MONIKA RYBA-STANISAWOWSKA

ZABURZENIA REGULACJI REAKTYWNOCI

ZAPALNEJ W PATOGENEZIE CUKRZYCY TYPU 1:
POSTPY PATOFIZJOLOGII I MOLIWO NOWEGO
RODZAJU LECZENIA
DISTURBANCES OF THE INFLAMMATORY REACTIVITY IN DIABETES
MELLITUS TYPE 1: NEW PATHOPHYSIOLOGICAL AND THERAPEUTIC
POTENTIAL
Katedra i Zakad Immunologii,
Gdaski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Cukrzyca typu 1 jest chorob zapaln, ocharakterze postpujcym, ktr cechuje obecno licznych biomarkerw stanu
zapalnego. Przewleky stan zapalny wynika zhomeostazy wukadzie odpornociowym. Zaburzenia te dotycz, midzy innymi, dwch populacji limfocytw T pomocniczych regulatorowych Treg iefektorowych, prozapalnych Th17. Limfocyty Treg kontroluj komrki zapalne
inadreaktywne, zatem zaburzenia rwnowagi pomidzy Treg aprozapalnymi Th17 na korzy Th17 moe by jednym zczynnikw, ktry
przyczynia si do rozwoju pnych powika cukrzycowych.
Badania populacji limfocytw regulujcych odpowied immunologiczn ibiorcych udzia wpatogenezie chorb zapalnych iautoimmunizacyjnych mog pomc wopracowaniu modelu modulacji stanu zapalnego wcelu jego zastosowania wprofilaktyce iterapii cukrzycy typu 1
oraz take jej specyficznych powika.
Sowa kluczowe Cukrzyca typu 1, zapalenie, regulacja odpowiedzi immunologicznej, Treg, Th17.
SUMMARY. Diabetes type 1 is a chronic inflammatory, progressive disease, characterized by an increased production of inflammatory
markers. Such chronic inflammatory response is etiologically related to disturbed immune system homeostasis. This refers to two populations of lymphocytes 1. T helper lymphocytes regulatory Tregs and 2. effector, proinflammatory Th17. Tregs act as the suppress ors
of the inflammatory diabetogenic reaction as well as their producers overactive proinflammatory cells: thus the imbalance between Tregs
and pathogenic, pro-inflammatory Th17 in favour of Th17 is one of the factors, which can lead to the development of diabetes and its late,
vascular complications.
The studies on the Treg/Th17 populations were aimed to work out acorrective modulation of this inflammation model and its practical application in prevention and therapy of diabetes type 1 and its possible diabetic complications.
Key words Type 1 diabetes, inflammation, immune regulation, Treg, Th17.

CUKRZYCA TYPU 1 JAKO PRZEWLEKA

CHOROBA ZAPALNA
Wedug danych instytutu NIDDK (National Institute
of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) okoo
215000 modych ludzi poniej 20 roku ycia choruje na

50

cukrzyc typu 1 (DM1, Diabetes Mellitus 1). Wpopulacjach europejskich, takich jak Polska, Niemcy czy Francja ten odsetek jest najwikszy, a ryzyko zachorowania
wynosi okoo 39%. W2005 roku wEuropie stwierdzono 15 000 nowych przypadkw cukrzycy typu 1 udzieci w wieku od 0 do 14 lat. Przypuszcza si, e liczba

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 1. Zwizek wybranych cytokin prozapalnych z cukrzyc typu 1.

Cytokina

Komentarz

rdo

TNF

podwyszony poziom w surowicy; koreluje z poziomem CRP i VEGF; IL-6

koreluje z poziomem wyrwnania metabolicznego;
predyktor rozwoju powika naczyniowych

(4, 6, 7)

IL-6

podwyszony surowiczy poziom; koreluje z poziomem CRP i TNF; indukuje

ekspresj VEGF; czony z rozwojem retino- i nefropatii

(8, 9)

VEGF

indukuje produkcj IL-6 ITNF, stymuluje neowaskularyzacj wprzebiegu

nefro- iretinopatii

(7, 10)

IL-18

podwyszony poziom w surowicy; koreluje z sICAM ; wzrasta wraz z progresj

cukrzycy; indukuje produkcj IFN-; rola w patofizjologii pnych powika

(11-13)

IL-12

podwyszony poziom w surowicy i cieczy wodnistej;

indukuje produkcj IFN-; wzrasta wraz z progresj cukrzycy; udzia w rozwoju
retinopatii

(13, 14)

TNF, tumor necrosis factor; CRP, c-reactive protein; VEGF, vascular endothelial growth factor; IL, interleukin; sICAM, soluble intercellular
adhesion molecule; IFN-, interferon-.

przypadkw cukrzycy typu 1 udzieci poniej pitnastego roku ycia wzronie z94 000 w2005 roku do 24 400
w2020 roku (1).
Cukrzyca typu 1 jest chorob zapaln, ocharakterze
postpujcym, ktr cechuje obecno licznych biomarkerw stanu zapalnego (2-4). Wrd tych markerw mona wymieni midzy innymi: biako C-reaktywne (CRP,
C-reactive Protein), IL-1, czynnik martwicy nowotworu
(TNF, Tumor Necrosis Factor), IL-6, IL-12 czy naczyniowo-rdbonkowy czynnik wzrostu (VEGF, Vascular
Endothelial Growth Factor) (5). Zwizek niektrych cytokin prozapalnych zcukrzyc typu 1 przedstawia tab. 1.
Wykazano, e pacjenci zcukrzyc typu 1 maj znacznie wyszy poziom biaka CRP w porwnaniu do osb
zdrowych (15), co wie si ze zwikszon produkcj cytokin ocharakterze prozapalnym (5). Podobnie wyglda
produkcja TNF i IL-6, ktre maj zdolno do indukcji
ekspresji VEGF (10). Zkolei VEGF, bdc regulatorem
neowaskularyzacji, zwiksza przepuszczalno naczy,
wzmaga chemotaksj monocytw, makrofagw i komrek rdbonka. Poza tym, zwrotnie indukuje monocyty
do produkcji IL-6 iTNF (7). Konsekwencj nadmiernej
produkcji czynnikw prowadzcych do nasilenia lokalnych reakcji zapalnych moe by uszkodzenie naczy,
a dalej rozwj pnych powika cukrzycowych, ktre
stanowi due zagroenie dla zdrowia iycia. Gwnym
powodem znacznie obnionej dugoci ycia upacjentw
zcukrzyc typu 1 jest rozwj nefro i/lub retinopatii.
Dlatego tak wane s prby modulacji stanu zapalnego w cukrzycy typu 1, aby mc efektywnie zapobiega
rozwojowi i progresji pnych powika cukrzycowych
- retinopatii, nefropatii, neuropatii oraz chorb ukadu
sercowo-naczyniowego.

LIMFOCYTY REGULATOROWE TREG

VS EFEKTOROWE TH17 IREGULACJA
ODPOWIEDZI ZAPALNEJ WCUKRZYCY TYPU 1
Utrzymanie homeostazy w ukadzie odpornociowym jest warunkiem niezbdnym do jego prawidowego
funkcjonowania. Wszelkie zaburzenia tej zdolnoci mog
prowadzi do rozwoju chorb od autoimmunizacyjnych
do tych opodou nowotworowym (16). Ukad odpornociowy musi dysponowa prawidowymi mechanizmami
regulacji odpowiedzi immunologicznej, ktre powinny
by dostosowane do warunkw aktualnie panujcych
wustroju.
Za utrzymanie homeostazy odpowiedzialna jest wyspecjalizowana subpopulacja limfocytw T, opisana po
raz pierwszy wroku 1970, charakteryzujca si zdolnoci do immunosupresji (17, 18). Wlatach 90-tych zesp
Sakaguchi i wsp. wykaza, e limfocyty T pomocnicze
wykazujce ekspresj podjednostki receptora dla IL-2
kontroluj aktywno autoreaktywnych limfocytw T
wwarunkach in vivo (19). Komrki te nazwano limfocytami T regulatorowymi (Tregs, Regulatory T cells).
Badania na modelach zwierzcych pokazay, e adoptywny transfer limfocytw T regulatorowych moe
zapobiega lub nawet leczy wiele chorb autoimmunizacyjnych, alergie, czy reakcje nadwraliwoci. Ich obecno wie si z wystpowaniem tolerancji, natomiast
nadmierna aktywno jest odpowiedzialna za zwikszon
wraliwo na rozwj nowotworw iinfekcji (20).
Limfocyty Treg s odpowiedzialne za hamowanie
nadmiernej zdolnoci wielu typw komrek do proliferacji i/lub produkcji cytokin prozapalnych (21, 22).
Charakteryzuj si ko-ekspresj czsteczek CD4, CD25

