Marlena Jodowska 176190

Projektowanie zwizkw biologicznie czynnych

Zesp Cockaynea

adanie !rojektowe"
ebra# literat$r% na te&at &$tacji '())6 i '())* i ich &olek$larnych konsekwencji +jakie $szkodzenia ,-. &aj &iejsce w syndro&ie )ockayne/a i jakie enzy&y biorce nor&alnie $dzia w na!rawie ,-. nie 0$nkcjon$j12

1. Zesp Cockaynea, nazywany take zespoem Neil-Dingwalla )horoba ta zostaa o!isana !o raz !ierwszy w rok$ 1936 i sklasy0ikowana jako zes! !rzedwczesnego starzenia2 es! )ockayne/a jest rzadk chorob genetyczn o dziedziczeni$ a$toso&alny& recesywny&4 s!owodowana de0ekte& &olek$larny& $!o5ledzajcy& &echaniz& na!rawy ,-.2 -ie!rawidowa na!rawa ,-. s!rawia4 6e chorzy z zes!oe& )ockayne/a s bardzo wra6liwi na 5wiato soneczne i &$tageny2 Jest to rzadka choroba 7 wyst%!$je raz na 890 000 $rodze: jednak szybko !ost%!$jca i ostra w !rzebieg$2 ;rednia d$go5# 6ycia osb dotkni%tych ty& zes!oe& wynosi 18 lat2 <stnieje klasy0ikacja zes!o$ )ockayne/a ze wzgl%d$ na wyst%!$jce objawy na" CS type 1 (CS- , C!N 1" 7 !osta# klasyczna CS type # (CS-$" 7 !osta# o ostrzejszy& !rzebieg$= objawy wyst%!$j j$6 !rzy $rodzeni$ CS type % 7!osta# o agodniejszy& !rzebieg$ &e'o(e'ma pigmentosa ) Cockayne syn('ome (&*-CS" es! )ockayne>a objawia si% sto!niowy& zaha&owanie& wzrost$ o !ocztk$ w okresie nie&owl%cy&4 nie!rawidowy&i !ro!orcja&i ciaa4 starczy& wyglde& twarzy +d$6e $szy4 d$6y nos4 za!adni%te oczy14 g$chot4 zab$rzenia&i ne$rologiczny&i2 ? zes!ole )ockayne>a nie &a !redys!ozycji do raka skry i innych nowotworw2 )harakterystyczne cechy" ab$rzenia wzrost$ Mikroce0alia +&aogowie1 Progeria +!rzedwczesne starzenie1 ?ra6liwo5# na 5wiato soneczne @!Anienia rozwojowe i ne$rologiczne Bkrcona d$go5# 6ycia

82 +eny CS$ (,-CC." o'az CS (,-CC/" o'az ic0 p'o(1kt es! )ockayne/a jest zwizany z &$tacja&i wyste!$jcy&i w dwch genach" )BC +znany& tak6e jako '())6 +eDcision re!air cross7co&!le&enting rodent re!air de0iciency4 co&!le&entation gro$! 61= M<ME 609F131 oraz )B. +znany& tak6e jako )G-1 l$b '())* +Dcision re!air cross7co&!le&enting rodent re!air de0iciency4 co&!le&entation gro$! *1= M<ME 609F181 o!isanych4 od!owiednio4 w rok$ 1998 i 1999 HIroelstra i ws!2 19984 1993= Jenning i ws!2 1999K2 #.1 +en CS$ Len )BC zlokalizowany jest na chro&oso&ie 10M11 i kod$je biako o &asie 16* k,a i 1F93 resztach a&inokwasowych2 Ciako )BC zawiera kilka s!ecy0icznych do&en4 wczajc w to do&en% kwasow4 region bogaty w glicyn% i dwie sekwencje sygna$ lokalizacji jadrowej +-NB12 ? dodatk$ biako )BC nale6y do rodziny B?<8OB-P8 .IPaz zale6nych od ,-.4 ktre &aj siede& charakterystycznych &otyww .IPazowych4 ktre s tak6e obecne w helikazach ,-. i (-.2

