EWA KUGLARZ, ELBIETA BANDURSKA-STANKIEWICZ, WOJCIECH MATUSZEWSKI, MONIKA OLSZEWSKA,

KATARZYNA MYSZKA-PODGRSKA*, ALEKSANDER STANKIEWICZ**

WPYW POLEKOWEJ HIPOGLIKEMII

NAPOWSTAWANIE PRZEWLEKYCH
NACZYNIOWYCH POWIKA CUKRZYCY
INFLUENCE OF HYPOGLYCEMIA ON THE PATHOGENETIC RISK
OFDIABETICANGIOPATHY
* Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorb Wewntrznych, Katedra Chorb Wewntrznych,
Wydzia Nauk Medycznych UWM, Olsztyn.
** Katedra Chirurgii, Wydzia Nauk Medycznych UWM, Olsztyn.

STRESZCZENIE. Cukrzyca bdc przewlek - ale stale leczon lekami hipoglikemizujacymi - chorob wie si z wieloma szczeglnymi
konsekwencjami zdrowotnymi i ekonomicznymi. W ostatnim czasie zaczto zwraca uwag na rol hipoglikemii jako patogenetycznego
mechanizmu przyczyniajcego si do rozwoju przewlekych powika zarwno w cukrzycy typu 1 jak i 2.
Poza podnoszonym od kilku lat problemem wzrostu ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wizanym zarwno z konsekwencjami uruchomienia przeciwhipoglikemicznych mechanizmw kontrregulacyjnych jak i procesw proaterogennych, prozapalnych, prozakrzepowych, coraz czciej zwraca si uwag na wpyw hipoglikemii na indukcj i progresj powika mikronaczyniowych, rwnie w tych
mechanizmach.
Sowa kluczowe Hipoglikemia, powikania naczyniowe cukrzycy.
SUMMARY. Diabetes mellitus as the chronic disease, which requires every day, constant, dynamically active pharmacotherapy is connected with many specific consequences of pathogenic, clinical and economical character. The pathogenic influence of hypoglycemia increasing
the risk of death due to acute myocardial infarction and other cardiovascular disturbances is clinically very evident. It is connected with the
different, acute, contraregulatory reactions to hypoglycemia and also in chronic situation with stimulation of the proatherogenic processes as induced by hypoglycemia specific inflammatory and procoagulatory disturbances.
Recently the significance of the pathogenic influence of hypoglycemia on the diabetic, angiopathic complications is widely discussed.
Key words Hypoglycemia, angiopathic complications of diabetes mellitus.

WPROWADZENIE
Przez wiele lat sdzono, e hipoglikemia to gwnie
ostre powikanie towarzyszce leczeniu cukrzycy, ktre
powoduje wiele objaww o przemijajcym charakterze
lub powikania o klinicznie ostrym przebiegu, jak ostry
zawa serca lub udar mzgu. Stanowi one najczstsz
przyczyn, obok nieodwracalnej piczki hipoglikemicznej, zgonw zpowodu hipoglikemii (1).

64

Obecnie wskazuje si, e skonno do polekowych

epizodw hipoglikemii wywiera patogenny wpyw na powstawanie angiopatii cukrzycowej.

RYZYKO MAKROANGIOPATII
Patofizjologia
Hipoglikemia powoduje zmiany hemodynamiczne
poprzez uruchomienie mechanizmw kontrregulacyjnych (zahamowanie wydzielania i produkcji insuliny,

