S
ANGIOGENEZIS

6. Az invzi s metasztzis
aktivcija epithelial-mesenchymal transition
(EMT)

Az a folyamat, melynek sorn a transformldott epithelialis

sejtek megszerzik az invzi, az apoptosis-rezisztencia s a
disszeminci kpessgt:

Az embrionlis morfogenezis a sebgygyuls szmos lpst

beptve/beindtva;
Szmos pleiotrop mdon hat transzkripcionalis factor rvn (Snail,
Slug, Twist, and Zeb1/2)

Ezek a transzkripcis faktarok direkt mdon gtoljk az Ecadherin genexpresszit

kvetkezmnyek:
A csatlakozsok elvesztse s a polygonalis (epithelialis) alakbl
orsszer / fibroblast-szer morfolgiv;
Mtrixbont enzimek expresszija,
Fokozott motilits, s
Az apoptosisra val fokozott rezisztencia

6. Az invzi s metasztzis aktivcijamesenchymal-epithelial transition (MET)

Az invzv nvekedsi program plaszticitsa:
A tumorsejtek a primer tumorbl egy tvoli helyre
disszeminlnak, ahol nem lvezik azokat az
elnys krlmnyeket, melyeket a primer tumor
krli aktivlt stroma biztostott (EMT-inducing
signals);
Ezen szignlok folyamatos hinyban a
tumorsejtek j helykn nem invazv sttuszba
kerlnek vissza (MET).
Emiatt vlik az j tumor hisztopatolgiai
szerkezete ismt a primer EMT-n nem tment
tumorral azonoss!

Colonization
Metastasis can be broken down into two major phases:
The physical dissemination of cancer cells from the primary tumor to
distant tissues, and
the adaptation of these cells to foreign tissue microenvironments that
results in successful colonization.

Colonization, however, is not strictly coupled with physical

dissemination, as evidenced by the presence in many patients
of myriad micrometastases that have successfully disseminated
but never progress to macroscopic metastatic tumors.
the primary tumor may release systemic suppressor factors that render
such micrometastases dormant, as revealed clinically by explosive
metastatic growth soon after resection of the primary growth;
macroscopic metastases may erupt decades after a primary tumor has
been surgically removed or pharmacologically destroyed (breast ca,
melanoma) = dormant micrometastases

A rk kpzdsnek jonnan
megismert jellegzetessgei
A rk lert jellemzi jonnan megszerzett
funkcionalis kpessgek melyek lehetv
teszik, hogy a rk tlljen, proliferljon s
disszeminldjon;
Ezeket az jonnan megszerzett funkcionlis
kpessgeket kt f tnyez teszi lehetv:
1. A genom instabilitsa, mely random mutcikat,
kromoszmlis jrarendezdseket hoz ltre.
2. A premalignus s tisztn malignus lzik
gyulladsos llapota, melyet az immunrendszer
sejtjei irnytanak.

Tumorigenesis

Normlis
sejt

Korai
genetikai vltozsok

Msodlagos
Tovbbi
genetikai vltozsok genetikai vltozsok

(pl. pRb funciveszts,

v. c-myc overexpresszi)

(eg, p53 diszfunkci,

v. bcl-2 overexpresszi)

A sejtproliferci s
apoptosis
fokozdsa

Cskken
apoptitikus
sejthall

A fenotpus tovbbi
vltozsai
(pl. invazivits
s metasztziskpzs)

Kastan MB. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;121-134.

A Klinikai onkolgia
multidiszciplinaritsa
Medical oncology ~ belgygyszati
onkolgia
sugrterpia
daganatsebszet
pszichoonkolgia
Diagnosztika (radiolgia, labordiagnosztika
alap, molekulris)
patolgia
Continuity of care (diagnzis --- hospice)
Szocilis tmogats

Individulis daganatellenes KEMOTERPIA

ROSSZ HR!
A RK EGYNI/EGYEDI!!!
A KEZELS NEM EGYNI/EGYEDI!!!
Csak megkzelt ismeretnk van (leginkbb
fenotpusos jelleg, ritkn genomikus) a
daganat egy rszrl.
Mret, kiterjeds, szvettan, grade, mitotikus
aktivits, megjelens stb.
Prognosztikus s prediktv adatok
Szubjektv megtls ltal torztott adatok
- Foltszer informci egy kprl
- (a malignus betegsgrl)

Feladat:
A lehet legjobb kezels alkalmazsa!
! Ez az Idegen nagyon hasonlt az eredetire!
2012.11.

