Anticuerpos Anti-Pptido Citrulinado Cclico en Artritis Reumatoide, Artritis Psoritica y Otras Enfermedades

Nicole Jadue A. Seccin de Inmunologa y Alergologa, Depto. de Medicina, Hospital Clnico, Universidad de Chile

Summary The anti-cyclic citrullinated peptide (Anti-CCP) antibodies are actually the markers of highly specific recognize for rheumatoid arthritis (RA). Its presence in RA has been associated with higher disease clinical activity characterize by greater loss of function and development of erosive illness with important radiological damage. Furthermore, its production is an early process in RA development and because that, their presence is predictive for disease development. But in spite of the fact its high specificity, in the last years they also has been detected in other arthropathies diseases like psoriatic arthritis (PsA). Even if the prevalence of Anti-CCP in PsA reach values greater than expected for a disease different of AR, doesn`t reach statistical value, but its presence in this illness, like in AR, could might considerer a marker of disease severity, with development of aggressive clinic characteristics, polyarticular predominance, erosion presence and associated with shared epitope allele. The existing information dont allow defining if this patience will develop more aggressive illness or existing concomitance of two joint diseases. More detail studies are necessary to defined that. Key words: Anti-citrullinated peptide antibodies, Psoriatic arthritis, Shared epitope.

IntROduCCIn
La Artritis Reumatie AR es ua e as ms re ie cuetes eermeaes autimues, aecta e a actua ia etre u 0,5 y 1% e a pbaci muia.1 Esta enfermedad inflamatoria crnica y de carcter sistmico es csecuecia e cmpejas ateracies autimues, tat ceuares cm humraes, que s as respsabes de perpetuar el proceso inflamatorio de la sinovial articu ar, cucie a a estrucci e cartag y e hues, y participa, aems, e e esarr e as ieretes maiestacies extraarticuares e a eermea que ensombrecen an ms el pronstico y la calidad de vida de los afectados, conducindolos casi inevitablemente hacia a iscapacia.1, 2 En virtud de lo anterior y del alto costo humano y sciecmic que esta eermea impica, s e crucia imprtacia e iagstic precz y tratamiet prtu e esta aecci. N bstate, s criteris iag stics e us actua e Cegi America e Reumat loga (ACR) revisados en 1987 se basan en caractersticas cicas e imagegicas cuya presecia impica a exis tencia de dao articular previo, imposibilitando entonces a reaizaci e u iagstic precz.1 E ic marcar e abratri icui etr e s criteris e a ACR es e Factr Reumate FR, que corresponde a una inmunoglobulina de diversos iso tips IgM, IgG IgA irigia ctra istits eptpes e a racci Fc e a Imugbuia G.1 Si bie e FR psee ua gra sesibiia para e iagstic e AR (entre un 65% a 85%) el problema es su baja especificidad (55% a 80%), ya que puede detectarse en otras afeccio nes inflamatorias agudas y crnicas, de tipo autoinmune o ieccisas, etre tras, e icus e pbaci saa, pri cipamete mayres e 55 as.13

Correspondencia: Nicole Jadue Andriola. Santos Dumont N 999. Quinto Piso, Sector E. Fax: 7375916 / Fono: 9788567 / Mail: nicolejadue@gmail.com

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Basados en lo anterior, un gran nmero de nuevos anticuerpos se han investigado en un intento por encontrar e Marcar Iea capaz e permitir s e iags tico precoz de la enfermedad, sino que tambin facilitar el diagnstico diferencial con otras artropatas inflamatorias e idealmente tener valor pronstico y es aqu donde apa recen los Anticuerpos Anti-Pptido Citrulinado Cclico AtiCCP.