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

zwikszenie sekrecji glukagonu iadrenaliny oraz kolejno

hormonu wzrostu i kortyzolu), ktrych gwnym celem
jest zwikszenia poday glukozy do mzgu. Dochodzi
do przypieszenia pracy serca, zwikszenia obwodowego
cinienia skurczowego, zmniejszenia oporu obwodowego (prowadzc wten sposb do wzrostu cinienia ttna),
wzrostu kurczliwoci minia sercowego iobjtoci wyrzutowej. Zwiksza si w ten sposb wysiek sercowy,
przejciowo ale znaczco. Nie ma to wikszego negatywnego wpywu wprzypadku osb modych bez wspistniejcego uszkodzenia ukadu sercowo-naczyniowego ale
moe nie za sob powane konsekwencje uosb starszych, zwaszcza zcukrzyc typu 2, uktrych nierzadko
rozpoznane jest ju uszkodzenie minia sercowego i/lub
naczy obwodowych (1).
Hipoglikemia ma rwnie odzwierciedlenie w zapisie EKG - wydua si odstp QT i czas repolaryzacji,
co zwizane jest zhipokaliemi, zalen od wzrostu stenia katecholamin. Zaburzenia te zwizane s zwiksz
podatnoci na zaburzenia rytmu serca (odnotowywano
tachykardie komorowe inadkomorowe). Wiadomo te, e
wyduanie si odstpu QT ma zwizek zarwno zhipoglikemi, jak i hiperglikemi przez modulacje ekspresji
HERG (human ether-a-go-go-related gene) kanau potasowego, niezbdnego wprocesie repolaryzacji (2).
U osb po przebytym niedocukrzeniu obserwowano
take zaburzenia reologiczne krwi - wzrastaa lepko
krwi, stenie biaka C-reaktywnego, dochodzio do aktywacji pytek krwi ineutrofili, sprzyjajc niedokrwieniu
tkanek, przede wszystkim minia sercowego. W czasie
hipoglikemii w cukrzycy typu 1 uruchamiane s procesy prozakrzepowe, prozapalne, iproaterogenne (wzrasta
stenie PAI-1, VEGF, IL 6, VCAM, ICAM) (3). Opisywano zwizek pomidzy hipoglikemi, zdarzeniami
sercowo-naczyniowymi inag mierci, rwnie uosb
zcukrzyc typu 1, bez wspistniejcych innych chorb.
Jednak wzwizku ztym, e niedocukrzenia s powszechnym zjawiskiem anaga mier rzadkim, samo zaburzenie repolaryzacji nie wystarczy by wywoa mierteln
arytmi. Inne przyczyny, ktre mog mie jaki zwizek
znag mierci to wrodzone mutacje lub polimorfizmy
genw zwizanych z aktywnoci elektryczn serca lub
nabyte patologie tj. neuropatia autonomiczna. Zauwaono
zwizek pomidzy neuropati autonomiczn azwikszon miertelnoci iwydueniem odstpu OJ.
Wbadaniu ACCORD osoby leczone intensywnie
cechoway si wikszym ryzykiem wystpienia zdarze
sercowo-naczyniowych ni osoby leczone standardowo,
u ktrych docelowa hemoglobina glikowana wynosia
7-7,9%. Zdrugiej strony wbadaniu tym pacjenci, ktrzy
przebyli cikie niedocukrzenie byli naraeni na wiksze
ryzyko mierci, niezalenie od tego, do ktrego ramienia badania byli przydzieleni. Mimo, e niedocukrzenia
czciej odnotowywano wrd osb z grupy leczonej

intensywnie, nie tumaczyo to do koca wzrostu miertelnoci (4).

