UNIVERZITET U TUZLI

FARMACEUTSKI FAKULTET
PREDMET: BIOTEHNOLOGIJA

ENBREL
(ETANERCEPT)
BIOFARMACEUTIK
RADILA: STJEPI ANA

 Enbrel je biofarmaceutik koji se upotrebljava

u lijeenju odreenih autoimunih bolesti jer
interferira sa Tumor Necrosis faktorom-TNF
tako to se ponaa kao njegov inhibitor
Sastoji se od ekstracelularnog ligandvezujueg dijela humanog p75 tumor
necrosis faktor receptora-TNFR, vezanog na
Fc fragment humanog imunoglobulina IgG1.

 Fc komponenta sadri CH2 i CH3 domene, ali ne i CH1

domenu imunoglobulina G1.

 Enbrel grade 934 aminokiseline i ima

okvirnu teinu od 150 kDa
Hemijska formula je C2224H3475N621O698S36

 Enbrel se proizvodi tehnologijom rekombinantne DNA

u ekspresionom sistemu jajnika kineskog hrka
(Chinese Hamster Ovary-CHO)
Zbog svog kapaciteta za pravilno svijanje, fuziju i posttranslacijsku modifikaciju, elijske linije sisara su vane
domainske elije za industrijsku proizvodnju
farmaceutskih proteina
CHO elije su najpouzdanije domainske elije za
proizvodnju terapeutskih proteina

 Proizvodnja elijskih linija ovarija

kineskog hrka

Tehnologija rekombinantne DNA

Predstavlja niz molekularno-genetikih metoda uz

pomou kojih je mogue mijenjati nasljednu tvar elije
Uz pomo restrikcijskih enzima prepoznaje se i isijeca
odreena nukleotidna sekvenca na tano odreenom
mjestu u lancu DNA
Nakon cijepanja vri se ugradnja stranog gena u genom
elije uz pomo vektora za kloniranje
Vektor se ubacuje u eliju domaina gdje se umnoava i
stvara brojne kopije strane DNA
Geni strane DNK koji su ugraeni u vektor mogu se
prepisati i prevesti u eljeni polipeptidni produkt
Kao domain najee se koristi elija E.coli (proizvodi
TNF)

 Ekspresijom se stvaraju velike koliine proteinskih

produkata
U sluaju proizvodnje Enbrel-a kao ekspresioni sistem
koriste se elije ovarija kineskog hrka- CHO elije.

Fluorescentna mikroskopija CHO-K1 linije CHO elija

MEHANIZAM DJELOVANJA
Enbrel se specifino vee za solubilni i povrinski elijski
TNF i blokira njegovu interakciju sa povrinskim TNF
elijskim receptorima
Dolazi do inaktivacije TNF-a bez uzrokovanja in vitro lize
elija koje uestvuju u imunom odgovoru

 TNF je citokin, protein imunog sistema koji sudjeluje u

razvoju i progresiji inflamatornih, infektivnih i autoimunih
bolesti
Poviene vrijednosti TNF-a
su naene kod pacijenata
oboljelih od:
reumatoidnog artritisa
psorijatikog artritisa
juvenilnog idiopatskog artritisa
ankiloznog spondilitisa
Bioloka aktivnost TNF-a zavisi od vezivanja za bilo koji od
dva povrinska elijska receptora ( p55 ili p75)

 Enbrel zapravo predstavlja dimernu rstvorljivu formu p75

TNF-receptora koja se moe vezati na dvije TNF
molekule
Ovakvo dimerno vezanje donosi daleko veu
kompetitivnu inhibiciju TNF-a nego monomerni solubilni
receptori
Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao
spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih
receptora produuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

 Veinski dio patologije koja prati reumatoidni artritis je

posredovan proinflamatornim molekulama koje su
meusobno povezane kontrolom od strane Tumor
Necrosis faktora
Etanercept kompetitivno inhibira vezanje i TNF- i
TNF- na povrinske elijske TNF-receptore i dovodi
do toga da on postaje bioloki neaktivan
Takoer dolazi do modulacije biolokih odgovora koji su
inducirani ili modulirani od strane TNF-a ukljuujui
ekspresiju adhezionih molekula, proteinaza ili citokina