ORIgEn dE lOs AntICuERPOs AntI-PPtIdO CItRulInAdO CClICO

La histria e esarr e s AtiCCP se remta a 1964, cuando Nienhuis y Mandena describieron un patrn de inmunofluorescencia perinuclear caracterstico sobre las clulas de la mucosa bucal de pacientes con AR, desig a a esta prtea esccia cm Factr Periu cear, y a s aticuerps capaces e etectara, cm s aticuerps atiactr periucear APF.3 Lueg, en 1976 Young continu con esta lnea de investigacin, describiendo la presencia de un nuevo patrn de fluores cencia, esta vez en relacin a los filamentos epiteliales, al eretar e suer e pacietes c AR a teji esgic e rata, escribie s amas aticuerps atiquera tia AKA. Ambs autaticuerps emstrar ser muy especficos para AR; sin embargo, su baja sensibilidad cercaa a 50% y a ata e estaarizaci e ambas tcnicas contribuyeron para que la determinacin de estos autaticuerps se expaiera.(3, 4) Posteriormente, en 1995, Sebbag demostr que tanto s APF cm s AKA cmparta e mism etermiate antignico que correspondera a una protena de agrega cin filamentaria conocida como Filagrina presente en los tejidos epidrmicos, proponiendo entonces el nombre comn de anticuerpos anti-filagrina (AFA).35 La Filagrina es una protena agregante de filamentos que participa e a hirataci ceuar y rma parte e epitelio al asociarse con filamentos de keratina. Es pro ucia urate s tims estais e a iereciaci de las clulas epiteliales y sintetizada como una protena precursora fosforilada llamada profilagrina, que contiene de 10 a 12 repeticiones de filagrina homlogas, pero no idnticas, las cuales son liberadas por protelisis durante a iereciaci ceuar.(1, 3, 4, 6) Aun as, el determinante antignico mayor de los AFA no estaba claramente definido hasta que, en 1998, Schellekens comprob que los AFA no se dirigan contra toda la molcula completa de filagrina, sino contra ciertos fragmentos especficos caracterizados por la presencia de resius e citruia.(3, 4)

La citrulina es una forma modificada de la arginina y corresponde a un aminocido universal en la economa cor pra, per traicia, ya que se icrpra a a caea pipeptica urate e prces e stesis, si que se geera a partir de una modificacin postraduccional de la arginina pr acci e a ezima peptii argiia eamiasa PAD, que convierte la peptidilarginina en peptidilcitrulina.3 Entonces, el blanco antignico de todos los autoan ticuerps ya escrits era ests resius peptics citruias, emise etces a cjut e autaticuerps AKA, APF y AFA cm Aticuerps Anti-Pptido Cclico Citrulinado (Anti-CCP), que corres ponden actualmente a los autoanticuerpos ms especfica mete reacias c AR, e rma que su pesquisa e un ttulo significativo (sobre 200 UI medidos por ELISA) tendra una sensibilidad aproximada del 70% con una especificidad cercana al 98% para AR.36 Psterirmete e mism autr emstr que a citru linizacin de los pptidos involucrados era estrictamente necesaria para que las molculas de filagrina fuesen reco cias pr s AtiCCP, e rma que a ser expuests a molculas no citrulinadas, como la profilagrina, los Anti-CCP no exhiban reactividad, pero s con la filagrina madura, ya que en este proceso los polipptidos que forman la profilagrina son desfosforilados y alrededor del 20% de as argiias s citruiaas pr a ezima PAD.(3, 4) Finalmente, Schellekens estudi mediante tcnicas de ELISA los fragmentos citrulinados de la filagrina mediante el uso de motivos comunes o pblicos de la molcula, obteniendo en sus ensayos una sensibilidad del 76% con una especificidad del 96% para AR; stos son los llamados AtiCCP e primera geeraci AtiCCP1. Psterir mente, mediante la tcnica del ciclado, gener libreras de pptidos cclicos, con lo que mejor la especificidad de la tcnica, llegando a alrededor del 98%, siendo estos aticuerps e segua geeraci AtiCCP2 s ms utiizas e a actuaia.(1, 3, 4)

RElACIn dE AntI-CCP y El EPtOPE COmPARtIdO En lA PAtOgnEsIs dE lA AR

Cm ya ue mecia, a citruiaci es u pr ceso biolgico que involucra la conversin enzimtica esimiaci e s resius e argiia cteis e as prteas, per que hems cmeta s s cambios fisicoqumicos que se producen en estas mol cuas y que csiste e u peque cambi e a masa molecular del pptido y la prdida de una carga positiva argiia hacia ua carga eutra citruia, pese a cua el pptido mantiene sus caractersticas polares.(4)