W badaniu VADT, obejmujcym osoby z wieloletni
cukrzyc typu 2, wykazano, e przebyta cika hipoglikemia wcigu ostatnich 3 miesicy bya silnym predyktorem miertelnoci sercowo-naczyniowej, przy czym nie
odnotowano adnej rnicy pomidzy grupami wzakresie
gwnego punktu kocowego (czyli czas od randomizacji
do wystpienia duego incydentu naczyniowego) (5).
Od dawna rwnie wiadomo, e czsto tzw. niemego niedokrwienia minia sercowego jest czstsza
u pacjentw z chorob sercowo-naczyniow i towarzyszc cukrzyc, ni u pacjentw bez cukrzycy (60).
Przeprowadzone badanie zuyciem CGMS (Continuous
Glycemia Monitoring System) wykazao, e cz pacjentw dowiadczajcych hipoglikemii, wtym nieuwiadomionej, prezentowao w zapisach ekg obraz typowy dla
niedokrwienia miokardium ia 30% znich nie zgaszao objaww stenokardii. Zkolei sam gwatowny spadek
glikemii, nawet w zakresie normoglikemii, skutkowa
zarwno blami wklatce piersiowej, jak izmianami niedokrwiennymi wzapisie ekg, co wizano zuwalnianiem
katecholamin, wzrostem pracy serca izuyciem tlenu.(6).
Wretrospektywnym obserwacyjnym badaniu, przeprowadzonym wrd Amerykanw zcukrzyc typu 2 wykazano zkolei, e czsto wystpowania OZW (Ostry Zesp
Wiecowy) iinterwencji naczyniowych (CABG Coronary Artery Bypass Grafting, PCI Percutaneous Coronary
Intervention) bya statystycznie wiksza upacjentw zepizodami niedocukrze wporwnaniu ztymi, uktrych nie
raportowano wystpowania hipoglikemii (5).
Badano rwnie zwizek midzy cik hipoglikemi
aryzykiem zdarze makro-, mikronaczyniowych imierci wrd pacjentw biorcych udzia wbadaniu ADVANCE. Gwnym punktem kocowym w tej analizie by
pierwszy wikszy epizod sercowo-naczyniowy (zgon
sercowo-naczyniowy, zawa serca/udar mzgu niezakoczony zgonem) i pierwsze wiksze zdarzenie mikronaczyniowe (pogarszajca si retinopatia inefropatia). Inne
punkty kocowe to mier z jakiejkolwiek przyczyny
imier zprzyczyn sercowo-naczyniowych (7).
Wykazano nastpujce, niezalene czynniki ryzyka
wystpieni cikiej hipoglikemii: starszy wiek, duszy
czas trwania cukrzycy, podwyszone stenie kreatyniny, niszy wskanik masy ciaa, zaburzone funkcje poznawcze, stosowanie dwch i wicej lekw hipoglikemizujcych, palenie papierosw wwywiadzie, obecno
powika mikronaczyniowych, przynaleno do grupy
leczonej intensywnie. Niemniej jednak cika hipoglikemia uosb zdugo trwajc cukrzyc typu 2 bya cile
zwizana ze wzrostem ryzyka zdarze makro- imikronaczyniowych imierci zarwno zprzyczyn sercowo- naczyniowych jak i innych, niezalenie od tego, do ktrej
grupy przydzielony by pacjent.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

65

Wieloletnie, randomizowane badania oceny patogennego wpywu hipoglikemii

W przypadku agodnej hipoglikemii zauwaono, e
osoby j zgaszajce, miay mniejsze ryzyko wystpienia zdarze makronaczyniowych awiksze mikronaczyniowych, w porwnaniu z osobami bez niedocukrzenia.
W badaniu tym zarejestrowano rwnie istotny statystycznie zwizek pomidzy cikim niedocukrzeniem
a powikaniami w obrbie ukadu oddechowego, pokarmowego iskry.
Zarwno w badaniu ACCORD jak i ADVANCE
roczna miertelno wrd osb zgaszajcych epizod
cikiego niedocukrzenia bya wiksza w grupie leczonej standardowo, w porwnaniu z osobami leczonymi
intensywnie. Pomimo czstszego wystpowania cikiej
hipoglikemii w tej ostatniej grupie to nie hipoglikemia
jest brana pod uwag jako jedyna przyczyna zwikszonej
miertelnoci wrd osb z grupy leczonej intensywnie
wbadaniu ACCORD, natomiast wbadaniu ADVANCE
nie zarejestrowano wzrostu miertelnoci. Autorzy tego
badania konkluduj, ze chocia nie mona z ca pewnoci wykluczy bezporedniego zwizku pomidzy
cikim niedocukrzeniem a wystpieniem powika, to
jednak jest bardziej prawdopodobne, e niedocukrzenie jest wskanikiem wikszej wraliwoci i podatnoci
pacjenta na wystpienie powika, w zwizku z czym
taki pacjent wymaga szczeglnej opieki itroski ze strony lekarza prowadzcego, niezalenie od mechanizmw
patogenetycznych.
W badaniu DCCT wykazano, e intensywna insulinoterapia przy pomocy insuliny ludzkiej, zmniejsza
ryzyko przewlekych powika cukrzycy w typie 1, ale
jednoczenie ronie czsto wystpowania epizodw
niedocukrze iwzrost masy ciaa wporwnaniu zterapi
konwencjonaln. Podobne skutki uboczne obserwowano
wtypie 2 cukrzycy (9).
W wietle powyszych rozwaa na temat negatywnego wpywu hipoglikemii na miertelno i incydenty
sercowo-naczyniowe, przeprowadzono badania porwnujce m.in. wpyw analogw insuliny szybko- idugodziaajcych na ten parametr wporwnaniu zinsulin ludzk.
Wykazay one, e wtypie 1 cukrzycy, niezalenie od
sposobu leczenia (metoda basal-bolus czy pompa insulinowa), stosowanie analogu insuliny Aspart wizao si
z niszym ryzykiem nocnej hipoglikemii bez istotnego
statystycznie wpywu na hipoglikemie cikie czy hipoglikemie wogle (8), awcukrzycy typu 2 albo nie obserwowano rnicy wczstoci niedocukrze albo dotyczyy
hipoglikemii agodnych (9). Wnioski te wycignito opierajc si przede wszystkim na badaniach obserwacyjnych.
Stwierdzono rwnie e zwikszona miertelno
uosb hospitalizowanych zpowodu OZW zuniesieniem
odcinka ST ma ksztat krzywej U - ronie przy wyszych oraz niszych glikemiach, co wykazano rwnie