#.# +en CS Len )B. zlokalizowany jest na chro&oso&ie 9M11 i kod$je !oli!e!tyd o &asie FF k,a4 skadajcy si% z 396 reszt a&inokwasowych i sied&i$ do&en ?,7F02 ,o&ena ?, skada si% z okoo F0 reszt a&inokwasowych4 zwykle zawiera di!e!tyd Lly7Jis oddalony o 1178F reszt od -7ko:ca oraz di!e!tyd Ir!7.s! +?,1 na ko:c$ ) i tworzy za&kniete w obrecz str$kt$ry beta2 Btr$kt$ra taka &o6e 0$nkcjonowa# jako szkielet dla oddziaywa: biako7biako w tworzcych si% ko&!leksach wielobiakowych2 Ciako )B. oddzia$je z biakie& )BC4 z !odjednostk !FF czynnika transkry!cyjnego IP<<J oraz Q.C8 HJenning i ws!2 1999= -akats$ i ws!2 8000K4 jednak )B. i )BC nale6 do r6nych ko&!leksw bialkowych2

%. 21tac3e i polimo'4izmy es! )ockayne/a + )1 jest chorob s!owodowan &$tacja&i genw kod$jcych biaka zwizane z !rocesa&i na!rawy ,-. +na!rawa !rzez wyci%cie n$kleotydw4 nucleotide excision repair R -'(1 i transkry!cji +helikazy" )B.4 )BC oraz QPC4 QP, i QPL12 %.1 21tac3e wyst5p136ce w genie CS$ (,-CC." ? literat$rze na$kowej o!isano 71 &o6liwych &$tacji wyst%!$jce w obr%bie gen$ )BC +,ane z rok$ 800912 ?yst%!$j one na caej d$go5ci sekwencji geno&owej i obej&$j !rawie wszystkie rodzaje &$tacji2 ?szystkie cztery delecje w ra&ce odczyt$ s!owodowane !rzez &$tacje skadania &(-. +ang2 splice mutations1 s zgr$!owane &i%dzy do&ena&i helikazy <<< i <S2

(ys2 Liniowa mapa mutacji w genie CSB/ERCC6. Mutacje niesynonimiczne mutacje missens! przedstawiono nad se"wencj# $ia%"a& za'inne pun"towe mutacje oraz delecje poni(ej se"wencji. )omeny *eli"azy +,+-!& "wasowa domena .! oraz sygna% lo"alizacji j#drowej /LS, nuclear localization sygnal! /! oznaczono "olorem szarym. ?5rd wyst%!$jcych &$tacji &o6na wyr6ni#" !'tkie inse'c3e i (elec3e (ang. s0o't inse'tions, (eletions" Btanowi 19 z !o5rd 61 zidenty0ikowanych do tej !ory &$tacji2 ?szystkie z wyjatkie& jednej !owod$j z&ian% w ra&ce odczyt$2 21tac3e nonsensowne (ang. nonsens mutations" ? genie )BC znaleziono 1* r6nych &$tacji tego ty!$2 Przez z&ian% w kodonie )L. +kod$jcy& arginin%1 na kodon sto! IL. !owstaje skrcone biako2

21tac3e ska(ania m-N (ang. splice mutations" naleziono 18 &$tacji ty!$ s!lice2 Biede& s!o5rd nich dotyczy sekwencji konsens$sowej .L w regionie akce!torowy&4 a jedna dotyczy sekwencji konsens$sowej LT w regionie donorowy&2 21tac3e niesynonimiczne (ang. missense mutations" nanych jest 10 tego ty!$ &$tacji4 z czego F wyst%!$j w konserwatywny& !rzedziale a&inokwasw4 &i%dzy !ozycj 6704 a 6*7 w do&enie helikazowej <<<2 21tac3e w 'egionie p'omoto'a (ang. promoter mutations" ,wch !acjent !ochodzcych z (e$nion <sland byli ho&ozygotyczni !od wzglede& d$6ej delecji w geno&ie obej&$jc niekod$jcy gzon 1 i reg$latorowe sekwencje $!strea& w genie )BC2 ?szystkie kod$jce egzony +87811 byy obecne4 ale nie wykryto $ tych !acjentw biaka )BC4 ani &(-. dla tego biaka2 ,odatkowo stwierdzono brak biaka 0$zyjnego )BC7PLC,32 *olimo'4izmy ?ykryto co naj&niej F* r6nych !oli&or0iz&w w sekwencji kod$jcej )BC4 gwnie w 1O3 odlego5ci od )7ko:ca2 M$tacja !2.rg1813Lly zgoszona jako z&iana !atogeniczna w !acjencie )B7I.- HMallery i ws!2 199*= )leaUer i ws!2 1999K obecnie 0$nkcjon$je jako cz%sta !oli&or0iczna &$tacja2

