Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch

34
2.5. Badania stabilno ci |116117|
Celem bada stabilno ci jest wykazanie, w jaki sposob zmienia si jako substancji aktywnej
(API Active Pharmaceutical Ingreaient) lub produktu leczniczego w czasie, pod wpywem
ro nych czynnikow otoczenia, takich jak: temperatura, wilgotno i wiato. Dzi ki takim
badaniom mo na okre li termin wa no ci zarowno substancji czynnej, jak i postaci leku
(shelf-life) oraz warunki ich przechowywania.
W celu ujednolicenia inIormacji na temat stabilno ci, w ramach ,Mi dzynarodowej
KonIerencji do Spraw Harmonizacji (ICH International Conference on Harmoni:ation of
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) opracowano
wytyczne, ktore okre laj niezb dne dane na temat stabilno ci nowej substancji leczniczej lub
leku w zakresie wystarczaj cym do zo enia wniosku o rejestracj w UE, Japonii i USA.
W UE wymogi ICH zostay opracowane i opublikowane w wytycznych Komitetu do Spraw
Lekow Produkowanych na Skal Masow (CPMP Committee for Proprietarv Meaicinal
Proaucts).
Istnieje wiele deIinicji i poj zwi zanych z badaniami stabilno ci. Spo rod podstawowych
zagadnie wymieni mo na nast puj ce:
badania dugookresowe (long term testing) badania stabilno ci w zalecanych
warunkach magazynowania, wykonane w przedziale czasu okre lonym dla zbadania
okresu wa no ci, proponowanego lub zatwierdzonego
badania przyspieszone (acceleratea testing) badania zaprojektowane w celu
przyspieszenia reakcji chemicznej lub zmian Iizycznych produktu przy zastosowaniu
warunkow przechowywnia wy szych ni w przypadku bada dugookresowych
badania obci eniowe (stresowe) (stress testing) badania, ktore s wykonywane w
celu okre lenia atrybutow stabilno ci; badania takie s elementem strategii rozwoju i
s wykonywane zwykle w bardziej restrykcyjnych warunkach, ni te, ktore
zastosowano w badaniach przy pieszonych; do bada obci eniowych zalicza si
badanie Iotostabilno ci
Iormalne badania stabilno ci (formal stabilitv stuaies) badania dugookresowe i
przy pieszone (ewentualnie redniookresowe), wykonane z szar ami badawczymi lub
rynkowymi, zgodnie z opracowanym protokoem stabilno ci
streIy klimatyczne (climatic :ones) koncepcja podziau wiata na cztery streIy
klimatyczne oparta jest na przewa aj cych warunkach klimatycznych; streIy
klimatyczne przedstawiono w tabeli 4
Cz teoretyczna
35
rednia temperatura kinetyczna (mean kinetic temperature) obliczona staa warto
temperatury symuluj ca ,stres termiczny, na ktory nara one s produkty podczas
przechowywania i dystrybucji w ro nych temperaturach dla odpowiednio zdeIiniowa-
nych przedziaw czasowych; rednia temperatura kinetyczna jest wy sza ni rednia
temperatura arytmetyczna i bierze pod uwag rownanie Arrheniusa
okres ponownego testowania (re-test perioa) okres, podczas ktorego oczekuje si , e
jaka API jest zgodna ze specyIikacj , a wi c mo na j u ywa do wytwarzania dane-
go leku, pod warunkiem, e bya magazynowana w zdefiniowanych warunkach; po
upywie tego okresu, szar a kierowana do wytwarzania leku musi ponownie by