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Esta modificacin le permite al pptido citrulinado tener una estructura ms flexible, dado que carece de cier tas iteraccies itramecuares, e rma que piere parte de su configuracin estructural (se despliega), hacindose ms susceptible al clivaje proteico por otras enzimas que permiten la generacin de nuevas interaccio nes, pero esta vez intermoleculares. Esta nueva estructura del pptido podra ser reconocida como extraa por el sis tema inmune cuando es presentada por ciertas molculas e cmpej mayr e histcmpatibiia huma case II, reccias pr cerir ua mayr susceptibiia a esarr e AR, a que psee e ama Eptpe Cmparti.(4, 7, 8) Estas molculas del MHC clase II, principalmente alelos del HLA DR4, comparten una secuencia aminoacdica ccia cm Eptpe Cmparti QKRAA, QRRAA RRRAA que estara ubica e a tercera regi hiper variable de la cadena beta de las molculas DRB1, DR6 y DR10, de modo que las molculas del HLA que poseen esta secuecia se caracteriza prque u e sus bsis de unin peptdica conocido como P4 adquiere carga posi tiva, haciendo que los pptidos que poseen arginina no se unan a l, dado que sus cargas se repelen. En cambio, los pptidos citrulinados, que, como ya vimos, poseen carga eutra per matiee sus caractersticas pares, se ue mucho ms eficientemente con molculas HLA DR4 en comparacin con pptidos no citrulinados y de este modo puee ser presetas a Licits T LT.(7-9) Es aqu donde se ha planteado que los pptidos citrulinados actuaran como potenciales Pptidos Artri tognicos, ya que en ciertas condiciones (ambientes pro inflamatorios) podran ser reconocidos como extraos por e sistema imue, e rma e estimuar a LT capaces e gatillar la activacin de Linfocitos B (LB) con produccin de Anti-CCP dirigidos contra los pptidos citrulinados presentados por la molcula del HLA-II a los LT.(8, 9) En el otro extremo, encontramos a las molculas del HLA que carecen del eptope compartido y se caracterizan porque el bolsillo P4 tiene carga negativa, de forma que la arginina se une eficientemente y al ser presentada a los LT se reconoce como propia, generando la seleccin negativa de los LT autorreactivos con el consecuente desarrollo de tolerancia perifrica y ausencia de autoinmunidad.(8, 9) Entre los intentos por explicar por qu los pptidos citrulinados actuaran como pptidos artritognicos se ha patea que existira ciert mimetism mecuar etre a secuecia amiacica e eptpe cmparti QKRAA c a gicprtea mer 10 e Virus e Epstein-Barr y tambin con algunas protenas de choque trmico de la Escherichia coli, pr que esta secuecia e dara a la molcula que la posee la capacidad de presentar
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atges prpis cm extras y esecaear a res puesta imue que a iici a a eermea.(7-9) Pero cmo se produce la citrulinizacin de pptidos e e espaci articuar? Se sabe que para a acci e a enzima PAD son necesarias elevadas concentraciones de calcio intracelular con valores de hasta 100 veces el valor normal de una clula viva, de forma que es frecuente la citruiizaci e prteas e e ctext e prcess inflamatorios donde la presencia de clulas necrticas y cuerpos apoptticos permiten elevar los niveles de calcio intracelular con la consecuente activacin de PAD, permi tie etces a etecci e prteas citruiaas.(9) Detr e as prteas citruiaas ectrams a la filagrina, vimentina y la protena bsica de la mielina, siendo muy improbable que alguna de stas sea el autoan tgeno citrulinado especfico para AR, debido a que nin guna se encuentra en el tejido sinovial, a menos que stas egara a a articuaci e e ctext e u prces inflamatorio.(3, 8, 9) T aterir ha permiti estabecer u me fisiopatolgico del desarrollo de la AR en donde indivi duos con una predisposicin gentica para AR sufren pro cesos inflamatorios de las articulaciones por diferentes motivos (traumtico, infeccioso, etc.), lo cual conduce a la llegada de clulas inflamatorias que contienen enzimas PAD. Una vez en la articulacin y finalizado el evento inflamatorio, estas clulas son eliminadas por apoptosis o removidas por el sistema monocito-macrofgico; no obs tante, cuando la apoptosis es masiva o existe un defecto en e clearance e s etritus ceuares pra existir ibera cin de protenas citrulinadas y enzimas PAD activas al espacio sinovial capaces de citrulinar otras protenas de la sinovial como la fibrina y el fibringeno, permitiendo la etecci e prteas citruiaas itraarticuares.(8, 9) E a mayra e s cass este prces sera autimi tado y sin traduccin fisiopatolgica, pero aquellos suje tos predispuestos en virtud de sus molculas HLA tipo II sera capaces e presetar estas prteas citruiaas a icits T, geera ua respuesta aberrate e i cits B c prucci e autaticuerps y cmpejs inmunes capaces de perpetuar la actividad inflamatoria, convirtindose en un proceso inflamatorio crnico que aciitara e esarr e a eermea.(8, 9) En otros casos se ha logrado definir la existencia de un polimorfismo en el gen de la PAD tipo 4 que se caracteriza pr a geeraci e u RNA mesajer e gra estabiia que da origen a una PAD4 de mayor vida media, capaz de prucir graes catiaes e prteas citruiaas que e pacietes c actres e riesg presecia e eptpe cmparti pra aciitar a stesis e AtiCCP y e esta rma iiciar e esarr e a eermea.10, 11