? Iabeli !oni6ej !rzedstawiono !owizania &$tacji wyst%!$jcych $ !acjentw z zes!oe& )ockayne/a z konkretny&i objawa&i choroby4 jak i !rzewidywania&i dotyczcy&i biaka4 ktre kod$je dany gen4 a tak6e inny&i dany&i !acjentw2 Iabela Mutacje w genie CSB/ERCC6

%.# 21tac3e wyst5p136ce w genie CS (,-CC/" ? literat$rze znane s 38 &$tacje w obr%bie gen$ )B.2 ?5rd nich wyst%!$j" 21tac3e ska(ania m-N (ang. splice mutations" identy0ikowano 9 r6nych &$tacji w skadani$ &(-.4 wyste!$jcych $ !acjentw

o r6ny& !ochodzni$2 ? 800F rok$ o!isano !rzy!adek !acjenta z nie!rawidowy& !rzebiegie& s!licing$ HGo&ats$ i ws!2K2 transkry!t biaka )B. o !enej d$go5ci !osiadali wszyscy czonkowie rodziny4 z wyjatkie& chorego2 -ie znaleziono 6adnej &$tacji na !ozio&ie geno&$2 PAniej odnotowano kolejne !odobne !rzy!adki2 Ia obserwacja &o6e s$gerowa# wyste!owanie niezidenty0ikowanych &$tacji w obr%bie sekwencji intronowych l$b nietranskrybowanych reg$latorowych 0rag&entw2 21tac3e niesynonimiczne (ang. missense mutations" ?ykryto osie& &$tacji niesynoni&icznych2 ?szystkie zlokalizowane s w obrebie 7 do&en ?,7F0 i w!rowadzaj z&iany w resztach ewol$cyjnie konserwatywnych +w od!owiadajcych i& !ozycjach w ortologach )B.12 M$tacja !2.s!866Lly dotyczy z&iany jednej z najbardziej konserwatywnych reszt s!o5rd wszystkich do&en ?,2 7nne m1tac3e ? genie )B. wyst%!$j tak6e trzy r6ne &$tacje nonsensowne oraz !i%# insercji i delecji z&ieniajcych ra&k% odczyt$2 Bkrcenie gen$ zarwno !rzy )7ko:c$ +n!2 P2Iyr388Q14 jak i !rzy -7ko:c$ +n!2 P2Ll$13Q1 zdaja si% jednakowo w!ywa# na zanik 0$nkcji )B. i wywoanie 0enoty!$ )B2

(ys Liniowa mapa mutacji w genie CS./ERCC0. Mutacje niesynonimiczne mutacje missens! przedstawiono nad se"wencj# $ia%"a& za' inne pun"towe mutacje oraz delecje poni(ej se"wencji.)omeny 1) zaznaczono "olorem szarym. ,o&eny ?, s d$6 rodzin biaek e$kariotycznych !owizanych z szeregie& wa6nych 0$nkcji4 takich jak" !rzekazywanie sygnaw4 reg$lacja transkry!cji4 kotrola cykl$ ko&rkowego4 a!o!tozy i a$to0agii2 asadnicza 0$nkcja4 ws!lna dla wszystkich biaek z tej rodziny to kooordynowanie tworzenia si% ko&!leksw wielobiakowych2 (ol !owtarzajcych si% jednostek w ty& wy!adk$ jest tworzenie sztywnego szkielet$ dla oddzia$jcych biaek2 Przykada&i takich ko&!leksw s biaka L4 czynnik transkry!cyjny I.P<<4 ligaza $bikwityny '32 Poni6ej !rzedstawiono zestawienie wielosekwencyjne +ang2 multiple se2uence alignment1 !okaz$jce ewol$cyjnie konserwatywne reszty4 ktre $ osb z zes!oe& )ockayne/a $legy &$tacji niesynoni&icznej2