badana w celu wykazania zgodno ci ze specyIikacj , a nast pnie natychmiast u yta
data ponownego testowania (re-test aate) data, po upywie ktrej prbki API musz
by zbadane, w celu wykazania, czy nadaj si nadal do u ycia
termin przydatno ci (shelf-life) przedzia czasowy, w ktrym oczekuje si , e lek
utrzyma specyfikowane wa ciwo ci, pod warunkiem, e jest magazynowany w
warunkach zdeIiniowanych na etykiecie, w opakowaniu ostatecznym i zamkni ty
specyIikacja zwalniania (relase specification) po czenie testow Iizycznych, che-
micznych, biologicznych i mikrobiologicznych oraz kryteriow akceptacji, ktore okre-
laj , czy jako leku jest odpowiednia w chwili jego zwalniania
specyIikacja kontroli (shelf-life specification) po czenie testow Iizycznych, che-
micznych, biologicznych i mikrobiologicznych oraz kryteriow akceptacji, ktore wy-
znaczaj badania kontrolne odpowiednio ci API oraz odpowiednio leku do u ycia
szar e pilotowe (pilot scale batch) szar e API lub leku, ktre zostay wyprodukowa-
ne przy zastosowaniu takiej samej procedury wytwarzania, jaka mo e by wykorzy-
stana do procesu ko cowego (normalna skala produkcyjna); w przypadku doustnych
Iorm lekow stanowi zwykle nie mniej ni 1/10 z szar y produkcyjnej lub 100 000 ta-
bletek/kapsuek.
Substancfa lec:nic:a
InIormacje o stabilno ci API s elementem systematycznej oceny stabilno ci lekow. Testo-
wanie obci eniowe przez wyznaczenie drogi rozpadu i prawdopodobnych produktow rozpa-
du pomaga okre li wewn trzn stabilno cz steczki. Ponadto, potwierdza odpowiednio
zaplanowanych procedur analitycznych (wska nikow stabilno ci). Warunki obci enia, ktore
mog wyst pi w czasie dystrybucji, musz by wyznaczone przez testowanie stresowe.
Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch
36
Wykonuje si je zwykle dla jednej szar y substancji, oceniaj c wyniki w nast puj cych
warunkach:
podwy szonej temperaturze (o 10C wy szej ni przy testach przyspieszonych, np.
50C, 60C itd.)
podwy szonej wilgotno ci (np. 75 wzgl dna wilgotno lub wy sza)
utlenianiu
Iotolizie
hydrolizie w szerokim zakresie pH (w roztworze lub zawiesinie)
Tabela 4. StreIy klimatyczne
StreIa rednia T (C) rednia kinetyczna T (C) RH ()
I Umiarkowana 20,0 20,0 42
II Subtropikalna 21,6 22,0 52
III Gor ca/sucha 26,4 27,9 35
IV Gor ca/wilgotna 26,7 27,4 76
Formalne badania stabilno ci musz by oparte na danych z trzech szar y API. Szar e
wyprodukowane przynajmniej w skali pprodukcyjnej, musz by wytwarzane na drodze
takiej samej syntezy, przy zastosowaniu takiej samej procedury, jak w procesie ko cowym
(tzn. normalna skala wytwarzania). Dane na temat stabilno ci szar y laboratoryjnych API
mo na u y tylko jako dane pomocnicze. Materia do bada stabilno ci musi by
przechowywany w pojemniku zamkni tym, ktory jest taki sam lub na laduje opakowanie
zaprojektowane do magazynowania i dystrybucji produktu gotowego. Testowanie obejmuje
wa ciwo ci API (Iizyczne, chemiczne, biologiczne i mikrobiologiczne), ktore s wra liwe na
zmiany w czasie magazynowania i ktore mog mie wpyw na jej jako , bezpiecze stwo i
skuteczno . Do okre lenia stabilno ci stosowane s zwalidowane procedury testowania.