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

51

iczynnika transkrypcyjnego Foxp3, ktry odpowiada za

ich aktywno immunosupresyjn (23, 24).
Defekty ilociowe i/lub jakociowe wpopulacji limfocytw Treg zaobserwowano upacjentw zniektrymi
chorobami zapalnymi i/lub autoimmunizacyjnymi, jak:
modziecze zapalenie staww (25), przewleke zapalenie wtroby typu C (26), autoimmunologiczne zapalenie
wtroby (27), tocze ukadowy (28, 29), iinne (30, 31).
Niekiedy niski odsetek tych komrek korelowa z ciszym przebiegiem choroby, bd gorszymi rokowaniami.
Badania pacjentw z cukrzyc typu 1 przeprowadzone
wgdaskim orodku (32-34) potwierdziy wyniki uzyskane przez innych badaczy, e wcukrzycy typu 1 dochodzi
do zaburze liczby i/bd funkcji limfocytw T regulatorowych (35-37). Wart odnotowania jest rwnie fakt, i
w chorobach autoimmunizacyjnych takich jak reumatoidalne zapalenie staww, stwardnienie rozsiane czy cukrzyca myszy NOD (non obese diabetic) stwierdzono, e
stan zapalny manifestujcy si wysokim poziomem TNF
upoledza populacj limfocytw Treg pod wzgldem jakociowym i/lub ilociowym (38-42).
Jak si okazuje regulacja odpowiedzi zapalnej i autoimmunizacyjnej nie zaley tylko od limfocytw Treg,
ale rwnie od zwizanej zni populacji komrek Th17,
ktre opisane zostay po raz pierwszy w2000 roku jako
limfocyty wchodzce winterakcje zneutrofilami podczas
infekcji bakteryjnych igrzybiczych (43). Dalsza analiza
ich funkcji efektorowej wykazaa, e stanowi odrbn
populacj efektorowych limfocytw T pomocniczych
o silnych waciwociach prozapalnych (44). Posiadaj
sabe waciwoci proliferacyjne i cytotoksyczne, produkuj wiele cytokin, zktrych najwaniejsz jest IL-17
(44). Bierze ona udzia wpromowaniu odpowiedzi zapalnej poprzez indukcj produkcji cytokin ichemokin tej odpowiedzi, takich jak TNF, IL-1, IL-6, IL-22, CXCL1 czy
CXCL8 iinnych (45, 46).
Nadmiern aktywno limfocytw Th17 wie si
z patogenez chorb zapalnych i autoimmunizacyjnych
(45, 47-50) a zaburzenie rwnowagi Th17/Treg zostao
ju opisane w wielu chorobach (51). Ciekawe wnioski
uzyskano z bada na mysim modelu cukrzycy, kiedy to
zaobserwowano wysokie stenia transkryptu genu kodujcego IL-17 utych myszy, co wizao si zprzyspieszeniem procesu chorobowego (52). Zkolei badania Jain
R i wsp. wykazay, e terapia myszy NOD sekwencj
206-220 peptydu GAD (glutamic acid decarboxylase)
GAD2 skoniugowanego zczsteczk immunoglobuliny
Ig-GAD2, chroni przed rozwojem cukrzycy iwie si ze
obnieniem odsetka komrek Th17 (53).
Jak ju wspomniano istnieje powizanie pomidzy limfocytami Treg a Th17. Czynnik transkrypcyjny
Foxp3 moe dziaa jako represor lub aktywator wielu
genw (54). Badania na myszach pokazay, e wizanie Foxp3 do genu kodujcego czynnik transkrypcyjny

52

Stat3, kluczowy winicjowaniu rnicowania linii Th17,

znacznie ogranicza odpowied zalen od tych komrek
(55). Winnym badaniu pokazano, e nadprodukcja Foxp3
skutkuje silnym obnieniem ekspresji genu il17a (56).
Foxp3 nie wie si bezporednio z promotorem genu
il17a, ale dziaa w wyniku wizania do czynnika transkrypcyjnego RORt, ktry jest niezbdny do aktywacji
transkrypcji il17a (56). Powizanie pomidzy limfocytami Treg iTh17 wwarunkach in vivo zostao potwierdzone przez wielu autorw. Wykazano, e wrodowisku zapalnym aktywno immunosupresyjna limfocytw Treg
moe zosta utracona prowadzc do indukcji ekspresji
IL-17 wtych komrkach (57, 58). Zdrugiej strony, limfocyty Th17 maj zdolno rnicowania wkierunku tzw.
regulatorowych Th17, ktre kontroluj przebieg reakcji
zapalnej (51, 58, 59). Wykazano, e IL-17 jest produkowana we wczesnych etapach odpowiedzi na stymulacj
antygenow, natomiast pniej gdy wczane s mechanizmy antyzapalne, jej produkcja powoli ulega zahamowaniu (59).
Limfocyty regulatorowe Treg kontroluj komrki zapalne i nadreaktywne, zatem zaburzenia rwnowagi pomidzy Treg aprozapalnymi Th17 na korzy Th17 jest
by moe jednym zczynnikw, ktry przyczynia si do
rozwoju pnych powika cukrzycowych. Badania populacji limfocytw regulujcych odpowied immunologiczn ibiorcych udzia wpatogenezie chorb zapalnych
iautoimmunizacyjnych mogyby pomc wopracowaniu modelu modulacji aktywnoci komrek zapalnych/
patogennych w celu jego zastosowania w profilaktyce
iterapii ewentualnych powika cukrzycowych.
Jakie s patogenetyczne mechanizmy tych zaburze?
Przedstawiono je wdalszej czci opracowania pkt.
1, 2, 3, 4 i5.
1. Istotn przyczyn zaburze limfocytw Treg u chorych na cukrzyc typu 1 jest zaburzenie reaktywnoci
na prozapaln cytokin TNF.
TNF jest wielofunkcyjn cytokin prozapaln wpywajc na wzrost, rnicowanie, metabolizm wielu typw
komrek. Jest produkowany gwnie przez aktywowane
monocyty i makrofagi i jest zaangaowany w regulacj
aktywnoci komrek ukadu odpornociowego. Zwikszone wytwarzanie TNF odgrywa rol w patogenezie
przewlekych chorb zapalnych, takich jak RZS (Reumatoidalne Zapalnie Staww) czy choroba Crohna (60), aterapia tych chorb zuyciem przeciwcia anty-TNF przynosi istotn popraw wzakresie dolegliwoci iobjaww
(61, 62). Badania rnych grup wykazay, e limfocyty
T regulatorowe charakteryzuj si ekspresj receptora
dla TNF TNFR2 (tumor necrosis factor receptor type
2), co sugeruje e TNF wsposb bezporedni moe albo
promowa, albo przeciwnie hamowa aktywno tych
komrek (63). Zwikszony odsetek limfocytw T regulatorowych z ekspresj receptora TNFR2 wykazano ju

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

upacjentw zreumatoidalnym zapaleniem staww (40),

atake we krwi pacjentw zcukrzyc typu 1 badanych
w naszym orodku (34). Ostatnio ukazaa si praca potwierdzajca te dane (64). Dodatkowo, potwierdzono, e
receptor TNFR2 ulega konstytutywnej ekspresji wanie
na komrkach Treg CD4+CD25+, ale nie na krcych
limfocytach efektorowych CD4+CD25- (40). Ponadto,
podanie Infliximabu chimerycznego, ludzko-mysiego
przeciwciaa anty-TNF dzieciom z aktywn chorob
Crohna prowadzio do wzrostu odsetka limfocytw T regulatorowych utych dzieci (65).
Aby okreli czy TNF, bdcy jednym z gwnych
markerw toczcego si procesu zapalnego wprzebiegu
cukrzycy typu 1 (4, 6), ma niekorzystny wpyw na populacj limfocytw T regulatorowych CD4+Foxp3+ oraz
czy neutralizacja tej cytokiny przynosi jakie wymierne
efekty przebadano wpyw tej cytokiny ijej przeciwciaa
w warunkach in vitro na odsetek limfocytw T regulatorowych CD4+Foxp3+, CD4+Foxp3+TNFR2+, a take poziom ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3
wtych komrkach upacjentw zcukrzyc typu 1 (66).
Poza tym okrelono wpyw przeciwciaa anty-TNF na
zdolno limfocytw Treg do hamowania produkcji IFN-
whodowlach mieszanych zlimfocytami efektorowymi (66).
Wyniki przeprowadzonych bada wykazay, e pacjenci zcukrzyc typu 1 mieli niszy odsetek limfocytw
T CD4+Foxp3+ iwyszy odsetek CD4+Foxp3+TNFR2+
w porwnaniu do zdrowych ochotnikw z grupy kontrolnej. Ponadto limfocyty Treg CD4+Foxp3+ pacjentw
z DM1 charakteryzoway si nisz ekspresj czynnika
transkrypcyjnego Foxp3 wporwnaniu do komrek Treg
osb zdrowych. Co wicej, dodanie przeciwcia anty-TNF
do hodowli in vitro korygowao zaburzony fenotyp Treg
ipodwyszao odsetek komrek wykazujcych ekspresj
czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (66). Poziom ekspresji
Foxp3 moe by wyznacznikiem aktywnoci supresorowej Treg (67), dlatego przeprowadzono analiz zalenoci midzy poziomem jego ekspresji azdolnoci limfocytw Treg do hamowania produkcji IFN whodowlach
mieszanych zlimfocytami efektorowymi. Okazao si, e
im wysza ekspresja czynnika transkrypcyjnego Foxp3
wyraona jako rednia intensywno fluorescencji (MFI,
mean fluorescence intensity), tym mniej IFN produkuj
komrki efektorowe (66). Ponad to w grupie pacjentw
zcukrzyc typu 1 stwierdzono ujemn korelacj pomidzy surowiczym poziomem TNF aodsetkiem limfocytw
T CD4+Foxp3+. Podobn korelacj zaobserwowano midzy poziomem ekspresji czynnika Foxp3 a surowiczym
poziomem TNF (66).
Wyniki opisanych bada pokazay, e modulacja poziomu TNF moe znale zastosowanie wterapii pacjentw zcukrzyc typu 1.
Wedug dostpnej wiedzy (PubMed 2011), ocena
fenotypu i funkcji Treg po modulacji anty-TNF/TNF