(ys 3or4wnanie wielose"wencyjne MS. 5 multiple se2uence alignment! po"azuj#ce ewolucyjn# "onserwatywno'6 reszt ulegaj#cyc* mutacjom niesynonimicznym w genie CS.2 Iabela !oni6ej !rzedstawia !owizania &$tacji wyst%!$jcych w obr%bie gen$ )B. z konkretny&i objawa&i es!o$ )ockayne/a4 jak i !rzewidywania&i dotyczcy&i biaka4 ktre kod$je dany gen4 a tak6e inny&i dany&i !acjentw2 Iabela Mutacje w genie CS./ERCC0

?i%kszo5# &$tacji gen$ )B. !owod$je dra&atyczne skrcenie !oli!e!tydw4 s!owodowane w!rowadzenie& kodon$ sto!4 z&ian w ra&ce odczyt$4 nie!rawidowo5ci w s!icing$ l$b geno&owe delecje ,-.2 T znacznej wi%kszo5ci !acjentw4 obydwa alllele gen$ s nie!rawidowe4 wi%c jest wysoce nie!rawdo!odobne by biako &ogo zachowa# swoj 0$nkcj%2 Podobnie w !rzy!adk$ gen$ )BC4 gdzie &$tacje wyste!$j w obr%bie caej sekwencji geno&owej4 bialko nie jest zdolne do !enienia swojej 0$nkcji2

8. 2olek1la'ne konsekwenc3e m1tac3i w genac0 CS i CS$ 8.1 Szlak nap'awy DN ) N,- (N1cleoti(e e9cision 'epai'" -a!rawa !rod$ktw 0otolizy i innych $szkodze: ,-.4 zwaszcza tych4 s!owodowanych dziaanie& wolnych rodnikow zachodzi w szlak$ -'( +ang2 -$cleotide eDcision re!air14 czyli na!rawy ,-. !rzez $s$ni%cie n$kleotydw2 8.# Nap'awa sp'z5ona z t'ansk'ypc36 +I)(4 ang2 7ranscription,coupled repair l$b I)7 -'(4 ang2 7ranscription,coupled nucleotide repair system1 7 &echaniz& na!rawy ,-. s!rz%6ony z transkry!cj2 Tszkodzenie ,-. &o6e s!owodowa# zatrzy&anie !rac$jcej !oli&erazy (-.2 Powod$je to !rzyczenie si% biaek QPL i )BC oraz rekr$tacj% do ko&!leks$ czynnika transkry!cyjnego IP<<B2 ,zi%ki te&$ biaka na!rawcze zysk$j dost%! do &iejsca $szkodzenia i na!rawiaj $szkodzony 0rag&ent4 dzi%ki cze&$ !oli&eraza &o6e kontyn$owa# !rac%2 8.% -ola CS w szlak1 :C-N,,o&eny ?, tworz stabilne !lat0or&y koordyn$jce oddziaywania wielobiakowych ko&!leksw2 ?ykazano4 6e )B.4 !o!rzez oddziaywania z ,,C1 +0$nkcjon$je jako linker rekryt$j$cy biaka z rodziny ?,1 jest wczane do wielo!odjednostkowego ko&!leks$4 zwanego ko&!lekse& )B. core4 wykaz$jcego aktywno5# ligazy $bikwityny '34 reg$lowan !rzez )@P9Osignaloso&e +)B-1 R ko&!leks biaek o aktywno5ci izo!e!tydazy $bikwityny2 Po eks!ozycji na !ro&ieniowanie TS4 ko&!leks )B- natych&iast czy si% z ko&!lekse& )B. core4 co inhibit$je jego aktywno5# ligazy $bikwityny2 Go&!leks )B.coreO)B- jest trans!ortowany do &atriD jdrowego w s!osb zale6ny od )BC4 gdzie !rzycza si% do zatrzy&anej4 z !owod$ &$tacji4 !oli&erazy (-. <<2 -ast%!nie raze& z biakie&)BC bierze $dzia w rekr$tacji" czynnika s!licingowego !re7&(-.4 biaka Q.C8 oraz czynnika transkry!cyjnego IJ<<B HPo$steri4 M$llenders 800*K2 -a zaawansowany& eta!ie szlak$ I)7-'(4 )B- dysocj$je o ko&!leks$ )B. core4 !rzywracajc aktywno5# ligazy $bikwityny !owizan z bialkie& )B.4 ktre jest od!owiedzialne za $bikwitynacje i !roteoso&aln degradacj% biaka )BC4 co jest kl$czowy& eta!e& dla !rzywrcenia transkry!cji !o na!rawie2 8.8 -ola CS$ w szlak1 :C-N,Ciako )BC !rzebywa w obrebie ko&!leks$ zawierajacego Poli&eraz% (-. <<4 a jego oddziaywanie z &aszyneri transkry!cyjn jest stabilizowane wyst%!owanie& $szkodze: w ,-.4 blok$jcych transkry!cj%2 Ciako )BC odgrywa wtedy kl$czow rol% w rekr$tacji do $szkodzonego &iejsca ko&!leks$ )B. coreO)B-4 acetylazy histonowej !300 i !odstawowych czynnikw $czestnic6cych w szlak$ -'(4 wczajc w to rwnie6 te4 ktre s !otrzebne w !Anych eta!ach szlak$ na!rawczego2 Ponadto4 ws!dziaajc z biakie& )B.4 )BC $&o6liwia !rzyczenie JML-14 Q.C8 oraz IP<<B z zatrzy&any& ko&!lekse& transkry!cyjny&2 Ie czynno5ci $atwiaj !rzeb$dow% chro&atyny i odczenie zatrzy&anej !oli&erazy (-. <<4 !ozwalajc na $s$ni%cie $szkodzenia ,-. !rzez &aszyneri% na!rawcz i wznowienie transkry!cji2 T osb z zes!oe& )ockayne bialka )B.4bdA )BC nie s w stanie s!eni# swojej biologicznej roli z !owod$ nagro&adzonych &$tacji2 Bzlak na!rawy ,-. -'( nie