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Se sabe que s AtiCCP s prucis camete en la sinovial inflamada, dado que su proporcin es entre 1,4 y 7,5 veces mayor en el liquido sinovial con respecto a su presecia e e pasma, per es imprtate estacar que a presecia e prteas citruiaas e e espaci articu ar es u eme cm a cuaquier situaci que impi que inflamacin de la sinovial y no es especfica de AR, ya que tambin pueden ser detectadas en otras enfermedades articulares inflamatorias (artritis reactiva, artritis psori tica) o en patologa articular no inflamatoria (osteoartritis), por lo que la sola presencia de pptidos citrulinados en la sinovial inflamada no es suficiente para gatillar la produc ci e autaticuerps, ya que es a respuesta humra aberrante de LB autorreactivos a la presencia de estos pp tis, que caracterizar a s pacietes c AR.10, 11 Con respecto al papel patognico de estos autoanti cuerps, se s ha mecia cm s pricipaes res ponsables de perpetuar el proceso inflamatorio y, de esta rma, participar e e esarr e ersies e as arti cuacies aectaas.(1, 8, 12, 13)

AntI-CCP En AR
Ls AtiCCP, a igua que e FR, est presetes e ms del 80% de los pacientes con una AR establecida, por lo que comparten similares valores de sensibilidad, pero lo que los hace tan atractivos es su alta especificidad, de

rma que e s grups ctres, tat e pbaci saa cm prtares e tras eermeaes reumatgicas y articuares istitas e a AR Srme e Sjgre, Lupus Eritematoso Sistmico y Artritis Idioptica Juvenil, entre tras, e mer e pacietes c atiCCP supera e 1% y 5%, respectivamente, mientras que la positividad del FR en los mismos grupos controles alcanza valores mucho mayres, e re e 10% e pbaci saa y 20% e as patgas ctres istitas e a AR.(1, 9, 11) Esta alta especificidad y su baja prevalencia en pobla ci saa es permite a s AtiCCP pseer ua mayr capacia e iscrimiaci c respect a FR e e iagstic ierecia e ua AR respect a tras eer medades inflamatorias articulares y de otras enfermeda es reumatgicas, apya su us cm herramieta e iscrimiaci e e iagstic ierecia e estas patgas.1 En cuanto a AR especficamente, el hecho de que cerca del 40% de los pacientes con AR clnica sean seronegati vos pero posean Anti-CCP (+) les otorga a estos anticuer pos un potencial inters diagnstico adicional.1 Para a AR s AtiCCP2 tiee ua mayr sesibii dad que los Anti-CCP1 (77% versus 68%) con una espe cificidad similar (95% versus 96%) para el diagnstico de AR respecto de otras enfermedades articulares y de 99% c respect a pbaci saa, si patga articuar (2, 14) Taba 1.

TABLA 1. PRESENCIA DE ANTI-CCP DE 1 Y 2 GENERACIN EN OTRAS ENFERMEDADES REUMATOLGICAS Y AUTOINMUNES (adaptada de Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845-851. Enfermedad Lupus Eritematoso Sistmico Sndrome de Sjgren Virus Hepatitis C Graumatsis de Wegener Espiitis Anquilosante Artropata Psoritica Polimialgia Reumtica Reumatismo Palindrmico Anti-CCP1 N pacietes Prcetaje e Anti CCP (+) 89 39 16 0 147 48 0 0 2% 3% 6% 0% 1% 2% 0% 0% Anti-CCP2 N pacietes Prcetaje e Anti CCP (+) 567 521 219 67 181 424 49 63 9% 5% 1% 1% 3% 8% 0% 44%