Kryteria akceptacji stanowi limity zanieczyszcze i produkty rozpadu pochodz ce z szar y
zastosowanych w badaniach klinicznych i przedklinicznych. Cz stotliwo testowania musi
by odpowiednia do ustalenia proIilu stabilno ci API i najcz ciej jest nast puj co
zaplanowana:
magazynowanie dugookresowe (minimalny okres do ponownego testowania 12
miesi cy)
co 3 miesi ce w 1 roku
Cz teoretyczna
37
co 6 miesi cy w 2 roku
nast pnie raz na rok
magazynowanie przyspieszone
minimum 3 czasy testowania (np. 0, 3, i 6 miesi cy)
je eli spodziewamy si zmian (na podstawie bada z rozwoju), wykonuje si
testowanie kolejnych prob na ko cu przedziau czasowego lub wprowadza si
czwarty czas testowania
magazynowanie redniookresowe (przy zaamaniu stabilno ci w warunkach przyspie-
szonego magazynowania); przynajmniej 4 czasy testowania (np. 0, 6, 9 i 12 miesi cy).
Testowanie API wymagane jest z uwagi na stabilno w okre lonych warunkach magazy-
nowania (stabilno temperatury, ewentualnie stabilno przy zwi kszonej wilgotno ci)
(Tabela 5). Warunki magazynowania i czas trwania wybranych bada musz by takie, aby
obj y magazynowanie, transport i nast pnie u ycie. Warunki magazynowania, w jakich
wykonuje si badania dugookresowe, staj si warunkiem dla czasu ponownego testowania
(minimalnie 12 miesi cy) i s wykorzystane przy oznakowaniu produktu. Dane z warunkow
magazynowania przyspieszonego lub redniookresowego, mog by wykorzystane do oceny
skutkow krotkookresowych odchyle (do jakich mo e doj w trakcie transportu).
Tabela 5. Testy stosowane w badaniu trwao ci substancji do celow Iarmaceutycznych
Oglny przykad dla substancji leczniczych
Badania Warunki magazynowania
Minimalny przedzia
czasu
25C + 2C 60 + 5 RH Dugookresowe
30C + 2C 65 + 5 RH
12 miesi cy
redniookresowe 30C + 2C 65 + 5 RH 6 miesi cy
Przyspieszone 40C + 2C 75 + 5 RH 6 miesi cy
W czasie bada stabilno ci mo e doj do istotnej zmiany stabilno ci, zdeIiniowanej jako
niezgodno ze specyIikacj .
W przypadku substancji leczniczych, ktore planuje si przechowywa w zamra arce, okres
ponownego testowania musi by okre lony na podstawie danych uzyskanych z bada dugo-
okresowych. Musi by jednak wykonane testowanie jednej szar y w podwy szonej
temperaturze (np. 5C + 3C lub 25C + 3C), ktore ma symulowa zastosowanie API
znajduj cej si poza deklarowanymi warunkami magazynowania. Je eli planuje si
Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch
38
magazynowanie API w temperaturze poni ej -20C, zawsze zaleca si przeprowadzenie
indywidualnych testow stabilno ci.
Proaukt lec:nic:v
Zaplanowanie Iormalnego badania stabilno ci leku musi opiera si na wiedzy o API i na
do wiadczeniach z bada klinicznych. Musz by sformuowane prawdopodobne zmiany
w czasie magazynowania i uzasadniony wybor wszystkich atrybutow stabilno ci.
Ponadto wymagane jest przekazanie danych z Iormalnych testow stabilno ci przynajmniej dla
3 szar y leku. Dwie spo rod trzech szar y musz by przynajmniej pilota owe, trzecia szar a
mo e by mniejsza (np. 25 do 50 tys kapsuek lub tabletek). Proces wytwarzania zastosowany
dla pierwszych szar y musi symulowa proces, jaki b dzie stosowany przy szar ach
produkcyjnych i musi prowadzi do otrzymania produktu o takiej samej specyIikacji. O ile to
mo liwe, szar e leku powinny by wytworzone z ro nych szar y API. Dla Iormalnych testow
stabilno ci nie s dopuszczalne szar e laboratoryjne. Do wspierania bada stabilno ci mo na
przedstawi dane dotycz ce produktw leczniczych o podobnym skadzie.