0$nkcjon$je4 !rzez co nast%!$je nagro&adzenie 0oto!rod$ktw2 Io z kolei w!ywa na $!o5ledzon eks!resj% genw4 a w naste!ny& krok$ !rowadzi do a!o!tozy2

(ys2 Sc*emta przedstawiaj#cy szla" naprawczy /ER i rol8 $ia%e" CS. i CSB.

;. <nioski ko=cowe Mi&o coraz le!szego roz$&ienia !rocesw szlak$ -'(4 nie $dao si% $stali# !owiza: genoty!owo70enoty!owych wyst%!$jcych w ze!ole )ockayne/a2 Ciaka )B. i )BC bior $dzia w szlak$ na!rawy ,-. s!rz%6ony& z transkry!cj +I)7-'(12 Jednak istniej !odejrzenia4 6e to nie jest jedyna ich rola w !rocesach ko&rkowych2 Potrzebne jest odkrycie wszystkich &echaniz&w4 w ktrych te biaka $czestnicz4 a nast%!nie zastosowanie tej wiedzy w leczeni$ osb z zes!oe& )ocayne/a2

.. >ite'at1'a
11 Mal0$nction o0 -$clease '())17QPP (es$lts in ,iUerse )linical Mani0estations and )a$ses )ockayne Byndro&e4 Qeroder&a Pig&entos$&4 and Panconi .ne&ia Cy" Gashiya&a4 Gaz$ya= -akazawa4 V$ka= Pilz4 ,aniela I2= et al2 .M'(<).- J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" 98 <ss$e" 9 Pages" *077*19 P$blished" M.V 8 80132 81 B!ecial <ss$e on the seg&ental !rogeria )ockayne syndro&e <ntrod$ction Cy" ?ilson4 ,aUid M24 <<<= Cohr4 Silhel& .2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1997160 P$blished" M.V7JT- 80132 31 )ockayne syndro&e" Ihe eD!anding clinical and &$tational s!ectr$& Cy" Na$gel4 Sincent M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1617170 P$blished" M.V7JT- 80132 F1 Pro& laboratory tests to 0$nctional characterisation o0 )ockayne syndro&e Cy" Nanza0a&e4 Man$ela= Saz4 Cr$no= -ardo4 Iiziana= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1717179 P$blished" M.V7JT- 8013 91 )ockayne syndro&e !athogenesis" Nessons 0ro& &o$se &odels Cy" Jaars&a4 ,ick= Uan der Pl$ij&4 <ngrid= Uan der Jorst4 Lijsbert$s I2 J2= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1*07199 P$blished" M.V7JT- 8013 61 Ihe role o0 )ockayne syndro&e gro$! . +)B.1 !rotein in transcri!tion7co$!led n$cleotide eDcision re!air Cy" Baijo4 Masa0$&i M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1967801 P$blished" M.V7JT- 8013 71 M$lti!le interaction !artners 0or )ockayne syndro&e !roteins" <&!lications 0or geno&e and transcri!to&e &aintenance Cy" .a&ann4 Maria ,2= M$0t$ogl$4 Melte&= Cohr4 Silhel& .2= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 818788F P$blished" M.V7JT- 8013 *1 ?hat role +i0 any1 does the highly conserUed )BC7PLC,3 0$sion !rotein !lay in )ockayne syndro&eW Cy" ?einer4 .lan M2= Lray4 N$cas I2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 8897833 P$blished" M.V7JT- 8013 91 )ockayne syndro&e gro$! C +)BC1 !rotein" .t the crossroads o0 transcri!tional networks Cy" Selez7)r$z4 (enier= 'gly4 Jean7Marc M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 83F78F8 P$blished" M.V7JT- 8013 101 (e!air o0 oDidatiUely generated ,-. da&age in )ockayne syndro&e Cy" Ghobta4 .ndriy= '!e4 Cernd M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 8937860 P$blished" M.V7JT- 8013 111 )once!t$al deUelo!&ents in the ca$ses o0 )ockayne syndro&e Cy" )leaUer4 Ja&es '2= CezrookoUe4 Sladi&ir= (eUet4 <ngrid= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 8*F7890 P$blished" M.V7JT- 8013 1#" )ockayne syndro&e Cy" Ga&enisch4 V2= Cerneb$rg4 M2 M',< <-<B)J' L'-'I<G Sol$&e" 8F <ss$e" F Pages" 86*7878 P$blished" ,') 8018 131 J$&an )ockayne syndro&e C !rotein reci!rocally co&&$nicates with &itochondrial !roteins and !ro&otes transcri!tional elongation Cy" CerM$ist4 Crian (2= )an$goUi4 )handrika= Bykora4 Peter= et al2 -T)N'<) .)<,B ('B'.()J Sol$&e" F0 <ss$e" 17 Pages" *3987*F09 P$blished" B'P 8018 1F1 -e$ro!athology o0 )ockayne syndro&e" 'Uidence 0or i&!aired deUelo!&ent4 !re&at$re aging4 and ne$rodegeneration Cy" ?eidenhei&4 Garen M2= ,ickson4 ,ennis ?2= (a!in4 <sabelle M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 130 <ss$e" 9 Pages" 6197636 P$blished" B'P 8009 1;" Ihe role o0 )ockayne Byndro&e gro$! C +)BC1 !rotein in base eDcision re!air and aging Cy" BteUnsner4 Iinna= M$0t$ogl$4 Melte&= .a&ann4 Maria ,iget= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 189 <ss$e" 77* Pages" FF17FF* P$blished" JTN7.TL 800* 1.1 )ockayne syndro&e gro$! C cell$lar and bioche&ical 0$nctions Cy" Nicht4 )N= BteUnsner4 I= Cohr4 S. .M'(<).- J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" 73 <ss$e" 6 Pages" 181771839 P$blished" ,') 8003 171 )ockayne syndro&e" de0ectiUe re!air o0 transcri!tionW Cy" UanLool4 .J= UanderJorst4 L= )itterio4 '= et al2 'MC@ J@T(-.N Sol$&e" 16 <ss$e" 1F Pages" F1997F168 P$blished" JTN 16 1997