zostao wykonane po raz pierwszy uchorych zcukrzyc

typu 1 (66), awyniki tych bada przyczyniy si do opracowania metody wykorzystania namnoonych in vitro
limfocytw T regulatorowych w dowiadczalnej terapii
dzieci ze wieo wykryt cukrzyc typu 1 (68).
2. Upacjentw zcukrzyc typu 1 wystpuje zaburzenie
rwnowagi wpopulacji limfocytw Treg/Th17.
Biorc pod uwag dane literaturowe wskazujce, e
w wielu chorobach z towarzyszcym stanem zapalnym
i/lub autoimmunizacyjnych rwnowaga wpopulacji regulatorowych limfocytw Treg iefektorowych limfocytw
Th17 jest zaburzona (51), postawiono pytanie czy cukrzycy typu 1 towarzyszy zmniejszenie iloci limfocytw
Treg inadmierna odpowied limfocytw Th17 oraz czy
ma to zwizek z rozwojem pnych powika mikronaczyniowych (69).
W tym celu metod cytometrii przepywowej okrelono status limfocytw Treg CD4+Foxp3+ oraz Th17
CD4+IL17A+ w hodowlach jednojdrzastych komrek
krwi obwodowej - PBMC (peripheral blood mononuclear cells) odpowiednio spoczynkowych iaktywowanych.
Dodatkowo okrelono poziom ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 i interleukiny 17A wyraony jako
rednia intensywno fluorescencji MFI odpowiednio
wkomrkach Treg iTh17 (69).
Analiza cytometryczna wykazaa, e pacjenci zcukrzyc typu 1 wykazuj niedobr limfocytw Treg inadmiar limfocytw Th17 wporwnaniu do zdrowych ochotnikw zgrupy kontrolnej. Analizujc stopie powizania
pomidzy komrkami Treg aTh17 okazao si, e istnieje
statystycznie istotna, ujemna korelacja pomidzy tymi
dwiema populacjami. Podobnej zalenoci nie zaobserwowano uosb zdrowych zgrupy kontrolnej (69). Dodatkowo wykazano odwrotn, statystycznie istotn korelacj
midzy poziomem ekspresji czynnika transkrypcyjnego
Foxp3 apoziomem ekspresji IL-17A (69).
Jak ju wczeniej wspomniano, czynnik transkrypcyjny Foxp3 moe dziaa jako represor transkrypcji
genu kodujcego biako RORt odpowiedzialne za indukcj produkcji interleukiny 17A (56). Jeli nadprodukcja Foxp3 hamuje zalen od RORt syntez IL-17A,
to zbyt niska ekspresja Foxp3 prawdopodobnie nie jest
w stanie utrzyma rwnowagi Treg/Th17. Mona wic
przypuszcza, e zaburzenia poziomu ekspresji czynnika
transkrypcyjnego Foxp3 w komrkach Treg pacjentw
zcukrzyc typu 1 mog prowadzi do niewystarczajcej
kontroli nad aktywnoci limfocytw Th17. Nie wiadomo dlaczego poziom ekspresji Foxp3 w limfocytach
Treg pacjentw zcukrzyc typu 1 ulega obnieniu. By
moe wpyw na to ma przewleky stan zapalny. Ekspresja Foxp3 jest hamowana, wic czynnik transkrypcyjny
RORt indukuje rnicowanie komrek CD4+IL17A+.
Rwnowaga Treg/Th17 zostaje przesunita w kierunku

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

53

komrek Th17. Mona wic przypuszcza, e wwarunkach toczcej si przewlekej reakcji zapalnej, tak jak ma
to miejsce w cukrzycy typu 1, nie dochodzi do supresji
aktywnoci limfocytw Th17. Co wicej, nastpuje ich
ekspansja irnicowanie.
Niedawno pojawiy si doniesienia, e nie wszystkie
limfocyty Th17 maj waciwoci prozapalne. Niektre
z nich mog wykazywa fenotyp regulatorowy (51, 57,
59) Wzwizku ztym sprawdzono czy wlimfocytach Th17
pacjentw z cukrzyc typu 1 dochodzi do jednoczesnej
ekspresji IL17A iczynnika transkrypcyjnego Foxp3. Jednake nie stwierdzono obecnoci takiej subpopulacji komrek we krwi obwodowej wbadanej grupie pacjentw
z cukrzyc typu 1 (69). Taka subpopulacja limfocytw
moe po prostu nie wystpowa w analizowanej grupie
pacjentw, bd limfocyty T Foxp3+IL17A+ mog stanowi stosunkowo niewielk pul komrek, ktra obejmuje subpopulacj ofenotypie CD4+CD25highDR- (70).
Wykazano, e limfocyty Foxp3+IL17+ wykazuj rwnie
ekspresj receptora CCR6 i czynnika transkrypcyjnego
RORt (71) i prawdopodobnie bior udzia w odpowiedzi na patogeny, jednoczenie kontrolujc przebieg reakcji zapalnej. Jeli nie-patogenne, regulatorowe limfocyty
Th17 wystpuj upacjentw zcukrzyc typu , dalsze badania zuyciem bardziej specyficznych markerw pomogyby rozstrzygn t kwesti.
Utrzymujcy si stan zapalny moe sprzyja rozwojowi powika mikronaczyniowych. Ryzyko ich wystpienia zaley od czasu trwania choroby i poziomu hiperglikemii. Wbadaniach gdaskiego orodka dokonano
oceny zwizku midzy statusem limfocytw Treg iTh17
aczynnikami, ktre mog odgrywa rol wrozwoju tych
powika (69). Wykazano odwrotn korelacj pomidzy
odsetkiem limfocytw Treg, ekspresj Foxp3 a czasem
trwania cukrzycy i poziomem HbA1c. Ocenie zostaa
rwnie poddana zaleno midzy ryzykiem rozwoju retinopatii cukrzycowej upacjentw zcukrzyc astatusem
komrek Treg i Th17. Przebieg retinopatii cukrzycowej
zale wsposb bezporedni od stopnia zwikszenia glikemii oraz od czasu ekspozycji naczy siatkwki na hiperglikemi (72). T zaleno mona wyrazi jako tzw.
wskanik RD (wskanik rozwoju retinopatii, retinopathy
development) opisywany iloczynem hemoglobiny glikowanej iczasem trwania choroby (72). Analiza krokowej
regresji wielorakiej dla zmiennej zalenej RD wykazaa,
e HbA1c iczas trwania choroby s czynnikami znamiennie zwikszajcymi poziom wskanika RD u pacjentw
z cukrzyc typu 1 (69). Wskanik RD pozostawa dodatkowo wodwrotnej korelacji zodsetkiem limfocytw
Treg, jak rwnie poziomem ekspresji czynnika Foxp3
wtych komrkach (69).
Wyniki przedstawionych bada wyranie wskazuj,
e pacjenci zcukrzyc typu 1 maj zaburzone proporcje
pomidzy subpopulacjami regulatorowych limfocytw

54

Treg aefektorowych limfocytw Th17. Rozwj strategii

terapeutycznych prowadzcych do wzmocnienia Treg i/
lub osabienia Th17 moe mie znaczenie w ewentualnych prbach leczenia iprewencji cukrzycy typu 1 ijej
powika
3. Na zaburzenie rwnowagi wpopulacji limfocytw Treg/
Th17 moe mie wpyw nadmierna produkcja IL-6.
IL-6 jest cytokin o wielokierunkowym dziaaniu
auto- i parakrynnymi, zaangaowan w regulacj odpowiedzi immunologicznej, zapalnej ihematopoez.
Wprzeciwiestwie do wielu innych cytokin, moe by
wykryta wsurowicy, jednak przy braku toczcej si reakcji zapalnej jej poziom jest niski, czsto poniej limitu detekcji (73). Wstanach zapalnych stenie IL-6 wsurowicy moe si zwiksza nawet 100-krotnie. Podwyszony
poziom IL-6 wykrywano upacjentw zreumatoidalnym
zapaleniem staww, chorobami zapalnymi jelit, cukrzyc,
astm czy stwardnieniem rozsianym (74-77).
IL-6 odgrywa wan rol w utrzymaniu rwnowagi
midzy regulatorowymi limfocytami Treg aefektorowymi, prozapalnymi limfocytami Th17 (78). Hamuje rnicowanie limfocytw Treg, a razem z TGF- reguluje
prawidowy wzrost komrek Th17 (79). Co wicej, wykazano, e IL-6 wywiera niekorzystny wpyw na populacj Treg co jest zwizane zjej zdolnoci do obnienia
ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (80).
Biorc pod uwag fakt, e pacjenci zcukrzyc typu 1
maj podwyszony poziom IL-6 oraz udzia tej cytokiny
w regulacji rwnowagi pomidzy Treg a Th17, podjto
prb wskazania ewentualnej zalenoci midzy produkcj IL-6 azaburzeniami wpopulacjach limfocytw Treg
iTh17 upacjentw zcukrzyc typu 1 (81).
W tym celu od wszystkich badanych pobrano prbki
krwi, z ktrych izolowano komrki PBMC. Limfocyty
Th17 iTreg oznaczano odpowiednio wstymulowanych
ispoczynkowych hodowlach PBMC. Jednoczenie wszystkim pacjentom oznaczono surowiczy poziom IL-6 (81).
Analiza cytometryczna limfocytw wykazaa, e pacjenci zcukrzyc typu 1 mieli niszy odsetek limfocytw
regulatorowych CD4+Foxp3+ w porwnaniu do grupy
kontrolnej. Odwrotne wyniki uzyskano badajc komrki Th17. Ich odsetek by wyszy w grupie z cukrzyc.
Poziom IL-6 by z kolei prawie pi razy wyszy u pacjentw z cukrzyc w porwnaniu do zdrowej kontroli.
Analiza zwizku pomidzy poziomem IL-6 a statusem
limfocytw Treg iTh17 we krwi obwodowej pacjentw
zcukrzyc typu 1 wykazaa statystycznie istotn ujemn
korelacj midzy iloci wyprodukowanej IL-6 a odsetkiem komrek CD4+Foxp3+. Podobny wynik uzyskano zestawiajc ilo wyprodukowanej IL-6 zpoziomem
ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w komrkach CD4+Foxp3+. Wprzypadku limfocytw Th17 wykazano odwrotn zaleno. Limfocyty Th17 pacjentw