KLINIKA PRIMJENA
Terapijske indikacije za primjenu Etanercept-a su:
REUMATOIDNI ARTRITIS

U kombinaciji s metotreksatom indiciran je za

lijeenje umjerenog do tekog aktivnog reumatoidnog
artritisa u odraslih u sluaju neadekvatnog odgovora na
antireumatske lijekove koji modificiraju tok bolesti,
ukljuujui metotreksat (osim ako je kontraindiciran).
Enbrel se moe davati kao monoterapija u sluaju
nepodnoljivosti metotreksata ili kada je nastavak
lijeenja metotreksatom neodgovarajui.
takoer je indiciran u lijeenju tekog, aktivnog i
progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji
prethodno nisu bili lijeeni metotreksatom.

 kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s

metotreksatom, usporava progresiju oteenja zglobova
odreenu rendgenskim snimanjem, a isto tako
poboljava i fiziku funkciju

JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS

Lijeenje poliartritisa (s pozitivnim i negativnim
reumatoidnim faktorom) i produenog oligoartritisa kod
djece i adolescenata starijih od 2 godine, gdje postoji
neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne
podnose.
Lijeenje artritisa povezanog s entezitisom kod
adolescenata starijih od 12 godina kod kojih postoji
neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je
dokazano ne podnose.

 Enbrel nije ispitan kod djece mlae od 2 godine

PSORIJATINI ARTRITIS
Lijeenje aktivnog i progresivnog psorijatinog artritisa
kod odraslih u sluaju prethodnog neodgovarajueg
odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji
modificiraju tok bolesti
Enbrel dovodi do poboljanja fizike funkcije kod
bolesnika s psorijatinim artritisom te smanjuje brzinu
napredovanja oteenja perifernih zglobova odreenu
pomou rendgena, kod bolesnika s poliartikularnom
simetrinom podvrstom bolesti.

ANKILOZNI SPONDILITIS
Lijeenje odraslih osoba s tekim aktivnim ankiloznim
spondilitisom koje nisu pokazale adekvatan odgovor na
konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Lijeenje odraslih s tekim aksijalnim spondiloartritisom

bez radiografskih dokaza s objektivnim znakovima upale
na koje upuuju poviene vrijednosti C-reaktivnog
proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom
rezonancijom (MR), a koji nisu imali odgovarajui
odgovor na nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL).

PLAK PSORIJAZA
Lijeenje odraslih s umjerenom do tekom plak
psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu
sistemsku terapiju, ukljuujui ciklosporin, metotreksat ili
psoralen i ultraljubiastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta
terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose

PLAK PSORIJAZA DJEIJE DOBI

Lijeenje hronine teke
plak psorijaze kod djece
i adolescenata od 6. godine
kojima su druge sistemske
terapije ili fototerapija
nepodnoljive ili neprikladno
kontroliu bolest

 Terapeutski cilj terapije Enbrel-om je da se

normalizuje nivo TNF- a da ne doe do supresije
imunokompetencije
Zato je izuzetno vano voditi rauna o rasponu izmeu
visokih i niskih nivoa TNF-a, kako bi se utvrdio
odgovarajui terapijski raspon

DOZIRANJE I NAIN PRIMJENE

Enbrel je dostupan u jainama od 10, 25 i 50 mg
Formulacije:
1. Injekcioni rastvor u prethodno napunjenoj prici ;
50 mg/mL ( noviji su dostupni u vidu olovke )
2. Liofilizirani puder za rekonstituciju;
25 mg/boici

 Reumatoidni artritis- preporuena doza Enbrela je 25

mg 2 x sedmino. Alternativno, dokazana je sigurnost
primjene i djelotvornost 50 mg Enbrela primijenjenog
jednom sedmino
Psorijatini artritis, ankilozni spondilitis i aksijalni
spondiloartritis bez radiografskog dokaza- preporuena
doza je 25 mg Enbrela primijenjeno dva puta sedmino
ili 50 mg Enbrela primijenjeno jednomsedmino
kliniki odgovor najee se postie unutar 12 sedmica
terapije