1*1 . s$&&ary o0 &$tations in the TS7sensitiUe disorders" Qeroder&a !ig&entos$&4 )ockayne syndro&e4 and trichothiodystro!hy Cy" )leaUer4 J'= Iho&!son4 NJ= (ichardson4 .B= et al2 JTM.- MTI.I<@- Sol$&e" 1F <ss$e" 1 Pages" 9788 P$blished" 1999 191 )ockayne syndro&e 7 . !ri&ary de0ect in ,-. re!air4 transcri!tion4 both or neitherW Cy" Priedberg4 ') C<@'BB.VB Sol$&e" 1* <ss$e" 9 Pages" 731773* P$blished" B'P 199 801 Ihe &any 0aces o0 )ockayne syndro&e Cy" B!iUak4 L P(@)'',<-LB @P IJ' -.I<@-.N .).,'MV @P B)<'-)'B @P IJ' T-<I', BI.I'B @P .M'(<). Sol$&e" 101 <ss$e" F3 Pages" 1987371987F P$blished" @)I 86 800F 811 . kindred with )ockayne syndro&e ca$sed by &$lti!le s!licing Uariants o0 the )B. gene Cy" Go&ats$4 .= B$z$ki4 B= <nagaki4 I= et al2 .M'(<).- J@T(-.N @P M',<).N L'-'I<)B P.(I . Sol$&e" 18*. <ss$e" 1 Pages" 67771 P$blished" JTN 1 800F 881 .ctiUation o0 !93 or loss o0 the )ockayne syndro&e gro$! C re!air !rotein ca$ses &eta!hase 0ragility o0 h$&an T14 T84 and 9B genes Cy" V$4 .,= Pan4 JV= Niao4 ,X= et al2 M@N')TN.( )'NN Sol$&e" 9 <ss$e" 9 Pages" *017*10 P$blished" M.V 8000 831 )ockayne syndro&e4 $nderlying &olec$lar de0ects and !93 Cy" CerM$ist4 Crian (2= Cohr4 Silhel& .2 )'NN )V)N' Sol$&e" 10 <ss$e" 83 Pages" 39977399* P$blished" ,') 1 8011 8F1 )ockayne syndro&e ca$sed by !aternally inherited 9 Mb deletion o0 10M1128 and a 0ra&eshi0t &$tation o0 '())6 Cy" Lhai4 Bhailly Jain= Bhago4 Mary= Bhro004 Manohar= et al2 'T(@P'.- J@T(-.N @P M',<).N L'-'I<)B Sol$&e" 9F <ss$e" 3 Pages" 8787876 P$blished" M.V7JT- 8011 891 M$tant )ockayne syndro&e gro$! C !rotein inhibits re!air o0 ,-. to!oiso&erase <7,-. coUalent co&!leD Cy" Joribata4 Gats$yoshi= Baijo4 Masa0$&i= Cay4 M$i -2= et al2 L'-'B I@ )'NNB Sol$&e" 16 <ss$e" 1 Pages" 101711F P$blished" J.- 8011 861 M$tation T!date 0or the )BCO'())6 and )B.O'())* Lenes <nUolUed in )ockayne Byndro&e Cy" Na$gel4 S2= ,alloz4 )2= ,$rand4 M2= et al2 JTM.- MTI.I<@- Sol$&e" 31 <ss$e" 8 Pages" 1137186 P$blished" P'C 8010 871 Maternal origin o0 a de noUo &icrodeletion s!anning the '())6 gene in a classic 0or& o0 the )ockayne syndro&e Cy" hang4 J$iwen= Lao4 Jialin= Ve4 J$n= et al2 'T(@P'.