66

wbadaniu NICE-SUGAR. Podobn zaleno, wksztacie litery U, pomidzy odsetkiem HbAlc a ryzykiem
zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wykazano
w badaniu Curie et al. Najnisz miertelno wizano
zhemoglobin glikowan ok. 7,5%, natomiast zwikszenie lub zmniejszenie odsetka HbAlc prowadzio do wzrostu czstoci wystpowania powika. (10).

OBSERWACJE KLINICZNE DOTYCZCE

WPYWU HIPOGLIKEMII NA RYZYKO
ZESPOW MIKROANGIOPATII
Glukoza jest najwaniejszym substratem metabolicznym siatkwki to utrzymanie normoglikemii jest wyzwaniem dla pacjentw z cukrzyc (11). wiadomo,
e zaburzenia glikemii prowadz do chorb ukadu sercowo-naczyniowego, nefropatii, neuropatii iretinopatii
jest powszechna. Wikszo literatury jednak dotyczy
szkodliwego wpywu hiperglikemii na rozwj retinopatii,
natomiast niewiele wiadomo onegatywnym wpywie hipoglikemii na rozwj tego powikania (9). Wostatnich latach pojawia si coraz wicej prac na ten temat, opartych
jednak gwnie obadania na zwierzetach (12).
Retinopatia cukrzycowa.
Wiadomo, e ostre hipoglikemie indukowane insulin prowadz do mierci, zalenych od kaspazy-3, komrek siatkwki o dominujcej zawartoci glutationu
(12). Udowodniono rwnie, e rne skadowe procesu
niedokrwienia (niedotlenienie, hipoglikemia) jednakowo
prowadz do utraty neuronw wdorosych siatkwkach
in vitro. Komrki zwojowe siatkwki s szczeglnie
wraliwe na wymienione wyej niekorzystne warunki,
co zkolei odpowiada ich znacznej podatnoci na uszkodzenia in vivo. Zastosowanie antagonistw receptorw
glutaminianu majcych dziaanie neuroprotekcyjne ogranicza takie uszkodzenie siatkwki (13). Hipoglikemia,
zarwno u zwierzt, jak i ludzi, powoduje zaburzenia
przede wszystkim widzenia centralnego iskutkuje postpujcym zwyrodnieniem plamki, bdcym gwn przyczyn lepoty na wiecie, azaburzenia funkcji siatkwki
oraz ostroci widzenia koreluj bezporednio ze stopniem
hipoglikemii (14). Hipoglikemia take skutkuje znaczc redukcj stenia glukozy wciele szklistym itym samym zaostrza zmiany niedokrwienne siatkwki oceniane z zastosowaniem technik immunocytochemicznych,
elektroretinografii, pilociowej RT-PCR i bada histologicznych. Powrt do normoglikemii poprawia czynno
siatkwki mimo braku powrotu pocze synaptycznych
utraconych przez przewlek hipoglikemi, co sugeruje
istnienie wneuronach siatkwki mechanizmu homeostatycznego, integrujcego stan energetyczny na przestrzeni dugich okresw czasu, umoliwiajcego odzyskanie
normalnej funkcji mimo strat synaps (15). Wretinopatii
cukrzycowej proliferacyjnej istnieje korelacja midzy