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

z cukrzyc typu 1, ktrzy mieli wyszy poziom IL-6

w surowicy produkoway wicej IL-17A (81). Interleukina 17 jest silnie prozapaln cytokin, ktra wic si
ze swoimi receptorami wystpujcymi midzy innymi na
monocytach, komrkach rdbonka naczyniowego czy
limfocytach T indukuje produkcj cytokin prozapalnych,
wrd ktrych jest wanie IL-6.
Przeprowadzone badania potwierdziy regulacyjny
wpyw IL-6 na populacje Treg iTh17. IL-6 oddziauje na
komrki poprzez jedn zdwch form receptora bonow lub rozpuszczaln. Klasyczna sygnalizacja zudziaem
IL-6 polega na wizaniu si tej cytokiny do komrek posiadajcych na swojej powierzchni receptor IL-6R. Zdrugiej strony IL-6 moe aktywowa komrki bez ekspresji
IL-6R wtedy, gdy zwie si ona z naturalnie wystpujc form rozpuszczaln receptora (sIL-6R) w procesie zwanym trans-sygnalizacj IL-6 (82). Ju wczeniej
wykazano, e dodanie duych dawek IL-6 do medium
hodowlanego skutkuje czciowym zahamowaniem ekspresji Foxp3, natomiast trans-sygnalizacja IL-6 zupenie
hamuje komrki Treg (83).
Mona wic przypuszcza, e upacjentw zcukrzyc typu 1, z podwyszonym poziomem IL-6, dochodzi
do przesunicia rwnowagi w populacji limfocytw Th
w kierunku prozapalnych komrek Th17, co jednoczenie wpywa na osabienie mechanizmw immunosupresyjnych. Wysza produkcja IL-6 moe zkolei wiza si
ze wzmoon reakcj zapaln iwiksz produkcj TNF.
Poziom IL-6 upacjentw zcukrzyc typu 1 koreluje zpoziomem TNF (84). Zwrotna produkcja TNF, indukowana rwnie pod wpywem IL-17, nasila reakcj zapaln
iprzypiesza rozwj powika naczyniowych. Moe te
zaburza ilociowe i/lub jakociowe waciwoci limfocytw T regulatorowych. Istnieje konieczno dalszych
bada nad blokowaniem szlaku sygnalizacjnego IL-6.
Mogyby to przyczyni si do opracowania rozwiza terapeutycznych poprzez indukcj niefunkcjonalnych Treg
lub/izahamowania nadreaktywnych komrek Th17.
4. IL-12 iIL-18 mog mie wpyw na status limfocytw T
regulatorowych CD4+CD25highFoxp3+ upacjentw
zcukrzyc typu 1
IL-12 jest prozapaln cytokin produkowan przez
komrki APC (antigen presenting cells) pod wpywem
stymulacji antygenowej. Wywouje polaryzacj limfocytw Th w kierunku Th1, ktre bior udzia w odpowiedzi immunologicznej przeciw patogenom wewntrzkomrkowym. Indukowanie odpowiedzi immunologicznej
przez IL-12 wynika zjej zdolnoci do pobudzania odpowiedzi typu komorkowego i jednoczesnego hamowania
odpowiedzi typu humoralnego, co prowadzi do zaburzenia rownowagi prawidowej reakcji immunologicznej.
Wykazano, e IL-12 bierze udzia wpatogenezie cukrzycy typu 1 umyszy NOD (14). Zwizek pomidzy IL-12

a cukrzyc typu 1 zasugerowano rwnie u ludzi (85).

Wykazano rwnie, e pacjenci z dugotrwa cukrzyc
typu 1 maj podwyszony poziom IL-12 zarwno wsurowicy jak icieczy wodnistej przedniej itylnej komory oka
(86), co moe wiadczy oudziale tej cytokiny wrozwoju
powika mikronaczyniowych.
IL-18 naley do rodziny cytokin IL-1. Poprzez synergistyczne dziaanie z IL-12, IL-18 indukuje polaryzacj
odpowiedzi immunologicznej typu 1 (Th1), wzmaga
aktywno komrek NK i stymuluje produkcj IFN-.
Wykazano, e odgrywa ona rol wpatogenezie rnych
chorb na podou zapalnym (87-89). Niektrzy autorzy
cz polimorfizm genu kodujcego IL-18 bd jej receptor zpatogenez cukrzycy typu 1 (90-92).
W zwizku z tym, e IL-12 i IL-18 s mediatorami
stanu zapalnego, aregulatorowe limfocyty Treg kontroluj ten stan, postawiono pytanie czy istnieje zwizek midzy nimi wprzebiegu cukrzycy typu 1 (93).
Wtym celu wszystkim pacjentom izdrowym ochotnikom wczonym do bada okrelono status komrek
regulatorowych CD4+CD25highFoxp3+, a take oznaczono surowicze poziomy IL12 iIL18 (93).
Wyniki przeprowadzonej analizy wykazay, e pacjenci zcukrzyc typu 1 mieli wyszy surowiczy poziom IL12
iIL18 wporwnaniu do zdrowych osb zgrupy kontrolnej. Poziomy IL-12 i IL-18 pozostaway we wzajemnej
dodatniej korelacji, atake koreloway ze steniem biaka CRP oraz poziomem glikemii, wyraonej steniem
hemoglobiny glikowanej (93).
Badania Devaraj i wsp. pokazay, e biako C-reaktywne, ktre jest jednym z waniejszych biomarkerw
przewlekego stanu zapalnego ma zdolno do polaryzacji ludzkich monocytw w kierunku profilu prozapalnego M1, hamujc jednoczenie rnicowanie komrek
M2 (94). Nadprodukcja CRP moe zaburza rwnowag
w populacji makrofagw M1/M2, porednio indukujc
produkcj IL-12 i IL-18 (95). Tak dodatni korelacj
midzy poziomem CRP asteniami IL-12 iIL-18 uchorych zcukrzyc typu 1 pokazay badania naszego zespou
(93), co jest zgodne zdanymi opublikowanymi przez grup Blazhev iwsp. (13). Poza dodatni korelacj midzy
CRP apoziomami IL-12 iIL-18, wbadaniach
Ryba-Stanisawowska i wsp. wykazano rwnie dodatni zaleno pomidzy steniem analizowanych
cytokin a poziomem HbA1c (93). Odsetek HbA1c jest
odzwierciedleniem poziomu glikemii oraz rozwoju przewlekych powika cukrzycy (96). Pacjenci z gorzej
wyrwnan cukrzyc typu 1 produkowali wicej IL-12
iIL-18 ni pacjenci lepiej wyrwnani. Jak udowodniono
we wczeniejszych pracach, hiperglikemia prowadzi do
autooksydacji glukozy, a dalej do rozwoju stresu oksydacyjnego (97). Stres oksydacyjny zwiksza natomiast
produkcj cytokin zapalnych przez monocyty (98). Dodatkowo hiperglikemia powoduje tworzenie produktw

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

55

glikacji, ktre wraz ze stresem oksydacyjnym prowadz

do przewlekego stanu zapalnego (97, 98). Pacjenci zcurzyc typu 1, gorzej wyrwnani metabolicznie maj wyszy poziom TNF wsurowicy (99). Co wicej, IL-12 wraz
zIL-18 indukuj syntez TNF (12). Altinova iwsp., atake Katakamaki iwsp. rwnie zaobserwowali, e poziom
wyrwnania metabolicznego upacjentw zcukrzyc typu
1 ma zwizek z produkcj IL18 (12, 100). W zwizku
z tym podwyszony poziom IL-18 moe, przynajmniej
czciowo, przyczynia si do rozwoju i progresji pnych komplikacji cukrzycy (12). W przypadku IL-12,
potwierdzono jej udzia w rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej (86), ajej produkcja moe wzrasta pod
wpywem CRP (101), co pozostaje wzgodzie zwynikami
uzyskanymi wbadaniu Ryba-Stanisawowska iwsp. (93).
Analizujc status komrek CD4+CD25highFoxp3+
we krwi obwodowej pacjentw z cukrzyc typu 1 wykazano niszy odsetek tych limfocw upacjentw wporwnaniu do grupy kontrolnej (93). Co wicej, wykazano odwrotn zaleno midzy odsetkiem limfocytw
CD4+CD25highFoxp3+ a steniem IL-12, IL-18 oraz
poziomem biaka CRP (93).
Ciko okreli, czy to limfocyty Treg, ze wzgldu na
ilociowy niedobr, nie s wstanie zahamowa nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych, czy te IL-12 i/lub
IL-18 wpywajc na liczb, osabiaj ich aktywno.
W literaturze dostpnych jest niewiele danych dotyczcych powizania IL12, IL-18 ilimfocytw T regulatorowych. Prace, ktre dotychczas zostay opublikowane
dotycz tylko bada na modelach zwierzcych. Zasugerowano przypuszczalny zwizek midzy IL-12 a indukcj
Treg. Badania Morrow i wsp. pokazay, e IL-12 wpywa na zwikszenie odsetka limfocytw T regulatorowych
w ledzionie immunizowanych myszy (101). Z kolei
badania Zhao i wsp. pokazay, e szlak sygnalizacyjny
IL-12 moe odgrywa rol w regulacji liczby limfocytw Treg (102). Autorzy pokazali, e myszy z delecj
genu kodujcego acuch receptora dla IL-12 maj
wicej efektorowych limfocytw T CD4+CD25- imniej
CD4+CD25+ Tregs w porwnaniu ze szczepem dzikim
(102). Wczeniejsze badania grupy King iwsp. zasugeroway bezporedni wpyw IL-12 raczej na komrki efektorowe CD4+CD25- ni regulatorowe Treg (103). Wedug
autorw IL-12 pobudza aktywacj efektorowych limfocytw T CD4+CD25- nawet w obecnoci limfocytw T
regulatorowych (103). W innych badaniach wykazano,
e IL-12 stymuluje komrki Treg do produkcji IFN-,
zarwno wwarunkach in vitro jak in vivo (104, 105). Indukcja ekspresji IFN- wkomrkach Treg pod wpywem
IL-12 obnia ich liczb, atake hamuje ekspresj czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (105). Wjednej zostatnich
prac Zhao i wsp. pokazali, e IL-12 zwiksza ekspresj
receptora dla IL-2 na komrkach efektorowych, obnia na
limfocytach Treg, a take hamuje produkcj samej IL-2