38

Individualizlt szisztms daganatellenes kezels

Egy(nhny) ismert tmadsponttal rendelkez

(=tlagos) gygyszer egy egyedi beteg egyedi
daganatra
Gygyszer
Formulls az alkalmazs mdja
Farmakokinetikai tulajdonsgok

Beteg

Performance status
letkor (nagyon fiatal, ids)
Tplltsgi sttusz, testslyveszts
Szervi funkcik (mj!, vese!)

Daganat:
Kiindulsa, szvettana
Prognosztikus s prediktv faktorok
Molekulris patolgiai jellemzk

2012.11.

39

Mit rtnk kemoterpin?

Citotoxikus gygyszerek
Kizrlag a sejtprolifercit fenntart molekulris tnyezket
krostjk:

nukleotidok szintzist;
gnllomnyt;
mitotikus orst;
topoizomerzt.

ltalban a terpis index kicsi

Citosztatikumok
A tumorsejt szablyozsi zavart mdost vagy a tumor
progresszit korltoz anyagok.
biolgiai szerek, molekulrisan clzott tmadspont szerek
A terpis index viszonylag nagy

Gygyszeres kemoterpia
farmakolgiai httere
Toxikus
Keskeny terpis index A dzirozsi hiba hallos
lehet!
A farmakolgiai ismeretek magasabb szintjt ignyli,
mint brmely ms belgygyszati terlet esetn
Optimlis dzis-intenzits elrse szksges
A gygyszerek alkalmazsnak mdja (iv, po, it, ip stb) s a kezelsi
protokollok
Biztonsgos dzistartomnyok: single / kombinlt adagols
Gygyszerinterakcik
Dzisilleszts a szervi diszfunkcik elkerlse cljbl
Figyelni a potencilisan letet veszlyeztet mellkhatsok
gyakorisgra s lefolysra.

A kemoterpia alkalmazsnak helye a

komplex kezels sorn
Kiegsztsknt (adjuvns) a loklis terpik mell
Primer / Indukcis terpiaknt egyes loklis
betegsgek esetn, azokban az esetekben, amikor a
loklis kezels nmagban nem elgsges.
Palliatv kezels elrehaladott, metasztatikus
betegsgben
Direkt loko-regionlis kezelsknt a daganat ltal
rintett terletre (pl. intrahepaticus v egyb
intraarterilis , intraperitonelis, intravesicalis, vgtagi
kezels)

A daganatellenes kezels
korltai
Lehetetlen pontosan meghatrozni, hogy mely daganat
adott tttet mr a diagnzis idejn
Lehetetlen kimutatni a minimlis maradk (rezidulis)
betegsget a nyilvnvalan sikeres onkolgiai kezelst
kveten
Lehetetlen a hatkony daganatellenes gygyszer dzisnak
emelse a dzis-hats grbe vgig
Az MDR (MultiDrug Resistance) jelenletnek bizonytsa
nehzkes
Lehetetlen a kezels tumorsejtekre kifejtett hatsnak
folyamatos ellenrzs-kimutatsa

A kezels eredmnye
Szubjektv
Objektv : mrhet
: rtkelhet
Complete Response CR
- Clinical
cCR
- Pathological
pCR
Partial Response
PR
Overall Response
(CR + PR)
Minimal Response
MR
Stable Disease
Progressive Disease

Meggygyulok?
Five-year survival by American Joint Committee
on Cancer fifth edition system stages IIV.

Oxford University Press

Five-year survival by the American Joint

Committee on Cancer sixth edition system
stages IIV.

OConnell J B et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2004;96:14201425

BOLERO-2: PFS at 18-Mo

Follow-up
Probability of Event (%)

100
Censoring times
EVE + EXE (n/N = 310/485)
PBO + EXE (n/N = 200/239)

80
60

Median PFS, Mos

EVE + EXE: 7.82
PBO + EXE: 3.19
Hazard ratio: 0.45 (95% CI:
0.38-0.54; log-rank P < .
0001)

40
20
0
0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108114120
Wk

Patients at Risk, n
EVE + EXE
PBO + EXE

485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10

239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8
5
3
1
1
1

28. Piccart-Gebhart M, et al. ASCO 2012.

Abstract 559.

8
0

2
0

1
0

0
0

A rezisztencia s a klinikai
hats

ONKOLGIA
A kombinlt kemoterpia elnye
INCREASED EFFICACY

AKTIVITS

Klnbz hatsossg
rezisztenciamechanizmusok

BIZTONSGOSSG

sszehasonlthat Klnbz
mellkhatsok

A kemoterpia mellkhatsai
Mucositis

Alopecia

Pulmonary fibrosis
Nausea/vomiting
Diarrhea
Cystitis
Sterility
Myalgia
Neuropathy

Cardiotoxicity
Local reaction
Renal failure
Myelosuppression
Phlebitis