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

steniami czynnikw wzrostowych w ciele szklistym

a sposobem kontroli glikemii - stenia bFGF s znaczco wysze u pacjentw nie leczonych insulin za
TGF-beta, odpowiednio uleczonych insulin, natomiast
bez wzgldu na rodzaj terapii stwierdza si podwyszone
stenia IGF-1 (zwaszcza podczas intensywnej proliferacji) oraz IGFBP (77). Gwnym winowajc angiogenezy
i przepuszczalnoci naczy , ktrego ekspresja wzrasta
wwarunkach hipoksji ihipoglikemii jest VEGF. Chocia
jego immunoreaktywno wzrasta upacjentw zcukrzyc to zmniejszenie jego biodostpnoci skutkuje zmniejszeniem aktywnoci neowaskularyzacji. Nie stwierdzono
jednak by czstotliwo naraenia na cikie hipoglikemie, niezalenie od sposobu insulinoterapii (leczenie
konwencjonalne vs intensywne), dodatkowo wpywaa
na ryzyko rozwoju retinopatii (i nefropatii) przy jakimkolwiek zakresie HbAlc. Take wtpliwy wydaje si by
niekorzystny wpyw glarginy vs insulina NPH na ryzyko
wczesnego nasilenia si objaww retinopatii cukrzycowej
wefekcie poprawy glikemii (16).
Nefropatia cukrzycowa.
Innym istotnym problemem pacjentw zcukrzyc jest
cukrzycowa choroba nerek (CKD), ktra obejmuje zarwno zmiany morfologiczne, jak iczynnociowe wnerkach, wywoane bezporednio przez cukrzyc i rozpoczyna si wmomencie pojawienia si hiperglikemii i/lub
rozwoju cukrzycy. U wikszoci pacjentw przez wiele
lat przebiega w sposb utajony - u 30-40% chorych
zcukrzyc typu 1 i2, najprawdopodobniej predysponowanych genetycznie, systematycznie nasilajce si zmiany prowadz do rozwoju nefropatii cukrzycowej, bdcej
jednym zprzewlekych powika cukrzycy dotyczcych
drobnych naczy aryzyko uszkodzenia nerek uchorych
z cukrzyc jest 12-17 krotnie wiksze ni u pacjentw
bez cukrzycy (30). Nefropati cukrzycow definiuje si
jako stale utrzymujce si wydalanie albumin zmoczem
przekraczajce 0,3g/d (klinicznie obecny jawny biakomocz) uchorych zcukrzyc typu 1 lub 2 przy nieobecnoci innych chorb nerek idrg moczowych (17). Naley rwnie pamita, e ryzyko rozwoju chorb ukadu
sercowo-naczyniowego oraz zgonu z tych przyczyn jest
upacjentw zcukrzyc wielokrotnie wiksze, zwaszcza
jeli doczy si biakomocz (17). Niski wskanik filtracji
kbuszkowej (<60ml/min/1.73 m2) jest rwnie niezalenym czynnikiem ryzyka zdarze sercowo-naczyniowych
i zgonu a wykrywanie nefropatii cukrzycowej na jej
wczesnych etapach daje moliwo wczesnej interwencji
terapeutycznej (3).
Istotnym problemem upacjentw zCKD jest zwikszone ryzyko hipoglikemii. Upacjentw zcukrzyc typu
1 iCKD (vs bez CKD) wykazano piciokrotnie wiksz
czsto wystpowania cikich epizodw hipoglikemii
- grupa ta miaa te nisze poziomy HbAlc oraz wskanik
masy ciaa, natomiast wystpowanie lepoty, neuropatii