- J@T(-.N @P M',<).N L'-'I<)B Sol$&e" 9F <ss$e" F Pages" '3*97'393 P$blished" JTN7.TL 8011 8*1 Molec$lar analysis o0 &$tations in the )BC +'())61 gene in !atients with )ockayne syndro&e +Uol 684 !g 774 19971 Cy" Mallery .M'(<).- J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" 6F <ss$e" 9 Pages" 1F9171F91 P$blished" M.V 1999 891 Molec$lar analysis o0 &$tations in the )BC +'())61 gene in !atients with )ockayne syndro&e Cy" Mallery4 ,N= Ianganelli4 C= )olella4 B= et al2 .M'(<).- J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" 68 <ss$e" 1 Pages" 777*9 P$blished" J.- 199* 301 )ockayne syndro&e" a new &$tation in the '())* gene Cy" )onchello7Monleon4 (ocio= Pena7Beg$ra4 Jose N2= Iello7Martin4 .ngela= et al2 ('S<BI. ,' -'T(@N@L<. Sol$&e" 99 <ss$e" F Pages" 8907891 P$blished" .TL 16 8018 %1" M$tation T!date 0or the )BCO'())6 and )B.O'())* Lenes <nUolUed in )ockayne Byndro&e Cy" Na$gel4 S2= ,alloz4 )2= ,$rand4 M2= et al2 JTM.- MTI.I<@- Sol$&e" 31 <ss$e" 8 Pages" 1137186 P$blished" P'C 8010 381 Prenatal ,iagnosis o0 )ockayne Byndro&e Iy!e . Cased on the <denti0ication o0 Iwo -oUel M$tations in the '())* Lene Cy" )onte4 )hiara= ,>.!ice4 Maria (osaria= Cotta4 .nnalisa= et al2 L'-'I<) I'BI<-L .-, M@N')TN.( C<@M.(G'(B Sol$&e" 13 <ss$e" 1 Pages" 1877131 P$blished" P'C 8009 331 )ockayne syndro&e" Ihe eD!anding clinical and &$tational s!ectr$& Cy" Na$gel4 Sincent M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 1617170 P$blished" M.V7JT- 8013 3F1 )ockayne syndro&e" a new &$tation in the '())* gene Cy" )onchello7Monleon4 (ocio= Pena7Beg$ra4 Jose N2= Iello7Martin4 .ngela= et al2 ('S<BI. ,' -'T(@N@L<. Sol$&e" 99 <ss$e" F Pages" 8907891 P$blished" .TL 16 8018 391 )ockayne syndro&e &$tations in IP<<J i&!air (-. !oly&erase < transcri!tion Cy" NebedeU4 .nton= .ss0alg4 (obin= Bchelling4 .drian= et al2 )on0erence" F0th .nn$al Meeting o0 the '$ro!ean7Bociety70or7,er&atological7(esearch +'B,( 80101 Nocation" Jelsinki4 P<-N.-, ,ate" B'P 0*7114 8010 B!onsor+s1" '$ro!ean Boc ,er&atolog (es J@T(-.N @P <-S'BI<L.I<S' ,'(M.I@N@LV Sol$&e" 130 B$!!le&ent" 8 Pages" B*87B*8 P$blished" B'P 8010 361 )ockayne syndro&e ty!e ." noUel &$tations in eight ty!ical !atients Cy" Certola4 ,ebora (2= )ao4 Jenian= .lbano4 Nilian M2 J2= et al2