56

przez komrki efektorowe (104). Jak wiadomo IL-2 jest

niezbdna do utrzymania fenotypu regulatorowego Treg
(24), asame Treg wrcz konkuruj oIL-2 zkomrkami
efektorowymi CD4+CD25- (106). Niski poziom IL-2
moe wpywa na obnienie zdolnoci proliferacyjnej
Treg, co by moe prowadzi do ich defektw ilociowych.
Podobnie do IL-12, rwnie IL-18 moe wpywa na
zwikszenie odsetka limfocytw T efektorowych w stosunku do limfocytw Treg (107). Jednak istniej sprzeczne doniesienia mwice, e IL-18 jest niezbdna do indukcji antygenowo-specyficznych limfocytw Treg oraz
tolerancji pokarmowej (108). Naley jednak zaznaczy, e
wyniki tych bada pozostaj wsprzecznoci zinnymi doniesieniami. Zeiser iwsp. wykazali, e IL-18 jest niezbdna do indukcji syntezy IFN-, ktry chroni przed ostrym
GVHD, ale nie jest wymagana do ekspansji Treg (109).
Jedn ze znanych waciwoci Il-18 jest jej zdolno
do aktywacji limfocytw Th17 (95), ajak wykazano, limfocyty Th17 s zwizane z patogenez stanu zapalnego
i chorb autoimmunizacyjnych (45). Poza tym ich ilociowy nadmiar stwierdzono upacjentw zcukrzyc typu
1 (69, 81). Nadmierna odpowied limfocytw Th17 mogaby mie wpyw na odsetek limfocytw Treg.
Bardzo ograniczona liczba danych dotyczcych
zwizku midzy prozapalnymi cytokinami IL-12 iIL-18
zpopulacj limfocytw T regulatorowych uniemoliwia
wycignicie wiarygodnych wnioskw w tej kwestii.
Dalsze badania na ludzkich komrkach Treg s niezbdne
aby zweryfikowa t zaleno. Jednake, mona przypuszcza, e upacjenw zcukrzyc typu 1, ztoczcym
si przewlekym procesem zapalnym, mediatory stanu
zapalnego, takie jak IL-12, IL-18 czy CRP mog mie poredni lub bezporedni wpyw na ilociowy defekt wpopulacji limfocytw T regulatorowych. Zkolei zbyt niski
odsetek komrek Treg moe nie by wstanie kontrolowa
postpujcego, przewlekego stanu zapalnego iprogresji
pnych komplikacji naczyniowych utych chorych.
5. Zaburzenia wregulacji odpowiedzi zapalnej udziewczt zcukrzyc typu 1 mog by zwizane zpolimorfizmem genu kodujcego receptor estrogenowy .
Jednym z waniejszych czynnikw majcym wpyw
na rozwj reakcji autoimmunizacyjnej jest polimorfizm
genetyczny. Wystpowanie okrelonych wariantw danego
genu moe si wiza ze zwikszonym lub zmniejszonym
ryzykiem rozwoju chorb autoimmunizacyjnych (110).
Kolejnym wanym czynnikiem, ktry wydaje si mie
zwizek z rozwojem chorb autoimmunizacyjnych jest
pe. wiadczy otym wiksza podatno kobiet na ten rodzaj chorb (111, 112). Wiksza skonno kobiet do zapadania na choroby autoimmunizacyjne moe, przynajmniej
czciowo, zalee od cisego zwizku ukadu hormonalnego zukadem odpornociowym (112). Wiadomo, e podczas ciy, gdy poziom estrogenw jest wyszy, dochodzi

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

do wyciszenia reakcji autoimmunizacyjnych wprzebiegu

niektrych chorb na tym podou (112).
Co wicej, estrogeny s zdolne do indukowania ekspansji supresorowych limfocytw T regulatorowych
i czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (113). Badania in
vitro wykazay, e estrogeny wpywaj na uwalnianie
cytokin prozapalnych poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) (114).
Estrogeny dziaaj poprzez dwa typy receptorw, ktre nale do tzw. hormonalnych receptorw jdrowych:
ER- iER-. Mimo, e wi podobne ligandy, ich stenie irozmieszczenie worganizmie jest rne. Opisano
dwa polimorfizmy genu kodujcego receptor estrogenowy , tj. XbaI iPvuII ibadano wkontekcie ich zwizku
zwystpowaniem rnych chorb (115-117).
W zwizku z tym, e pacjenci z cukrzyc typu 1 s
zrnicowani si pod wzgldem poziomu wyrwnania
metabolicznego i stopnia nasilenia oglnoustrojowej reakcji zapalnej, zadano pytanie czy jest to zwizane zwystpowaniem okrelonego wariantu genu ER- oraz czy
ijaki wpyw ma to na regulacj odpowiedzi immunologicznej utych pacjentw (118, 119).
Grup badan stanowiy regularnie miesiczkujce
dziewczta ze zdiagnozowan cukrzyc typu 1 oraz zdrowe dziewczta z grupy kontrolnej. Krew od wszystkich
badanych bya pobierana wfazie folikularnej (midzy 2
a4 dniem) cyklu miesiczkowego (118, 119).
U wszystkich dziewczynek oznaczono polimorfizm receptora estrogenowego alfa (IVS1-397T>C,
rs2234693), poziom cytokin (IL-6, IL-10, VEGF, TNF)
w surowicy krwi, a take poziom estradiolu (118, 119).
Ponadto, okrelono status limfocytw Treg CD4+Foxp3+
oraz Th17 CD4+IL17A+ w hodowlach PBMC odpowiednio spoczynkowych i aktywowanych. Dodatkowo
okrelono poziom ekspresji czynnika transkrypcyjnego
Foxp3 i interleukiny 17A wyraony jako rednia intensywno fluorescencji MFI odpowiednio w komrkach
Treg iTh17 (118, 119).
Analiza parametrw klinicznych pacjentw w zalenoci od posiadanego wariantu polimorficznego genu
ER wykazaa, e dziewczynki zcukrzyc typu 1 igenotypem CC charakteryzoway si statystycznie znamiennie
niszym poziomem biaka CRP wporwnaniu do dziewczt zgenotypem CT iTT. Poziom estradiolu wsurowicy
krwi by najwyszy wgrupie zgenotypem CC, anajniszy w grupie z genotypem TT. Analiza krokowej regresji wielorakiej wykazaa, e allel -397T istotnie wpywa
na obnienie poziomu estradiolu. Wiek pacjenta i czas
trwania cukrzycy nie miay wpywu na poziom estradiolu
wsurowicy krwi (118, 119).
Dodatkowo, stwierdzono, e genotyp TT wystpuje czciej u dziewczt z cukrzyc typu 1 i retinopati
w porwnaniu do dziewczynek z DM1, bez retinopatii.

Podobnie upacjentw zDM1 inefropati zaobserwowano wyszy odsetek genotypu TT wporwnaniu do grupy
zcukrzyc, bez nefropatii (119).
Analizujc stenie cytokin prozapalnych: TNF, IL-6,
VEGF oraz antyzapalnej IL-10 wsurowicy krwi dziewczt zcukrzyc typu 1 stwierdzono, e wporwnaniu do
grupy kontrolnej dziewczta zcukrzyc typu 1, zarwno
zwspistniejcymi powikaniami, jak ibez, produkoway wicej TNF, IL-6, VEGF oraz mniej IL-10 (119). Gdy
przeanalizowano poziom cytokin wzalenoci od posiadanego genotypu, okazao si, e dziewczynki zcukrzyc
typu 1 igenotypem TT miay wyszy poziom IL-6, TNF
i VEGF w porwnaniu do dziewczt z genotypem CT
lub CC. Analiza krokowej regresji wielorakiej wykazaa,
e allel -397T istotnie wpywa na zwikszenie produkcji
tych cytokin. W przypadku IL-10 zaobserwowano odwrotn zaleno. Allel -397T istotnie wpywa na obnienie stenia tej cytokiny (119).
Analiza
statusu
limfocytw
regulatorowych
CD4+Foxp3+ oraz efektorowych CD4+IL17A+ wgrupie
dziewczt zcukrzyc typu 1, wkontekcie posiadanego
wariantu genu ER- wykazaa istotn rnic w iloci
tych komrek pomidzy dziewcztami zgenotypem CC
apacjentkami zgenotypem TT. Nosicielki genotypu CC
charakteryzoway si wyszym odsetkiem limfocytw
CD4+Foxp3+ wporwnaniu do dziewczt zgenotypem
TT. Podobny wynik uzyskano wprzypadku poziomu ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w komrkach
CD4+Foxp3+ (118). W przypadku prozapalnych, efektorowych limfocytw Th17 zaleno ta bya odwrotna.
Wikszy odsetek komrek CD4+IL17A+ zaobserwowano udziewczt zgenotypem TT (119).
Poza tym dokonano analizy zalenoci poziomu badanych cytokin, estradiolu iilociowego statusu komrek
Th17. Stwierdzono odwrotn korelacj pomidzy poziomem estradiolu a odsetkiem komrek CD4+IL17A+
(119). Podobne wyniki uzyskano korelujc stenie IL6, TNF iVEGF z poziomem estradiolu. Odsetek limfocytw Th17 pozostawa natomiast wdodatniej korelacji
zpoziomem IL-6, TNF iVEGF, astenie IL-10 we krwi
dziewczt z cukrzyc typu 1 odwrotnie korelowao zarwno zodsetkiem komrek CD4+IL17A+, jak ipoziomem estradiolu (119).
Wwymienionych powyej pracach okrelono zwizek
midzy wystpowaniem konkretnego wariantu genu kodujcego receptor estrogenowy aodpowiedzi zapaln
ijej regulacj udziewczt zcukrzyc typu 1. Wykazano,
e genotyp TT wie si ze wzmoon odpowiedzi zapaln. Podobne wyniki uzyskano ukobiet zniedokrwienn chorob serca (115, 116). Badania Herrington i wsp.
wykazay, e nosiciele genotypu CC IVS1 -397C>T
[rs2234693] mog wiza estrogen znacznie silniej ni
posiadacze genotypu TT. Dzieje si tak dlatego, e allel C, ale nie allel T, zawiera miejsce wizania czynnika