Testowanie stabilno ci musi by wykonane z lekiem przechowywanym w opakowaniu
ostatecznym. Testowanie leku bez ochrony mo e by elementem testow obci eniowych
i oceny opakowania. Aby uzasadni wa ciwo wyboru opakowania mo na tak e
wykonywa testowanie w innych materiaach opakowaniowych.
Zakres testowania obejmuje wa ciwo ci Iizyczne, chemiczne, biologiczne i
mikrobiologiczne produktu, zawarto dodatkow konserwuj cych i przeciwutleniaczy oraz
testy Iunkcjonowania (np. systemow dozuj cych), ktore s wra liwe na zmiany w czasie
magazynowania i ktore prawdopodobnie mog mie wpyw na jako , bezpiecze stwo lub
skuteczno . Do okre lenia stabilno ci produktu leczniczego musz by stosowane
zwalidowane procedury testowania.
Kryteria akceptacji musz by powi zane z limitami obowi zuj cymi przy zwalnianiu,
przy czym musz by tak e uwzgl dnione dost pne inIormacje o stabilno ci. Kryteria
akceptacji przez cay okres wa no ci (shelf-life) mog ro ni si od kryteriow zwalniania
(releasing), co musi by udokumentowane poprzez ocen stabilno ci i zmian obserwowanych
w czasie magazynowania.
Ka d ro nic limitu dla substancji konserwuj cej w specyIikacjach shelf-life i releasing
nale y udokumentowa poprzez sprawdzenie zale no ci st enia i skuteczno ci konserwacji
Cz teoretyczna
39
w trakcie rozwoju ko cowej postaci leku, gdy badanie skuteczno ci jest wykonywane przy
st eniu na dolnej granicy shelf-life lub ni szym.
Przy ustalaniu maksymalnych limitow dla produktow rozpadu nale y uwzgl dni ich
st enie w produktach u ytych do testow klinicznych i przedklinicznych.
Okre lenie limitow dla wielko ci cz stek, uwalniania musi opiera si na wynikach bada
biodost pno ci lub bada klinicznych.
Cz stotliwo testowania musi by odpowiednia do ustalenia proIilu stabilno ci leku
(Tabela 6). Zwykle cz stotliwo testowania przedstawia si nast puj co:
magazynowanie dugookresowe (minimalny okres wa no ci 12 miesi cy)
co 3 miesi ce w 1 roku
co 6 miesi cy w 2 roku
nast pnie raz na rok
magazynowanie przyspieszone
minimum 3 czasy testowania
w przypadku spodziewanych zmian wykonuje si testowanie kolejnych prob na
ko cu przedziau czasowego lub wprowadza si czwarty czas testowania
magazynowanie redniookresowe (przy zaamaniu stabilno ci w warunkach
przyspieszonego magazynowania); przynajmniej 4 czasy testowania
Ocena produktu musi odbywa si w okre lonych warunkach magazynowania, w ktorych
mo na sprawdzi jego stabilno w danej temperaturze oraz w warunkach podwy szonej
wilgotno ci. W przypadku produktw pynnych w pojemnikach pprzepuszczalnych ocenia
si mo liwo ubytku rozpuszczalnika. Warunki magazynowania i czas trwania wybranych
bada musz odpowiada magazynowaniu, transportowi i nast pnie u ywaniu (Tabela 6).
Warunki magazynowania, w jakich wykonuje si dugookresowe badania, wybiera
wnioskodawca, w zale no ci od charakteru produktu. Staj si one podstaw dla czasu
ponownego testowania i s wykorzystane przy oznakowaniu produktu. Dane z
przyspieszonego lub redniookresowego starzenia mog by wykorzystane do oceny skutkow
krotkookresowych odchyle .