J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" 91 <ss$e" * Pages" 7017709 P$blished" .TL 8006 371 )G-1 +M<M 816F001" &$tations in )ockayne syndro&e ty!e . and a new co&&on !oly&or!his& Cy" )ao4 J-= ?illia&s4 )= )arter4 M= et al2 J@T(-.N @P JTM.- L'-'I<)B Sol$&e" F9 <ss$e" 1 Pages" 61763 P$blished" J.- 800F 3*1 Ihree noUel &$tations res!onsible 0or )ockayne syndro&e gro$! . Cy" (en4 V= Baijo4 M= -akats$4 V= et al2 L'-'B Y L'-'I<) BVBI'MB Sol$&e" 7* <ss$e" 1 Pages" 937108 P$blished" P'C 8003 391 Phenoty!ic conseM$ences o0 &$tations in the conserUed &oti0s o0 the !$tatiUe helicase do&ain o0 the h$&an )ockayne Byndro&e Lro$! C gene Cy" M$0t$ogl$4 M= Belzer4 (= I$o4 J= et al2 L'-' Sol$&e" 8*3 <ss$e" 178 Pages" 877F0 .rticle -$&ber" P<< B037*71119+01100*707* P$blished" J.- 83 8008 F01 . s$&&ary o0 &$tations in the TS7sensitiUe disorders" Qeroder&a !ig&entos$&4 )ockayne syndro&e4 and trichothiodystro!hy Cy" )leaUer4 J'= Iho&!son4 NJ= (ichardson4 .B= et al2 JTM.- MTI.I<@- Sol$&e" 1F <ss$e" 1 Pages" 9788 P$blished" 1999 F11 M$lti!le interaction !artners 0or )ockayne syndro&e !roteins" <&!lications 0or geno&e and transcri!to&e &aintenance Cy" .a&ann4 Maria ,2= M$0t$ogl$4 Melte&= Cohr4 Silhel& .2= et al2 M')J.-<BMB @P .L'<-L .-, ,'S'N@PM'-I Sol$&e" 13F <ss$e" 976 B!ecial <ss$e" B< Pages" 818788F P$blished" M.V7JT- 8013