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

57

transkrypcyjnego B-myb, ktry moe wpywa na zwikszenie ekspresji genu kodujcego receptor estrogenowy
(115). Obnienie poziomu transkrypcji genu prowadzce do kilkukrotnego zmniejszenia poziomu ekspresji
receptora moe mie znaczenie podczas sygnalizacji,
ktra ulega zaburzeniu iprzez to moe osabia antyzapalne dziaanie estrogenw. Jest to wzgodzie zwynikami
bada sugerujcymi, e nisze stenie estrogenw jest
zwizane ze zwikszon produkcj cytokin ocharakterze
prozapalnym (120). Przedstawiona badana grupa dziewczynek zcukrzyc typu 1 igenotypem TT produkowaa
wiksze iloci prozapalnych cytokin (TNF, IL-6, VEGF)
ni grupy zgenotypem CT iCC. Ponadto, stenie tych
cytokin pozostawao wodwrotnej korelacji zpoziomem
estradiolu (119).
IL-6 i TNF s aktywatorami cieki sygnalizacyjnej
czynnika transkrypcyjnego NF-B, ktra ma znaczenie
wrozwoju powika mikronaczyniowych (121). Poza tym
wpywaj na zwikszenie poziomu ekspresji VEGF, ktry
to okaza si odgrywa rol wpatogenezie retino- inefropatii (10). Sam VEGF indukuje produkcj IL-6 iTNF (7).
Ciga produkcja prozapalnych cytokin inicjuje pozytywne
sprzenie zwrotne prowadzce do rozwoju idalszej progresji mikroangiopatii. Przewleky stan zapalny zaleny od
wystpowania wariantu TT polimorfizmu IVS1 -397T>C
jest tym bardziej prawdopodobny, gdy dziewczynki
zcukrzyc typu 1 igenotypem TT produkoway mniej antyzapalnej cytokiny IL-10 ni ich odpowiedniczki zgenotypem CT czy CC (119). Jest to zgodne zbadaniami, ktre
pokazay, e odsetek komrek produkujcych IL-10 wzrasta pod wpywem estrogenw (122).
S dane wiadczce opozytywnym wpywie estrogenw na populacj limfocytw T regulatorowych (113).
Obserwacja, e dziewczynki zgenotypem CC produkuj
najwicej estradiolu pozwala nam przypuszcza, e ich
komrki regulatorowe s w lepszej kondycji ni te od
dziewczt zgenotypem CT lub CC.
Im wyszy poziom estrogenw, tym mniej TNF ilepsza regulacja odpowiedzi immunologicznej. W zwizku
ztym moemy spodziewa si, e upacjentek zcukrzyc
typu 1 bdcych nosicielkami allelu C, dojdzie do rozwoju pnych powika znacznie pniej, ni miaoby
to miejsce wprzypadku nosicielek allelu T. Upacjentek
zgenotypem TT zbyt silny stan zapalny moe negatywnie
wpywa na populacj Treg iprowadzi do szybszej progresji pnych powika.
Co wicej, pacjentki z cukrzyc typu 1 igenotypem
TT charakteryzuj si przewag ilociow limfocytw
Th17, ktra dodatkowo dodatnio korelowaa zpoziomem
IL-6, TNF iVEGF (119). Co ciekawe, wykazano zwizek
midzy tymi prozapalnymi cytokinami apopulacj efektorowych limfocytw T CD4+IL17A+. IL-6, jako cytokina zwizana z progresj powika cukrzycowych (9),
rwnie odpowiada za rnicowanie komrek Th17 (78).

58

Im wiksza produkcja IL-6, tym bardziej prawdopodobne

jest zaburzenie rwnowagi Treg/Th17 wkierunku Th17.
Poza tym limfocyty Th17 maj zdolno do produkcji
TNF (46). Wprzypadku VEGF, odsetek limfocytw Th17
koreluje zpoziomem tej cytokiny upacjentw ztoczniem
rumieniowatym ukadowym (123). Poza tym badania
Chung i wsp. na mysim modelu biaaczki pokazay, e
podanie myszom przeciwcia anty-IL17A prowadzi do
obnienia produkcji VEGF (124).
Podsumowujc, zaburzenia rwnowagi immunologicznej u dziewczt z cukrzyc typu 1 i genotypem TT
polimorfizmu IVS1 -397T>C receptora estrogenowego
indukuj nadmiern reakcj zapaln, ktra przechodzc wstan przewleky, prowadzi do rozwoju iprogresji
pnych powika naczyniowych. Genotyp TT polimorfizmu IVS1 -397T>C receptora estrogenowego moe
by dodatkowym czynnikiem prognostycznym rozwoju
powika mikronaczyniowych cukrzycy typu 1, a rne
warianty genu kodujcego receptor estrogenowy mog
sta si dodatkowymi czynnikami genetycznymi, od ktrych zaley regulacja odpowiedzi zapalnej ukobiet zcukrzyc typu 1.

PODSUMOWANIE
Przedstawione badania wytyczaj pogld na etiopatogenez i prewencj pnych powika mikro i makro
naczyniowych cukrzycy, ktre s konsekwencj przewlekego stanu zapalnego. Pne powikania mikro imakronaczyniowe s zagroeniem nie tylko dla zdrowia, ale
take dla ycia pacjentw zcukrzyc. Skuteczne modulowanie reakcji zapalnej moe okaza si szczeglnie istotne z punktu widzenia przywrcenia/poprawy kondycji
limfocytw T regulatorowych, co jest niezbdne do zahamowania rozwoju nie tylko gronych powika, ale take
rozwoju samej cukrzycy.

PIMIENNICTWO
1. Patterson C.C., Dahlquist G.G., Gyrs E. iwsp.:
Incidence trends for childhood type 1 diabetes in
Europe during 1989-2003 and predicted new cases
2005-20: amulticentre prospective registration study. Lancet 2009, 13, 2027-2033.
2. Jialal I., Devaraj S.: Circulating versus cellular biomarkers of inflammation in Type 1 diabetes: the superiority of C-reactive protein. Cytokine 2012, 60,
318-320.
3. Devaraj S., Cheung A.T., Jialal I. i wsp.: Evidence
of increased inflammation and microcirculatory abnormalitie in patients with type 1 diabetes and their
role in microvascular complications. Diabetes 2007,
56, 2790-2796.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

4. Schramm M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C. iwsp.:

the EURODIAB Prospective Complications Study
Group: Vascular risk factors and markers of endothelial function as determinants of inflammatory
markers in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003, 26,
21652173.
5. Goldberg R.B.: Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and
its complications. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94,
3171-3182.
6. Gustavsson C., Agardh E., Bengtsson B., iwsp.:
TNF-alpha is an independent serum marker for proliferative retinopathy in type 1 diabetic patients. J
Diabetes Complications 2008, 22, 309-316.
7. Yoo S.A., Bae D.G., Ryoo J.W., iwsp.:. Arginine-rich
anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF)
hexapeptide inhibits collagen-induced arthritis and
VEGF-stimulated productions of TNF-alpha and
IL-6 by human monocytes. J Immunol 2005, 174,
5846-5855.
8. Targer G., Zenari L., Bertolini L., iwsp.: Elevated
levels of interleukin-6 in young adults with type 1
diabetes without clinical evidence of microvascular
and macrovascular complications. Diabetes Care
2001, 24, 956-957.
9. Shelbaya S., Amer H., Seddik S., Allah A.A., iwsp.:.
Study of the role of interleukin-6 and highly sensitive C-reactive protein in diabetic nephropathy in
type 1 diabetic patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci
2012, 16, 176-182.
10. Aiello L.P., Wong J.S.: Role of vascular endothelial
growth factor in diabetic vascular complications.
Kidney Int Suppl 2000, 77, S113-S119.
11. Miroczuk K., Okruszko A., Wawrusiewicz-Kurylonek N., iwsp.: Interleukin 18 and sICAM-1 serum
levels in families with type 1 diabetes mellitus. Rocz
Akad Med Bialymst 2005, 50, 151-154.
12. Katakami N., Kaneto H., Matsuhisa M., iwsp.: Serum interleukin-18 levels are increased and closely
associated with various soluble adhesion molecule levels in type 1 diabetic patients. Diabetes Care
2007, 30, 159-161.
13. Blazhev A, Nicoloff G, Petrova Ch, iwsp.: Serum
Levels of Interleukin 12 and Interleukin 18 in Diabetic Children. Diabetologia Croatica 2006, 35, 3-6.
14. Adorini L.: Interleukin 12 and autoimmune diabetes.
Nat Genet 2001, 27, 131-132.
15. Picardi A., Valorani M.G., Vespasiani Gentilucci U.,
iwsp.: Raised C-reactive protein levels in patients
with recent onset type 1 diabetes. Diabetes Metab
Res Rev 2007, 23, 211-214.
16. Crimeen-Irwin B., Scalzo K., Gloster S. iwsp.: Failure of immune homeostasis -- the consequences of

17.
18.
19.

20.
21.
22.

23.
24.
25.

26.

27.
28.

29.

30.

31.

under and over reactivity. Curr Drug Targets Immune

Endocr Metabol Disord 2005, 5, 413-422.
Gershon R.K., Kondo K.: Cell interactions in the induction of tolerance: the role of thymic lymphocytes.
Immunology 1970, 18, 723735.
Gershon R.K., Kondo K.: Infectious immunological
tolerance. Immunology 1971, 21, 903914.
Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., iwsp.: Immunologic self-tolerance maintained by activated T
cells expressing IL-2 receptor -chain. J Immunol
1995, 155, 1151-1164.
Cools N., Ponsaerts P., Van Tendeloo V.F., iwsp.:
Regulatory T cells and human disease. Clin Dev Immunol 2007, 2007, 89195.
Fehrvari Z., Sakaguchi S.: CD4+ Tregs and immune control. J Clin Invest 2004, 114, 1209-1217.
Prado C. de Paz B., Lpez P., iwsp.: Relationship
between FOXP3 positive populations and cytokine
production in systemic lupus erythematosus. Cytokine 2013, 61, 90-96.
Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., iwsp.:
CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J Immunol 2001, 167, 1245-1253.
Miyara M., Gorochov G., Ehrenstein M., iwsp.: Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2011, 10, 744-755.
de Kleer I.M., Wedderburn L.R., Taams L.S., Patel
iwsp.: CD4+CD25bright regulatory T cells actively
regulate inflammation in the joints of patients with
the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J
Immunol 2004, 172, 6435-6443.
Boyer O., Saadoun D., Abriol J., Dodille M., iwsp.:
CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients
with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis.
Blood 2004, 103, 3428-3430.
Longhi M.S., Ma Y., Bogdanos D.P., iwsp.: Impairment of CD4+CD25+ regulatory T-cells in autoimmune liver disease. J Hepatol 2004, 41, 31-37.
Liu M.F., Wang C.R., Fung L.L., iwsp.: Decreased
CD4+CD25+ T cells in peripheral blood of patients
with systemic lupus erythematosus. Scand J Immunol 2004, 59, 198-202.
Bonelli M., Savitskaya A., von Dalwigk K., iwsp.:
Quantitative and qualitative deficiencies of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Int Immunol 2008, 20, 861-868.
Liu M.F., Lin L.H., Weng C.T., iwsp.: Decreased
CD4+CD25+bright T cells in peripheral blood of
patients with primary Sjogrens syndrome. Lupus
2008, 17, 34-39.
Furuno K., Yuge T., Kusuhara K., iwsp.:
CD25+CD4+ regulatory T cells in patients with Kawasaki disease. J Pediatr 2004, 145, 385390.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