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E cuat a us e s AtiCCP cm actres preictres e e esarr e a AR, se ha emstra su presecia e muestras sricas de donantes de sangre muchs as ates e iici e s primers stmas articuares, que sugiere que a prucci e ests ati cuerps sera u prces tempra e a etipatgeia e la enfermedad; por lo anterior, su presencia es considerada cm u e s actres ms imprtates e preecir e esarr e AR e pbaci saa c actres e riesg (antecedentes genticos, eptope compartido, etc.).(1, 8, 9) L mism es apicabe a estui e artritis iiere ciaas, e rma que e seguimiet e aques cuars articulares indiferenciados con Anti-CCP (+) evoluciona ron a AR en el 75% de los casos durante el primer ao y en un 93% de los casos a los tres aos.(1, 2, 8) Respect e s AtiCCP cm marcares pr stics, s ieretes estuis ha emstra que su presencia se correlaciona con una evolucin trpida de la AR, e rma que se ha reacia c e esarr e lesiones erosivas, presencia de compromiso radiolgico, un curso clnico rpidamente progresivo con mayor acti vidad de la enfermedad y gran prdida funcional en com paraci c s pacietes que s AtiCCP para as AR seropositivas. En el caso de las AR seronegativas, la presencia de Anti-CCP (+) tambin se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad erosiva, considerndose a presecia e ests aticuerps cm e preictr ie peiete ms imprtate e e prstic e a eer mea. 1, 1216 E cuat a eect e tratamiet sbre s atiCCP existe muchs estuis y a mayra e s resutas son controversiales e incluso discordantes, pero de forma general se acepta que el tratamiento convencional con el uso de drogas modificadoras de la enfermedad (DMARD) e incluso el uso de Anti-TNF no modificaran los valo res e s aticuerps y que, icus e aques estuis que han demostrado disminuciones significativas del nivel e s AtiCCP e hasta u 25%, este eect sera s tempra, pr que su etermiaci sera ti e a evaluacin de la respuesta al tratamiento.1 Hasta ahora slo hemos discutido las ventajas de los atiCCP e AR, per e pricipa prbema actua es su reciente asociacin, con porcentajes de prevalencia no despreciables, con otras enfermedades inflamatorias arti culares, como la Artritis Palindrmica (forma abortiva de a AR y a Artritis Psritica PsA, e e e iags tic ierecia e ambas etiaes c respect a a AR se hace crtic e a meia e que se requiere iiciar tera pias agresivas y definir el enfoque clic y prstic e a eermea articuar.1
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AntI-CCP En PsA
La Artritis Psritica es ua eermea articuar inflamatoria y crnica en la cual existe una artritis axial o perifrica que se asocia con la presencia de psoriasis y que ha si csieraa cm ua rma e espiar trpata.(9, 17) Se estima que entre un 8% al 15% de los pacientes c psriasis esarrara este cuar articuar, e que tambin puede presentarse en pacientes sin evidencia de psoriasis cutnea en un porcentaje no bien definido y que es particuarmete recuete e a pbaci iati, e donde el antecedente de psoriasis familiar adquiere vital imprtacia.(17) E geera, se sabe que e u 65% e s cass a eermea cutea atecee a cmprmis articuar, e u 15% ambas aeccies se preseta e maera c juta y e e 15% a 20% restate a eermea articuar precee e as a iici e cuar cute.(17) Adems, se ha definido que la presencia de la PsA no se reacia c a extesi e a eermea cutea, su severidad ni el tipo de compromiso cutneo. Cicamete se caracteriza pr ser ua aecci muy heterognea que posee un amplio espectro de manifesta ciones y variadas formas de presentacin que varan no slo entre pacientes, sino tambin en un mismo afectado durante el curso de la enfermedad. Es tan diverso el tipo e cmprmis articuar que e iagstic ierecia c tras eermeaes articuares cm a AR, pricipamete e sus estais iiciaes, puee ser muy ici.(8, 9, 17) Se escribe a mes cic tips e presetacies clnicas: la presentacin mono u oligoarticular asimtrica ms recuete, a rma csica c cmprmis aisa e iteragicas istaes c si actiitis y/ etesitis, a espiitis aquisate c cmprmis axia csic, la artritis mutilante y una forma poliarticular simtrica que tiende a ser erosiva y que en algunas condiciones puede ser muy ici e iereciar e ua AR.(17) Origiamete, s criteris e M y Wright excua a los pacientes con FR (+) como portadores de PsA, pero en las ltimas dcadas se considera que la presencia del FR es u criteri absut e excusi, pricipamete cua a cica y s haazgs raigics s ata mete sugeretes y a ms cua se ha gra ems trar que el FR puede ser positivo en una amplia gama de cicies, icus e pacietes c psriasis cutea per si artritis.(12, 17) En los ltimos aos, varios grupos han reportado la presencia de Anti-CCP (+) en portadores de PsA con una prevalencia que vara segn el estudio entre el 5,6% al 15,7%, lo cual es estadsticamente significativo en com