Za stabilny uznawany jest lek, ktry w czasie dugookresowych bada stabilno ci
odpowiada specyIikacji i w czasie przyspieszonych bada stabilno ci nie dochodzi do istotnej
zmiany w stabilno ci, za ktor uwa a si :
5 zmian mocy
ka dy produkt rozpadu przekraczaj cy kryterium akceptacji
Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch
40
niedotrzymanie kryteriow akceptacji wygl du, wa ciwo ci Iizycznych i testu
Iunkcjonalno ci
pH przekraczaj ce kryteria akceptacji
uwalnianie dla 12 jednostkowych dawek poza kryteriami akceptacji
Tabela 6. Testy stosowane w badaniu trwao ci produktow leczniczych
Oglny przykad dla lekw
Badania Warunki magazynowania
Minimalny przedzia
czasu
25C + 2C 60 + 5 RH
Dugookresowe
30C + 2C 65 + 5 RH
12 miesi cy
redniookresowe 30C + 2C 65 + 5 RH 6 miesi cy
Przyspieszone 40C + 2C 75 + 5 RH 6 miesi cy
Je eli w trakcie sze ciomiesi cznego magazynowania dojdzie do istotnej zmiany w testach
przy pieszonych, nale y wowczas wykona dodatkowe testowanie w warunkach bada
redniookresowych.
Wra liwo na wilgo lub mo liwo ubytku rozpuszczalnika nie jest brana pod uwag
w produktach w pojemnikach, stanowi cych barier dla przenikania wilgoci lub
rozpuszczalnika. St d te badania stabilno ci produktow w nierozpuszczalnych pojemnikach
mog by wykonywane przy dowolnej wilgotno ci wzgl dnej.
Roztwory wodne pakowane w pojemniki pprzepuszczalne, oprocz bada stabilno ci
chemicznych, Iizycznych, biologicznych i mikrobiologicznych musz by badane tak e na
ubytek wody. Oceny nale y dokona w warunkach z ni sz wilgotno ci wzgl dn . W
przypadku produktow z rozpuszczalnikami innymi ni woda, musz by opracowane i
zastosowane odpowiednie procedury porownawcze.
Dla substancji leczniczych, ktore planuje si przechowywa w zamra arce, okres
ponownego testowania musi by okre lony na podstawie realnych danych uzyskanych w
badaniach dugookresowych. Musi by jednak wykonane testowanie jednej szar y w
podwy szonej temperaturze, ktore b dzie symulowa zastosowanie leku b d cego w innych
warunkach ni deklarowane.
Cz teoretyczna
41
Testowanie fotostabilno ci
Nieod czn cz ci testow obci eniowych nowych API oraz lekow jest testowanie
Iotostabilno ci (stress testing), wykonywane zwykle tylko dla jednej wybranej szar y. Celem
tego badania jest wykazanie, e poddanie produktu niekorzystnemu dziaaniu wiata nie
spowoduje zmian jako ci niemo liwych do zaakceptowania. Testy musz by powtarzane
przy wprowadzaniu wszelkich zmian mog cych wpyn na stabilno .
Testowanie Iotostbilno ci powinno obejmowa badania API i lekow bez opakowania
bezpo redniego, ewentualnie tak e leku zapakowanego w opakowanie bezpo rednie i
zewn trzne.
Zakres testowania w przypadku lekow musi by ustalony po dokonaniu oceny mo liwych
do zaakceptowania zmian, ktore zauwa ono na ko cu eksponowania na wiato.
Typowy schemat post powania przy testowaniu Iotostabilno ci przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Schemat post powania przy testowaniu Iotostabilno ci substancji i produktow
leczniczych |116|.
Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch
42
U ywane s nast puj ce rda wiata:
arowka ksenonowa lub odpowiednia lampa metalohalogenowa, tworz ca sztuczne
wiato dzienne, cz ce wiato widzialne i UV, podobne do standardu emisji
D65/ID65 (wedug norm ISO 10977)
ekspozycja z u yciem dwoch arowek dla:
zimnego biaego wiata (zbli onego do standardu ISO 10977)
zbli one do promieniowania UV (320400 nm)
Probki musz by eksponowane wspolnie z walidowanym systemem chemicznym do mie-
rzenia intensywno ci promieniowania (dla promieniowania UV 2 roztwor chlorowodorku
chininy) lub promieniowanie jest monitorowane skalibrowanym radiometrem/luksometrem.
W celu wyeliminowania wpywu temperatury, urz dzenie do testowania musi by wyposa o-
ne w regulator temperatury lub u ywa si porownania z ,dark control, (tzn. z probk badan
eksponowana jest chroniona probka, zapakowana np. w Ioli aluminiow ).
Testowanie Iotostabilno ci API skada si z 2 cz ci:
przy pieszony test degradacji
test sprawdzaj co/potwierdzaj cy
Celem przy pieszonego testu degradacji jest dokonanie oceny wra liwo ci na wiato API
dla potrzeb rozwoju lub wyja nienia sposobu jej degradacji. Musi on obejmowa sam sub-
stancj i/lub jej roztwory/zawiesiny. W celu wyznaczenia limitow ekspozycji wykorzystywa-
ne s warunki, po zastosowaniu ktorych dochodzi do rozpadu produktu (w przypadku stabil-
nych substancji test jest zako czony po osi gni ciu odpowiedniego poziomu ekspozycji).
Celem bada potwierdzaj cych (test sprawdzaj co/potwierdzaj cy) jest uzyskanie danych
dotycz cych magazynowania, pakowania, oznakowania, lub czy konieczne jest podejmo-
wanie dziaa zapobiegawczych przy wytwarzaniu substancji lub leku. Zazwyczaj testowanie
i sprawdzanie Iotostabilno ci obejmuje tylko jedn szar . Zakada si , e API jest stabilna
lub wyra nie niestabilna. W przypadku niejednoznacznych wynikow musi by wykonane
testowanie dwoch kolejnych szar y. Prbki substancji w stanie staym musz by umieszczo-
ne w odpowiednich pojemnikach (szko, plastyk), w warstwie maksymalnie 3 mm grubo ci.
Substancje pynne umieszczone s w oboj tnych chemicznie, przezroczystych opakowaniach.
Ponadto nale y zwroci uwag na chodzenie lub zastosowanie opakowa zamkni tych
(zminimalizowanie sublimacji, parowania lub topnienia). Po ekspozycji proby musz by
przetestowane w celu stwierdzenia zmian wa ciwo ci Iizycznych (np. wygl d, zabarwienie)
Cz teoretyczna
43
oraz musi by okre lona zawarto i ewentualne produkty rozpadu. Wyniki nale y porowna
z prob chronion .
Testy Iotostabilno ci lekow wykonywane s dla produktu bez opakowania, leku w opako-
waniu bezpo rednim oraz ewentualnie w opakowaniu handlowym. Zako czenie bada ma
miejsce na etapie wykazania wystarczaj cej ochrony leku przed dziaaniem wiata. Faza te-
stowania i sprawdzania obejmuje z reguy jedn szar . Procedura ta jest odpowiednia, o ile
lek jest stabilny na dziaanie wiata lub cakowicie niestabilny. W przypadku wynikow nie-
jednoznacznych testowane s dwie kolejne szar e. Je eli lek posiada opakowanie zupenie
nieprzepuszczalne dla wiata (np. tuby aluminiowe/blaszane), testowanie mo e by zako -
czone po ekspozycji produktu bez ochrony. W przypadku takich lekw jak pyny infuzyjne
czy preparaty dermatologiczne zasadne mo e by tak e sprawdzenie ich Iotostabilno ci w
warunkach in-use. Je eli testowany jest lek nie chroniony opakowaniem bezpo rednim, proby
powinny by uo one w sposob umo liwiaj cy maksymaln ekspozycj powierzchni. Je eli
bezpo rednia ekspozycja nie jest mo liwa (z uwagi na zagro enie utlenieniem), prob nale y
umie ci w odpowiednim opakowaniu ochronnym, ale przepuszczaj cym wiato (np. szko
bezbarwne). Probki powinny by uo one uko nie w stosunku do rda wiata, gdy
zapewnia to maksymaln jednorodno ekspozycji. Istotne jest rownie chodzenie czy wyko-
rzystanie opakowa zamkni tych, celem zminimalizowania sublimacji, parowania i topnienia.