59

32. Ryba M., Hak ., Zorena K., iwsp.: CD4+Foxp3+

regulatory T expressing CD62L in patients with
long-standing diabetes type 1. CEJI 2009, 90-94.
33. Ryba M., Hak ., Zorena K., i wsp.: Regulatory T
lymphocytes expressing L-selectin in children and
adolescents with type 1 diabetes mellitus. Pediatr
Endocrinol Diabetes Metab 2010, 16, 12-16.
34. Ryba M., Rybarczyk-Kapturska K., Zorena K.,
iwsp:. Lower frequency of CD62L(high) and higher
frequency of TNFR2(+) Tregs are associated with
inflammatory conditions in type 1 diabetic patients.
Mediators Inflamm 2011, 2011 645643.
35. Kukreja A., Cost G., Marker J., iwsp.: Multiple immunoregulatory defects in type-1 diabetes. J Clin Invest 2002, 109, 131-140.
36. Brusko T.M., Wasserfall C.H., Clare-Salzler M.J.,
i wsp.: Functional defects and the influence of age
on the frequency of CD4+ CD25+ T-cells in type 1
diabetes. Diabetes 2005, 54, 1407-1414.
37. Lindley S., Dayan C.M., Bishop A., iwsp.: Defective suppressor function in CD4(+)CD25(+) T-cells
from patients with type 1 diabetes. Diabetes 2005,
54, 92-9.
38. Zhang Q., Cui F., Fang L., i wsp.: TNF- impairs
differentiation and function of TGF--induced Treg
cells in autoimmune diseases through Akt and Smad3
signaling pathway. J Mol Cell Biol 2013, 5, 85-98.
39. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., iwsp.:
Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J
Exp Med 2004, 199, 971-979.
40. Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R.,
Wilson iwsp.: TNF down-modulates the function
of human CD4+ CD25hi T regulatory cells. Blood
2006, 108, 253-261.
41. Wu A.J., Hua H., Munson S.H., iwsp.: Tumor necrosis factor- regulation of CD4+CD25+ T cell levels in
NOD mice. Proc Natl Acad Sci 2002, 99, 12287-12292.
42. Ehrenstein M.R., Evan J.G., Singh A., iwsp.: Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNF therapy. J Exp
Med 2004, 200, 277285.
43. Infante-Duarte C., Horton H.F., Byrne M.C., iwsp.:
Microbial lipopeptides induce the production of IL17 in Th cells. J Immunol 2000, 165, 61076115.
44. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., iwsp.:
Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via alineage distinct from the T helper type
1 and 2 lineages. Nat Immunol 2005, 6, 1123-1132.
45. Cooke A.,: Th17 cells in inflammatory conditions.
Rev Diabet Stud 2006, 3, 72-75.
46. Korn T., Oukka M., Kuchroo V., iwsp.: Th17 cells:
effector T cells with inflammatory properties. Semin
Immunol 2007, 19, 362-371.

60

47. Cobb D., Smeltz R.B.,: Regulation of Proinflammatory Th17 Responses during Trypanosoma cruzi Infection by IL-12 Family Cytokines. J Immunol 2012,
188, 3766-3773.
48. Zhang L., Li Y.G., Li Y.H., iwsp.: Increased Frequencies of Th22 Cells as well as Th17 Cells in the
Peripheral Blood of Patients with Ankylosing Spondylitis and Rheumatoid Arthritis. PLoS One 2012, 7,
e31000.
49. Wilke C.M., Wang L., Wei S., iwsp.: Endogenous interleukin-10 constrains Th17 cells in patients with inflammatory bowel disease. J Transl Med 2011, 9, 217.
50. Montes M., Zhang X., Berthelot L., iwsp.: Oligoclonal myelin-reactive T-cell infiltrates derived from
multiple sclerosis lesions are enriched in Th17 cells.
Clin Immunol 2009, 130, 133-144.
51. Marwaha A.K., Leung N.J., McMurchy A.N., iwsp.:
TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficiency: Protective or Pathogenic? Front Immunol 2012,
3, 129.
52. Emamaullee J.A., Davis J., Merani S., iwsp.: Inhibition of Th17 Cells Regulates Autoimmune Diabetes
in NOD Mice. Diabetes 2009, 58, 1302-1311.
53. Jain R., Tartar D.M., Gregg R.K., iwsp.: Innocuous
IFN induced by adjuvant-free antigen restores normoglycemia in NOD mice through inhibition of IL17 production. J Exp Med 2008, 205, 207-218.
54. Li B., Greene M.I.,: Special regulatory T-cell review:
FOXP3 biochemistry in regulatory T cells-how diverse signals regulate suppression. Immunology
2008, 123, 17-19.
55. Chaudhry A., Rudra D., Treuting P., i wsp.: CD4+
regulatory T cells control TH17 responses in aStat3-dependent manner. Science 2009, 326, 986-991.
56. Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., i wsp.:
Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A
mRNA transcription through direct interaction with
RORgammat. J Biol Chem 2008, 283, 17003-17008.
57. Kuchroo V.K., Awasthi A.,: Emerging new roles of
Th17 cells. Eur J Immunol 2012, 42, 2211-2214.
58. Lee Y., Awasthi A., Yosef N., iwsp.: Induction and
molecular signature of pathogenic TH17 cells. Nat
Immunol 2012, 13, 991-999.
59. Sallusto F., Zielinski C.E., Lanzavecchia A.,: Human
Th17 subsets. Eur J Immunol 2012, 42, 2215-2220.
60. Bradley J.R.,: TNF-mediated inflammatory disease.
J Pathol 2008, 214, 149-160.
61. Feldmann M.,: Development of anti-TNF therapy
for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2002, 2,
364-371.
62. Nurmohamed M.T., Dijkmans B.A.,: Efficacy, tolerability and cost effectiveness of disease-modifying
antirheumatic drugs and biologic agents in rheumatoid arthritis. Drugs 2005, 65, 661-694.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

63. Chen X., Subleski J.J., Hamano R., i wsp.: Co-expression of TNFR2 and CD25 identifies more of
the functional CD4+FOXP3+ regulatory T cells in
human peripheral blood. Eur J Immunol 2010, 40,
1099-1106.
64. El-Samahy M.H., Adly A.A., Ismail E.A., iwsp.:
Regulatory T cells with CD62L or TNFR2 expression in young type 1 diabetic patients: relation to
inflammation, glycemic control and micro-vascular
complications. J Diabetes Complications 2014,
pii: S1056-8727(14)00204-9. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.07.004.
65. Ricciardelli I., Lindley K.J., Londei M., iwsp.: Anti
tumour necrosis- therapy increases the number of
FOXP3+ regulatory T cells in children affected by
Crohns disease. Immunology 2008, 125, 178-183.
66. Ryba M., Marek N., Hak ., iwsp.: Anti-TNF rescue
CD4+Foxp3+ regulatory T cells in patients with type
1 diabetes from effects mediated by TNF Cytokine
2011, 55, 353-361.
67. Kretschmer K., Apostolou I., Hawiger D., iwsp.: Inducing and expanding regulatory T cell populations
by foreign antigen. Nat Immunol 2005, 6, 12191227.
68. Marek-Trzonkowska N., Myliwiec M., Dobyszuk
A., iwsp.: Administration of CD4+CD25highCD127Regulatory T Cells Preserves -Cell Function in
Type 1 Diabetes in Children. Diabetes Care 2012,
35, 1817-1820.
69. Ryba-Stanisawowska M., Skrzypkowska M., Myliwiec M., iwsp.: Loss of the balance between CD4(+)
Foxp3(+) regulatory T cells and CD4(+)IL17A(+)
Th17 cells in patients with type 1 diabetes. Hum Immunol 2013, 74, 701-707.
70. Beriou G., Constantino C.M., Ashley C.W., iwsp.:
IL-17producing human peripheral regulatory T
cells retain suppressive function. Blood 2009, 113,
4240-4249.
71. Voo K.S., Wang Y.H., Santori F.R., iwsp.:
Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulatory T cells in humans. Proc Natl Acad Sci US A2009,
106, 4793-4798.
72. Tato J.: Pathophysiological Background for shared diabetological and opthalmological care- what
opthalmologist may expect from diabetologist? Medycyna Metab 2007, 3.
73. Rich R.R.: Clinical Immunology : Principles and
Practice 3e, 2008, 10, 145-146.
74. Yue C., You X., Zhao L., iwsp.: The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral
Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid
arthritis patients. Rheumatol Int 2010, 30, 1553-1557.
75. Mitsuyama K., Sata M., Rose-John S.,: Interleukin-6
trans-signaling in inflammatory bowel disease. Cytokine Growth Factor Rev 2006, 17, 451461.

76. Cheung C.M., Vania M., Ang M., iwsp.: Comparison

of aqueous humor cytokine and chemokine levels in
diabetic patients with and without retinopathy. Mol
Vis 2012, 18, 830-837.
77. Patanella A.K., Zinno M., Quaranta D., iwsp.: Correlations between peripheral blood mononuclear
cell production of BDNF, TNF-alpha, IL-6, IL-10
and cognitive performances in multiple sclerosis patients. J Neurosci Res 2010, 88, 1106-1112.
78. Kimura A., Kishimoto T.,: IL-6: regulator of Treg/
Th17 balance. Eur J Immunol 2010,40, 1830-1835.
79. Gao W., Thompson L., Zhou Q., iwsp.: Treg versus
Th17 lymphocyte lineages are cross-regulated by
LIF versus IL-6. Cell Cycle 2009, 8, 1444-1450.
80. Bettini M., Vignali D.A.,: Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity Curr Opin Immunol 2009, 21, 612-618.
81. Ryba-Stanisawowska M., Skrzypkowska M., Myliwiec M., iwsp.: The serum IL-6 profile and Treg/
Th17 peripheral cell populations in patients with type
1 diabetes. Mediators Inflamm 2013, 2013, 205284.
82. Rose-John S., Scheller J., Elson G., iwsp.: Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound
and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukocyte Biol 2006, 80, 227-236.
83. Dominitzki S., Fantini M.C., Neufert C., i wsp.:
Trans-Signaling via the Soluble IL-6R Abrogates the
Induction of FoxP3 in Naive CD4+CD25- T Cells. J
Immunol 2007, 179, 2041-2045.
84. Winiewski P., Myliwska J.,: Relationship between
the level of TNF-, IL-6 and risk of renal proximal
tubules damage in children with newly diagnosed
diabetes mellitus type 1. PJES 2005, 14, 292-295.
85. Wu H.P., Chen C.H., Hsieh H.C., iwsp.: Effects of
insulin and glucose on cytokine production from peripheral blood mononuclear cells. Chang Gung Medical Journal 2008, 31, 253-259.
86. Gverovi Antunica A., Karaman K., Znaor L., iwsp.:
IL-12 concentrations in the aqueous humor and serum of diabetic retinopathy patients. Graefes Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology
2012, 250, 815-821.
87. Liu Z., Wang H., Xiao W., iwsp.: Thyrocyte interleukin-18 expression is up-regulated by interferon- and
may contribute to thyroid destruction in Hashimotos
thyroiditis. Int J Exp Pathol 2010, 91, 420-425.
88. Zhang W., Cong X.L., Qin Y.H., iwsp.: IL-18 upregulates the production of key regulators of osteoclastogenesis from fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Inflammation 2013, 36, 103-109.
89. Sawada M., Kawayama T., Imaoka H., iwsp.: IL-18
induces airway hyperresponsiveness and pulmonary
inflammation via CD4+ T cell and IL-13. PLoS One
2013,8, e54623.