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paracin con la prevalencia de los Anti-CCP en poblacin saa.16 Lo que dificulta an ms la interpretacin de estos Anti-CCP (+) en pacientes con PsA es que en la mayo ra e s cass s aectas exhibe ua eermea e curso progresivo, con poliartritis simtrica, mayor nmero e articuacies cmprmetias y u curs cic tr pido con desarrollo de enfermedad erosiva, haciendo inevitable su comparacin con los pacientes afectados por una AR clsica que cursan con Anti-CCP (+), ms an cua e aisis etaa e caa cas permita c cuir que ms e a mita e s aectas cumpa c cuatr ms e s criteris e a ACR para e iagstic de AR; pero, al mismo tiempo, presentaban caractersticas cicas y raigicas csicas e a PsA, hacie que a cexistecia e ambas eermeaes AR y PsA uera una alternativa plausible pero estadsticamente muy difcil e currir y emstrar.(12, 14, 16) Pr tr a, as cm s pacietes c PsA y Ati CCP (+) se caracterizaran por el desarrollo de cuadros de poliartritis simtrica, los pacientes con PsA y Anti-CCP (-) exhibe cuars cics e cmprmis axia aisa e iteragicas istaes, actiitis, etesitis espiar tritis que no necesariamente tienen un curso tan agresivo. Prams arriesgars a ecir etces que a presecia de Anti-CCP en PsA tendra un valor pronstico similar al que se e ha atribui e AR? Se ha especulado que la alta positividad de los AntiCCP en PsA podra ser un falso positivo, causado por reactividad de los anticuerpos ante eptopes no citrulina s existetes etr e substrat peptic empea e s tests e ELISA, per est ue esmeti e e estui de Vander Cruyssen, quien demostr que la reactividad de los Anti-CCP en PsA era verdaderamente dirigida contra motivos citrulinados del pptido testeado mediante el uso de antgenos citrulinados sintticos y pptidos que conte a argiia e ugar e citruia cm ctres.(9) Otro de estos estudios compar la prevalencia de AntiCCP e pacietes c psriasis que presetaba careca de compromiso articular, as como tambin en sujetos con AR tempraa y pbaci saa cm grups ctr. Los resultados obtenidos muestran que un 74% de los pacientes con AR temprana fueron positivos para AntiCCP, un 7% de los pacientes con PsA fueron tambin Anti-CCP (+), slo un 0,7% de los pacientes con psoria sis sin compromiso articular resulto ser anti-CCP (+) y finalmente un 2% de la poblacin sana result ser AntiCCP (+).(17) De este m, a ierecia etre s pacietes c PsA respect e s psritics si cmprmis articuar result ser estadsticamente significativa; sin embargo,
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la prevalencia en el grupo de PsA fue manifiestamente mer c respect a grup e AR tempraa, pr que s AtiCCP matera su capacia para rietar e iagstic ierecia etre ambas etiaes.(17) N hub crreaci etre s ttus e AtiCCP y el nmero de articulaciones sensibles o inflamadas. Tam pc, etre a presecia e cambis raigics y/ cm prmis ucia tat e e grup e AR tempraa cm e e e PsA, a ierecia e ampiamete emstra e trs estuis e AR y AtiCCP. Vander Cruyssen tambin evalu la presencia de FR y Anti-CCP en pacientes con PsA. Al respecto, el 7,8% de los pacientes con PsA tenan Anti-CCP (+) en ttulo significativo (necesario para alcanzar una especificidad > 98,5%) y nuevamente los afectados se caracterizaron pr u mayr mer e articuacies cmprmetias y ersiaas a a raiga, pese a presetar ccmi tatemete aguas e as caractersticas cicas csicas de PsA definidas por McGonagle. Nuevamente, esta pre valencia de 7,8% result ser muy superior a lo esperado (1,5%) para un test con tan elevada especificidad para AR (95%).(9) Cm ya ue mecia, e aisis etaa e ta la evidencia existente y las caractersticas clnicas y radio gicas particuares e s pacietes c PsA hace muy improbable que la alta prevalencia de Anti-CCP en este grup cic resute s e a ccmitacia e ambas eermeaes.(9) Otra hiptesis pausibe sera que pacietes c PsA y Anti-CCP (+) sufrieran de una superposicin de ambas eermeaes, per c e esarr e ua rma prec ica e AR, pricipamete cua se sabe que a prese cia e s AtiCCP puee ateceer e as a iici e as maiestacies cicas e a AR.(8, 9, 17) Otr estui, e u itet pr etermiar e pape especfico de los Anti-CCP en PsA, evalu su prevalen cia, curso clnico y la presencia de asociaciones genticas simiares a as existetes para AR. A respect, u 5,6% e los PsA fueron Anti-CCP (+), 0% de los controles sanos y 97% de las AR.(8) A su vez, el FR fue positivo en el 8,7% e s pacietes c PsA, 5% e s ctres sas y e 100% e s pacietes c AR. C respect a s pacie tes con PsA y FR (+), stos se caracterizaban por ser pbaci e mayr ea, se reaciar c a pre secia e eptpe cmparti, tampc c e esarr de enfermedad erosiva, con el nmero de articulaciones cmprmetias i c e us e DMARD y s e 5% e ellos tena ambas pruebas positivas (Anti-CCP y FR).(8) La presencia de Anti-CCP (+) en PsA, en cambio, fue significativamente relacionada con la presencia de eptope compartido (HLA-DRB1*0101 o HLA-DRB1*0104) (P <
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0,005), con el desarrollo de una enfermedad erosiva siendo sugerentes en las radiografas de manos y/o pies (P < 0,05), un elevado nmero de articulaciones comprometidas (P < 0,02 y a ecesia e usar DMARD preczmete e a evolucin de la enfermedad (P < 0,05), pese a que todos psea caractersticas csicas e PsA, cm e cmpr mis e uas y a presecia e pacas psriticas.(8) A pesar de que la prevalencia de los Anti-CCP obte ia para s pacietes c PsA ue much mayr a a esperada para la alta especificidad del test, sta no alcanz significancia estadstica; sin embargo, es importante des tacar que est pra ser pruct e peque tama e as pbacies empeaas e e estui. Au as, es ue vamente destacable que los pacientes con PsA y Anti-CCP (+) mostraran un perfil de caractersticas clnicas y genti cas similares a los pacientes con AR y Anti-CCP (+).(8) De este modo nuevamente podramos aventurarnos a decir que la presencia de Anti-CCP (+) en pacientes con PsA permitira definir a un subgrupo de pacientes con pro nstico ms reservado, similar a lo que ocurre en AR, pero esta vez con una caracterstica especial: los Anti-CCP en PsA s estara reacias c a presecia e eptpe cmparti.(8, 9) La pregunta clave, entonces, sigue siendo: son verda deramente los pacientes con PsA y Anti-CCP (+) portado res de una enfermedad ms agresiva o son pacientes que expresa ccmitacia e ambas eermeaes? Estu is ms etaas y c mayres tamas pbaciaes s ecesarios para definir este aspecto.