autonomicznej oraz czsto stosowania beta-blokerw

bya wobu grupach podobna (18). Gwnymi przyczynami hipoglikemii wgrupie pacjentw zcukrzyc typu 1 i2
s zmieniona farmakokinetyka insuliny idoustnych lekw
przeciwcukrzycowych a take zaburzenia wytwarzania
glukozy wnerkach. Niepokojcym staje si rwnie fakt
nadmiernej miertelnoci wzawizku zhipoglikemi, bdc powanym zagroeniem dla pacjentw zCKD. Istotn kwesti staje si wic model leczenia uchorych zCKD
uwzgldniajcy zarwno sposoby ywienia jak i dobr
leczenia hipoglikemizujcego atake rodzaj leczenia nerkozastpczego. Stwierdzono bowiem, e mimo otrzymywania modyfikowanej infuzji insuliny ludzkiej wcigym
wlewie doylnym upourazowych krytycznie chorych pacjentw zniewydolnoci nerek, byli oni bardziej naraeni na rozwj hipoglikemii ni pacjenci bez niewydolnoci
nerek i to bez wzgldu na rodzaj ywienia (dojelitowe/
pozajelitowe) (19). Co ciekawe oile ryzyko hipoglikemii
jest wysze wprzypadku stosowania pochodnej sulfonylomocznika (gliburid vs metformina) ito bez wzgldu na
stan czynnoci nerek oceniany na podstawie szacowania
wielkoci filtracji kbuszkowej (eGFR) za pomoc stenia kreatyniny w surowicy, to paradoksalnie upoledzona czynno nerek zmniejszaa ryzyko hipoglikemii
wprzypadku leczenia insulin (insulina vs metformina).
Zarwno pacjenci dializowani metod hemodializy(HD),
jak idializ otrzewnow (DO) maj zwikszone ryzyko
hipoglikemii, cho stwierdzono, e najczstszym powikaniem bya w pierwszej grupie hipotensja i wystpowaa ona znacznie czciej u pacjentw z hipoglikemi
Wprzypadku dializy otrzewnowej problemem jest przeszacowywanie ste glukozy przez niektre glukometry
zuwagi na zakcenia wanalizie spowodowane obecnoci ikodekstryny - mimo wystpowania objaww hipoglikemii oraz potwierdzenia laboratoryjnego wkrwi ylnej,
stenia glukozy mierzone za pomoc glukometrw byy
prawidowe, co doprowadzio wniektrych przepadkach
do opnionego leczenia anawet zgonu. Podczas hemodializy obserwuje si z kolei zmniejszenie stania glukozy prawdopodobnie z powodu przyspieszonego metabolizmu beztlenowego wywoanego przez zmiany pH
cytoplazmy erytrocytw (71). Wykazano rwnie, e pacjenci poddawani HD czciej dowiadczaj hipoglikemii
nieuwiadomionych, std zalecenia aby pyn dializacyjny
zawiera minimum 5,5mmol/l (100mg/dl) glukozy i sugestia aby pacjenci poddawani tej procedurze korzystali
zsystemu cigego monitorowania glikemii (CGM) (20).
Rwnie wspomniana wczeniej hipotensja podczas dializy atake hipoalbuminemia ileczenie doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi s wanymi predyktorami hipoglikemii upacjentw zcukrzyc poddawanych HD. Naley
rwnie wspomnie, e wprzypadku pacjentw zcukrzyc iniewydolnoci nerek, uktrych doszo do hipoglikemii w trakcie terapii pochodnymi sulfonylomocznika,