 Plak psorijaza -preporuena doza Enbrela je 25 mg

primijenjeno dva puta sedmino ili 50 mg primijenjeno
jednom sedmino. Alternativno, moe se primijeniti 50
mg dva puta sedmino do najvie 12 sedmica
lijeenje Enbrelom se mora nastaviti dok se ne postigne
remisija, najdue do 24 sedmice
Kontinuirana terapija dua od 24 sedmice moe biti
prikladna za neke odrasle bolesnike
Lijeenje se mora prekinuti kod onih bolesnika koji nisu
pokazali nikakav odgovor nakon 12 sedmica
Ukoliko je indicirano ponovno lijeenje Enbrelom,
moraju se slijediti gore navedene smjernice duine
lijeenja.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri

upotrebi
Infekcije
Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na mogue infekcije
prije, za vrijeme i nakon lijeenja Enbrelom, vodei
rauna o tome da prosjeno poluvrijeme eliminacije
etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300
sati)
Tuberkuloza
Kod bolesnika lijeenih Enbrelom opisani su sluajevi
aktivne tuberkuloze, ukljuujui milijarnu tuberkulozu i
tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama

 Reaktivacija hepatitisa B
Zabiljeena je reaktivacija hepatitisa B kod bolesnika
koji su prethodno bili zaraeni virusom hepatitisa B
(HBV) i primali antagoniste TNF-a, ukljuujui Enbrel.To
ukljuuje izvjetaje reaktivacije hepatitisa B kod
bolesnika koji su bili anti- HBc pozitivni, ali HBsAg
negativni. Bolesnici se trebaju testirati na HBV infekciju
prije zapoinjanja terapije Enbrelom
Pogoranje hepatitisa C
Opisani su sluajevi pogoranja hepatitisa C kod
bolesnika koji su primali Enbrel. Enbrel se mora koristiti s
oprezom kod bolesnika s hepatitisom C u anamnezi

 Istodobno lijeenje anakinrom

Istodobno davanje Enbrela i anakinre povezano je s
poveanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u
usporedbi s monoterapijom Enbrelom. Nije dokazano da
ova kombinacija poveava kliniku korist. Stoga se ne
preporuuje kombinirana primjena Enbrela i anakinre
Istodobno lijeenje abataceptom
U klinikim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i
Enbrela rezultirala je poveanom incidencijom ozbiljnih
tetnih dogaaja

 Alergijske reakcije
Poklopac za iglu na napunjenoj trcaljki sadri lateks
koji moe izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba s
poznatom ili moguom preosjetljivou na lateks koje
rukuju trcaljkom ili kod kojih se provodi terapija
Enbrelom. Alergijske reakcije esto su povezane s
primjenom Enbrela. Zabiljeene alergijske reakcije
ukljuivale su angioedem i urtikariju.Takoer su
zabiljeene i ozbiljne reakcije
Imunosupresija
Budui da je TNF medijator upale te mijenja elijski
imunoloki odgovor, za sve TNF- antagoniste, ukljuivi
Enbrel, postoji mogunost utjecaja na obrambene
reakcije bolesnika protiv infekcija i zloudnih bolesti

 Zloudne bolesti i limfoproliferativni poremeaji

Solidni i hematopoetski tumori (izuzimajui karcinome
koe) Nakon stavljanja u promet zabiljeeni su sluajevi
raznih zloudnih bolesti (ukljuujui karcinome dojke i
plua te limfome)
Cijepljenje
Cjepiva ne treba davati istodobno s Enbrelom.
Hematoloke reakcije
Kod bolesnika lijeenih Enbrelom prijavljeni su rijetki
sluajevi pancitopenije i vrlo rijetki sluajevi aplastine
anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri lijeenju
Enbrelom potreban je oprez kod bolesnika kod kojih u
anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija

PODACI O CIJENAMA I PROMETU

Prosjean iznos godinje terapije Enbrel-om za pacijente
oboljele od reumatoidnog artritisa je 15.000 18.000 $

 Nedavno je vodei proizvoa Enbrel-a, Amgen Inc.

Najavio vie nego oekivan profit od prodaje ovog
biofarmaceutika, s obzirom na porast njegove prodaje u
posljednjem kvartalu
Ukupna zarada od prodaje ovog biofarmaceutika u
zadnjem kvartalu je iznosila 1.34 BILIONA AMERIKIH
DOLARA!

HVALA NA
PANJI!