AntI-CCP En OtRAs EnfERmEdAdEs

Como ya fue mencionado, pese a la alta especificidad exhibia pr s AtiCCP para AR, su etecci e tras patgas reumatgicas y reumatgicas istitas e a AR ha hech sspechar que a etecci e AtiCCP e ests trs cass ecesariamete sera epeiete e citruia y que, pr tat, su pesquisa represetara slo una reactividad inespecfica de diferentes anticuerpos existentes en estas otras enfermedades con los pptidos incluidos en los kits comerciales. Pr ejemp, e pacietes c hepatitis autimue tipo 1 (HAI-1) se ha detectado hasta un 19% de Anti-CCP (+) en ausencia de patologa articular e incluso en ttulos tan elevados como los encontrados en pacientes con AR, per e ms e 50% e ests aticuerps s ie peietes e citruia, ya que reaccia iistitamete con motivos peptdicos que contienen citrulina o arginina. Pr tr a, pacietes c tras eermeaes reumat gicas, cm a PsA, Srme e Sjgre y Reumatism
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Palindrmico muestran una reactividad srica dependiente de citrulina de un 87% al 93% de las muestras que resultan reactivas.13 Etces se ha sugeri que s AtiCCP etectas en HAI-1 seran parte del gran pool de autoanticuerpos picaes presetes e e suer e ests pacietes y las reactividades obtenidas seran en relacin a diferentes eptopes de los pptidos usados en los kits comerciales y ecesariamete epeietes e citruia, pr que no deberan ser considerados como verdaderos Anti-CCP y carecen del valor diagnstico y pronstico.13 Para disminuir estos falsos positivos, la confec cin de Anti-CCP2 utiliza ciclado de pptidos obtenidos a partir de libreras peptdicas sintticas que han sido optimizadas para evitar reacciones que no sean espec ficamente dirigidas contra el motivo citrulinado. Luego, para asegurar la reactividad antgeno-especfica (depen dientes de citrulina) los kits comerciales son testeados con el suero de pacientes con AR y con pptidos sintti cs e a citruia ha si rempazaa pr a argiia como control negativo.(9, 13) Los Anti-CCP tambin se han usado como una forma de interpretar el valor pronstico de un FR positivo pesqui sa e prtares e eermeaes ieccisas cricas que pueden cursar durante su evolucin con manifestacio es articuares artragias, artritis, xerstma, xerta ma, etc.) como una forma de definir si estas alteraciones son verdaderamente atribuibles a su enfermedad de base o si se est e presecia e iici e ua AR y existe cc mitacia e s eermeaes ieccisa y articuar. A respect existe resutas iscrates. Pr ejemp, existe u estui(18) que compara la preva ecia e FR y AtiCCP e prtares e TBC pumar con reciente diagnstico y previo al inicio del tratamiento, c respect a pbaci saa epiemigicamete cm parabe. Ls resutas emstrar que, e ambas pbaci nes, los ttulos de FR y Anti-CCP (+) eran significativa mete superires a s ectras e pbaci saa, e forma que el FR fue positivo en un 62% de los pacientes con TBC versus un 2,6% en poblacin sana, mientras que los Anti-CCP fueron positivos en un 32% de los enfermos c TBC cmpara c u 2,6% e a pbaci ctr, simiar a FR. Aems, a presecia e AtiCCP se crreaci slo con historia de tos y fiebre prolongada, pero no con a presecia e stmas reumatgics. De esta rma, se consideran estos resultados como una evidencia para cuestionar la especificidad de los Anti-CCP en infecciones cricas que curse c maiestacies articuares, simi ar a que actece para e FR.(18)