Po ekspozycji probki poddawane s badaniu na zmiany wa ciwo ci Iizycznych (np. wygl d,
przezroczysto , zabarwienie) oraz testom uwalniania/kruszenia. Ustalana jest tak e zawar-
to produktow rozpadu, za wszystkie wyniki porownywane s nast pnie z aark control.
Testowanie wykonywane jest na reprezentatywnej cz ci/liczbie eksponowanych prob (np. 20
tabletek lub kapsuek). W przypadku produktw niehomogennych (np. kremy, ma ci, zawie-
siny), procedury uzupeniane s tak e badaniem homogenno ci i rozpuszczalno ci.
Uzyskane dane su do zaprojektowania odpowiedniego opakowania, ustalenia warunkow
magazynowania i wyboru prawidowego oznakowania w celu ochrony przed skutkami
dziaania wiata.
Zreaukowanv plan baaa stabilno ci bracketing i matrixing
Spenienie wszystkich wymogw bada stabilno ci skutkuje zazwyczaj nagromadzeniem
du ej ilo ci testowanych probek. Zastosowanie zredukowanego planu badania stabilno ci,
typu bracketing czy matrixing, umo liwia zmniejszenie liczby probek i kosztow bada , przy
jednoczesnym uzyskaniu inIormacji wystarczaj cych do udokumentowania stabilno ci lekow.
Justyna Uszak: Trwao N-[(piroliavno)metvleno{aaunorubicvnv w ro:tworach woanvch
44
Zastosowanie zredukowanej ilo ci bada stabilno ci jest mo liwe tylko przy takich typach
lekow gotowych lub API, ktore niewiele ro ni si .
Bracketing jest planem bada stabilno ci, w ktorym w ka dym przedziale czasowym
badane s tylko graniczne proby, np. tylko najwi ksza i najmniejsza moc leku lub/i wielko
opakowania. Stabilno badanych prob powinna reprezentowa stabilno wszystkich
pozostaych dawek i/lub wielko ci opakowa .
Bracketing nie jest mo liwy do wykonania, je eli w recepturze lekow ro nych mocy s
zastosowane ro ne substancje pomocnicze. Tego typu badania nie mo na stosowa w ocenie
stabilno ci API.
Matrixing jest statystycznym zaplanowaniem bada stabilno ci tak, aby w okre lonym
przedziale czasowym byy badane tylko okre lone serie produktu, a w nast pnym przedziale
czasowym inne serie z ogolnej ilo ci serii. Przewiduje si , e stabilno badanych prob
reprezentuje stabilno wszystkich serii.
Matrixing odro nia od bracketingu Iakt, e w tym samym zakresie s badane wszystkie
dawki, typy i wielko ci opakowania i adne warianty nie s badane oddzielnie.
Matrixing mo na zastosowa tylko w przypadku, gdy wspomagaj ce dane o stabilno ci
potwierdzaj odpowiedni stabilno produktu i wykazuj tylko ma zmienno . redni
poziom zmienno ci danych prowadzi do konieczno ci uzasadnienia statystycznego. Przy
du ej zmienno ci nie mo na zastosowa tej metody.