90. Szeszko J.S., Howson J.M., Cooper J.D., i wsp.:

Analysis of polymorphisms of the interleukin-18
gene in type 1 diabetes and HardyWeinberg equilibrium testing. Diabetes 2006, 55, 559562.
91. Myhr C.B., Hulme M.A., Wasserfall C.H., iwsp.:
The autoimmune disease-associated SNP rs917997
of IL18RAP controls IFN production by PBMC. J
Autoimmun 2013, 44, 8-12.
92. Mojtahedi Z., Naeimi S., Farjadian S., iwsp.: Association of IL-18 promoter polymorphisms with predisposition to type 1 diabetes. Diabet Med 2006, 23,
235-239.
93. Ryba-Stanisawowska M., Rybarczyk-Kapturska
K., Myliwiec M., iwsp.: Elevated serum IL-12 and
IL-18 levels are associated with-lower frequencies
of CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells in patients with type 1 diabetes. Inflammation 2014, 37,
1513-1520.
94. Devaraj S., Jialal I.: C-reactive protein polarizes human macrophages to an M1 phenotype and inhibits
transformation to the M2 phenotype. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2011, 31, 1397-1402.
95. Boraschi D., Dinarello C.A.: IL-18 in autoimmunity: review. European Cytokine Network 2006, 17, 224-252.
96. Renard E.: Monitoring glycemic control: the importance of self-monitoring of blood glucose. Am J Med
2005, 118, 12S-19S.
97. Sheetz M.J., King G.L.: Molecular understanding of
hyperglycemias adverse effects for diabetic complications. JAMA 2002, 288, 2579-2588.
98. Vogl-Willis C.A., Edwards I.J.: High glucose induced alterations in subendothelial matrix perlecan
leads to increases monocyte binding. Artherioscler
Thromb Vasc Biol 2004, 24, 858-863.
99. Mahmoud R.A., el-Ezz S.A., Hegazy A.S.: Increased
serum levels of interleukin-18 in patients with diabetic nephropathy. Ital J Biochem 2004, 53, 73-81.
100. Altinova A.E., Yetkin I., Akbay E., iwsp.: Serum IL18 levels in patients with type 1 diabetes: relations to
metabolic control and microvascular complications.
Cytokine 2008, 42, 217-221.
101. Morrow M.P., Pankhong P., Laddy D.J., iwsp.: Comparative ability of IL-12 and IL-28B to regulate Treg
populations and enhance adaptive cellular immunity.
Blood 2009, 113, 5868-5877.
102. Zhao Z., Yu S., Fitzgerald D.C., iwsp.: IL-12R beta
2 promotes the development of CD4+CD25+ regulatory T cells. J Immunol 2008, 181, 3870-3876.
103. King I.L., Segal B.M.: Cutting edge: IL-12 induces
CD4+CD25- T cell activation in the presence of T
regulatory cells. J Immunol 2005, 175, 641645.
104. Zhao J., Zhao J., Perlman S.: Differential effects of
IL-12 on Tregs and non-Treg T cells: roles of IFN-,
IL-2 and IL-2R. PLoS One 2012, 7, e46241.

62

105. Feng T., Cao A.T., Weaver C.T., iwsp.: Interleukin-12 converts Foxp3+ regulatory T cells to interferon-gamma-producing Foxp3+ T cells that inhibit
colitis. Gastroenterology 2011, 140, 2031-2043.
106. de la Rosa M., Rutz S., Dorminger H., iwsp.: Interleukin 2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T
cell function. Eur J Immunol 2004; 34:2480-2488.
107. Carroll R.G., Carpenito C., Shan X., iwsp.: Distinct
effects of IL-18 on the engraftment and function of
human effector CD8 T cells and regulatory T cells.
PLoS One 2008, 3, e3289.
108. Tsuji N.M., Nowak B.: IL-18 and antigen-specific
CD4(+) regulatory T cells in Peyers patches. Ann N
Y Acad Sci 2004, 1029, 413-415.
109. Zeiser .R, Zambricki E.A., Leveson-Gower D.,
Kambham iwsp.: Host-derived interleukin-18 differentially impacts regulatory and conventional T cell
expansion during acute graft-versus-host disease.
Biol Blood Marrow Transplant 2007, 13, 1427-1438.
110. Tang L., Wang L., Liao Q., iwp.: Genetic associations with diabetes: meta-analyses of 10 candidate
polymorphisms. PLoS One 2013, 8, e70301.
111. Quintero O.L., Amador-Patarroyo M.J., Montoya-Ortiz G., iwsp.: Autoimmune disease and gender:
plausible mechanisms for the female predominance
of autoimmunity. J Autoimmun 2012, 38, J109-119.
112. Rubtsov A.V., Rubtsova K., Kappler J.W., iwsp.:
Genetic and hormonal factors in female-biased autoimmunity. Autoimmun Rev 2010, 9, 494-498.
113. Arruvito L., Sanz M., Banham A.H., iwsp.: Expansion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells
during the follicular phase of the menstrual cycle:
implications for human reproduction. J Immunol
2007, 178, 2572-2578.
114. Kalaitzidis D., Gilmore T.D.: Transcription factor
cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappaB.
Trends Endocrinol Metab 2005, 16, 46-52.
115. Herrington D.M., Howard T.D., Hawkins G.A.,
iwsp.: Estrogen-receptor polymorphisms and effects
of estrogen replacement on high-density lipoprotein
cholesterol in women with coronary disease. N Engl
J Med 2002, 346, 967-974.
116. Myliwska J., Rutkowska A., Hak L., iwsp.: Inflammatory response of coronary artery disease postmenopausal women is associated with the IVS1-397T >
C estrogen receptor alpha polymorphism. Clin Immunol 2009, 130, 355-364.
117. Weiderpass E., Person I., Melhus H., iwsp.: Estrogen
receptor alpha gene polymorphisms and endometrial
cancer risk. Carcinogenesis 2000, 21, 623627.
118. Ryba M., Malinowska E., Rybarczyk-Kapturska K.,
iwsp.: The association of the IVS1-397T>C estrogen receptor polymorphism with the regulatory

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

conditions in longstanding type 1 diabetic girls. Mol

Immunol 2011, 49, 324-328.
119. Ryba-Stanisawowska M., Rybarczyk-Kapturska K.,
Brandt A., iwsp.: IVS1-397T>C estrogen receptor
polymorphism is associated with low-grade systemic
inflammatory response in type 1 diabetic girls. Mediators Inflamm 2014, 2014, 839585.
120. Pfeilschifter J., Koditz R., Pfohl M. iwsp.: Changes
in proinflammatory cytokine activity after menopause. Endocr Rev 2002, 23, 90-119.
121. Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.: Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial
dysfunction. Clin Sci (Lond) 2005, 109, 143-159
122. Verthelyi D.: Sex hormones as immunomodulators
in health and disease. International Immunopharmacology 2001;1: 983-93.
123. Robak E., Kulczycka-Siennicka L., Gerlicz Z.,
iwsp.: Correlations between concentrations of inter-

leukin (IL)-17A, IL-17B and IL-17F, and endothelial

cells and proangiogenic cytokines in systemic lupus
erythematosus patients. Eur Cytokine Netw 2013,
24, 60-68.
124. Chung A.S., Wu X., Zhuang G., iwsp.: An interleukin-17-mediated paracrine network promotes tumor
resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Med 2013,
19, 1114-1123.
Adres do korespondencji:
M. Ryba-Stanisawowska
Zakad Immunologii
Gdaski Uniwersytet Medyczny
Dbinki 1, 80-211 Gdask
e-mail: akinomab@gumed.edu.pl

NISKO NASILONE ZAPALENIE WCUKRZYCY

Specyficzny typ zapalenia oniewielkim nasileniu stanowi stay patogenetyczny skadnik powodowanego przez
cukrzyc procesu aterogenezy iryzyka sercowo-naczyniowego. Uosb zcukrzyc wystpuje wiele wskanikw
zapalnych.
Interesujcymi markerami stanu zapalnego s stenia kwasu sialowego i fibrynogenu we krwi. Obrazuj
tobadania przedstawione poniej:
Markery stanu zapalnego
interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6)
czynnik martwicy nowotworw (tumor necrosis factor TNF-)
biako C-reaktywne (C-reactive protein CRP)
fibrynogen
jdrowy czynnik kB (nuclear factor kB NF- kB)
metaloproteazy
komrki natural killers

Stenia kwasu sialowego ifibrynogenu wekrwi uosb zcukrzyc typu 1

EURODIAB Prospective Complications Study

Ogem
CHD+
CHD
**
Kwas sialowy (mmol/l) xSD 2,060,36
1,940,38

Mczyni
CHD+
CHD
***
2,090,35
1,880,35

CHD+
2,040,38

CHD
2,010,40

Fibrynogen (mol/l) xSD

10,373,64*** 8,902,63

9,742,84

9,912,79

10,063,26*

9,402,75

Kobiety

p < 0,05, ** p 0,01, *** p 0,001

CHD+ choroba niedokrwienna serca (coronary heart disease) obecna; CHD choroba niedokrwienna serca
nieobecna
rdo: Soedamah-Muthu iwsp. Diabetologia 2008; 51: 493-50

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

63