Anticuerpos Anti-Pptido Citrulinado Cclico en Artritis Reumatoide, Artritis Psoritica y Otras Enfermedades

Pr tr a, estuis reaizas e tras eermea des infecciosas crnicas como la infeccin por el virus de la hepatitis C (VHC) han apoyado el uso de los Anti-CCP e e iagstic ierecia e a etiga e as maies tacies articuares. En este caso, el objetivo fue evaluar la prevalencia de Anti-CCP en una poblacin infectada por el VHC, para lo cual fueron separados en dos grupos: aquellos infecta s que presetaba stmas articuares y tr grup que careca e eas, para ueg cmparars c ua pba ci aectaa pr AR estabecia.(19) En cuanto a los resultados, los pacientes con VHC y artralgias mostraron mayores porcentajes de positividad de FR (54%) con respecto a los infectados sin artralgias (27%), pero siempre con valores menores a los pacientes con AR (87%). Con respecto a los Anti-CCP, slo un 5% de los pacientes con VHC y artralgias result ser AntiCCP (+) con respecto al 0% de positividad obtenido en el grupo de VHC sin artralgias en comparacin con el 78% e s pacietes e grup c AR.(19) E esta prtuia, s AtiCCP s pra ser c sieras cm u marcar sergic rietar e e iagstic ierecia e patga articuar e pacietes con infeccin por VHC, por lo que podran ser empleados para iscrimiar a etiga e ua artritis a mes e este grup e pacietes.(19)

lesiones erosivas, haciendo necesario el uso de DMARD e rma precz. T est ha patea a psibiia e que s Ati CCP posean, al igual que en AR, algn valor pronstico e e esarr e a eermea bie participe e a fisiopatogenia de la misma. Pero por otro lado existe la psibiia e que se trate e ccmitacia e ambas eermeaes articuares. S ecesaris ms estuis clnicos y poblacionales para definir tal condicin. Fiamete es imprtate cmetar que s AtiCCP tambin han sido usados como una forma de orientar el iagstic etigic e maiestacies articuares e pacietes c eermeaes ieccisas cricas u tras enfermedades autoinmunes en que la baja especificidad e FR hace iapicabe su us. A respect, s estuis s escass y sus resutas, ctraictris, e m que se sugiere que a iterpretaci e estuis sergics e e iagstic ierecia e patga articuar e pacie tes con enfermedades sistmicas se haga con extrema pre cauci y basas pricipamete e a cica ms que e s resutas e abratri.
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COnClusIOnEs
En conclusin, los Anti-CCP son significativamente ms prevalentes en pacientes con AR respecto de otras patgas reumatgicas y articuares y much ms significativos an cuando se compara su prevalencia con respect a a pbaci saa y es e esta caracterstica, su alta especificidad, donde radica su actual uso clnico en el iagstic ierecia e ests cuars. Daa su estrecha reaci c e eptpe cmparti y a participaci e s AtiCCP e a patgeia e a AR, se logra comprender por qu su positividad es el ms imprtate actr preictr e esarr e eermea erosiva en pacientes con AR tanto seropositiva como sero negativa, como en predecir el desarrollo de una AR en pacietes que cursa c artritis iiereciaas. En los ltimos aos se ha demostrado que la positivi dad de los Anti-CCP en PsA es significativamente mayor que la obtenida en poblacin sana, as como tambin en pacietes c psriasis per si cmprmis articuar. Adems, los afectados por PsA que poseen Anti-CCP (+) recuetemete esarra ua eermea piarticuar con un curso clnico agresivo y desarrollo temprano de

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