Stabilno lekow in-use
Celem bada stabilno ci in-use jest wykazanie, e lek po przygotowaniu (rozcie cze-
niu/rekonstytuowaniu) lub raz otwarte opakowanie z lekiem o wi kszej liczbie dawek, odpo-
wiada wymaganiom specyfikacji przez cay zatwierdzony okres. Istnieje bowiem zagro enie,
e w przypadku ponownego otwierania i zamykania opakowania mo e doj do
zanieczyszczenia mikrobiologicznego lub te zmian Iizycznych, b d chemicznych.
Badanie wykonuje si minimum dla 2 szar y pilota owych, z ktorych przynajmniej jedna
powinna zbli a si do ko ca shelf-life okresu wa no ci. W przypadku wi kszej liczby mocy
czy wielko ci opakowa , wybrana Iorma powinna by najbardziej podatna na zmiany. Bada-
nia maj w najwy szym stopniu symulowa stosowanie leku w praktyce. Testowanie nale y
wykona nie tylko pod koniec okresu wa no ci, ale i w kilku innych punktach testowania. Do
najcz ciej badanych parametrow nale :
Iizyczne zabarwienie, przezroczysto , szczelno opakowania, wielko cz stek
Cz teoretyczna
45
chemiczne zawarto API, zawarto substancji konserwuj cych i
przeciwutleniaczy, poziom produktow rozpadu
mikrobiologiczne ogolna zawarto mikroorganizmw lub jaowo
SpecyIicznym rodzajem stabilno ci in-use jest okre lenie maksymalnego terminu wa no ci
lekw jaowych po pierwszym otwarciu lub rekonstytucji. W przypadku lekw jaowych z
dodatkiem rodkow przeciwbakteryjnych lub autosterylnych, wnioskuj cy o rejestracj
powinien do czy wyniki bada stabilno ci mikrobiologicznej, dla okre lonej liczby dni,
przy okre lonej temperaturze. W przypadku lekw jaowych bez substancji konserwuj cych,
na opakowaniu powinna by zamieszczona inIormacja, e je eli lek nie zostanie natychmiast
wykorzystany, za czas i warunki przechowywania w peni odpowiada u ytkownik.
2.6. Wybrane metody stosowane w analizie daunorubicyny
W tabeli 7 przedstawiono wybrane parametry rozdzielenia metody HPLC, stosowane w
analizie daunorubicyny oraz innych antracyklin.
Tabela 7. Porownanie wybranych parametrow metod HPLC stosowanych w analizie daunorubicyny
oraz innych antracyklin |59, 1112, 1820, 2426|.
Parametry rozdziau Zastosowanie metody,
pi miennictwo
Kolumna chromatografic:na: Lichrospher RP 18, 125 mm x 4 mm
I.D., 5 m; prekolumna Lichrocart 44 100 RP 18, 5 m
Fa:a ruchoma: metanol, mieszanina 2 ml kwasu octowego z 248 ml
wody (52:48, J/J)
S:vbko przepywu: 0,7 ml/min
Detekcfa spektrofotometrvc:na: 230 nm
Wprowaa:enie: 20 l
Substancfe ao baaa : etopozyd, cytarabina i daunorubicyna
Ocena trwao ci i kompatybilno ci
mieszaniny lekow
przeciwnowotworowych: etopozydu,
cytarabiny i daunorubicyny
|24|
Kolumna chromatografic:na: MCH10 Micropak, 30 cm x 4 mm RP
18; temperatura pokojowa
Fa:a ruchoma: ukad gradientowy:
Iaza A IosIoran sodu (10 mmol/l), 3 acetonitryl (V/V);
Iaza B 100 acetonitryl
Detekcfa spekrtofotometrvc:na: 235 nm
Wprowaa:enie: 50 l
Substancfe ao baaa : cytarabina, daunorubicyna, etopozyd
Ocena trwao ci i kompatybilno ci
daunorubicyny, cytarabiny i
etopozydu w warunkach in vitro
|8|