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

67

niereagujcej na konwencjonalne leczenie, skutecznym

postpowaniem okazao si podanie oktreotydu (21).
Nadziej w przypadku nefropatii cukrzycowej, bdc
jedyn dostpn metod leczenia przywracajc dugoterminowo normoglikemi bez naraania pacjentw na
ryzyko cikiej hipogliekmii jest przeszczep trzustki. Ponadto wtym przypadku moliwe jest odwrcenie zmian
wobrbie kbuszkw nerkowych a do uzyskania nawet
prawidowej struktury po 10-latach (22).
Neuropatia cukrzycowa.
Po konferencji ekspertw w San Antonio w 1988 r.
mianem neuropatii cukrzycowej zaczto okrela obecno objaww podmiotowych i/lub przedmiotowych
uszkodzenia czynnoci obwodowego ukadu nerwowego,
wystpujcych wprzebiegu cukrzycy, po wykluczeniu innych moliwych przyczyn. Cukrzycowa neuropatia obwodowa (DPN) moe dotyczy kadej tkanki, narzdu, ukadu iobjawia si zrnicowanym obrazem klinicznym, jest
jednoczenie przyczyn zwikszonej miertelnoci wtej
grupie pacjentw apoprawa kontroli glikemii zmniejsza
kliniczne objawy neuropatii (wwikszym stopniu wcukrzycy typu 1 ni 2), zapobiega progresji anawet opnia
jej pojawienie si cho wie si ze zwikszonym ryzykiem hipoglikemii - wprzypadku cukrzycy typu 2 nawet
2-2,5 krotnie (23). Znaczna cz obserwacji, podobnie
jak w przypadku retinopatii, oparta jest na dowiadczeniach na zwierztach. Stwierdzono wwielu badaniach, e
hipoglikemia, zwaszcza wywoana intensywnym leczeniem insulin, prowadzi do degeneracji nerww obwodowych (atake zmian mikronaczy nerww) szczeglnie
umodszych osobnikw, azmiany morfologiczne rni
si od uszkodze w przebiegu hiperglikemii (24, 25).
Mechanizm neuropatii hipoglikemicznej (zarwno
orodkowego - OUN jaki iobwodowego ukadu nerwowego - PNS) nie jest do koca znany albowiem dane
uzyskiwane byy albo z materiau autopsyjnego pacjentw zmarych wwyniku piczki hipoglikemicznej albo
zwierzt poddawanych cikiej hipoglikemii. Sugeruje
si toksyczny wpyw dziaania asparaginianu na receptory N-metylo-D-asparaginianowe (NMDA) w OUN
za komrkowe mechanizmy zmian PNS nadal s mniej
jasne (26). Zauwaono, e wan rol wdegeneracji jak
iregeneracji peni autofagi. Istotnym problemem pozostaje bezpieczestwo pacjentw poniewa DPN (zarwno u pacjentw z niedocinieniem ortostatycznym jak
i bez) przyczynia si do zmniejszenia odpowiedzi adrenalinowej na hipoglikemi, i to niezalenie od przebytych niedawno hipoglikemii, atym samym powoduje jej
niewiadomo (5, 20, 33). Take wydzielanie glukagonu
wodpowiedzi na hipogliemi jest upacjentw zneuropati cukrzycow niewielkie std tendencja do piczki
hipoglikemicznej i trudnoci w uzyskiwaniu normoglikemi (27). Wydaje si, e ocena zaburze wydzielania
polipeptydu trzustkowego wodpowiedzi na hipoglikemi

68

moe by pomocna wprzewidywaniu rozwoju neuropatii

autonomicznej w cukrzycy, a udany przeszczep trzustki
moe zwiksza wydzielanie adrenaliny wodpowiedzi na
bodziec hipoglikemiczny, przyczynia si do normalizacji
glikemii i powrotu wiadomoci hipoglikemii u pacjentw z wieloletnia cukrzyc i neuropati autonomiczn
(28). Stwierdzono rwnie, e intensywne leczenie insulin hiperglikemii w stanach krytycznych zmniejsza ryzyko cikiego uszkodzenia nerww imini (CINMA)
izmniejsza czas stosowanego wspomaganego oddychania
ale wie si zwikszym ryzykiem hipoglikemii imimo
rehabilitacji nie zawsze pozwala na uniknicie deficytw
neurologicznych (10). Wan kwesti pozostaje tempo
osigania docelowych glikemii, gdy jak wiadomo zbyt
szybka redukcja HbAlc moe by przyczyn neuropatii
hipoglikemicznej.
Wprzypadku zaburze ze strony przewodu pokarmowego, bdcych efektem neuropatii autonomicznej, prbuje si, wcelu zapobiegania hipoglikemiom, poza tradycyjnymi metodami zmiany stylu ycia, modyfikacji diety
oraz leczenia farmakologicznego (metoklopramid, domperidon, cyzapryd, erytromycyna) wdraa coraz nowsze
metody terapeutyczne, np. elektryczn stymulacj antrum
odka (29). Co ciekawe wykazano istotn statystycznie
korelacj midzy neuropati ukadu sercowo-naczyniowego ipokarmowego. Wykazanie tej pierwszej (atwiejsze diagnostycznie) moe by sygnaem ostrzegawczym
istnienia neuropatii winnych ukadach nawet przy braku
klinicznych objaww.

WPYW RNYCH PREPARATW INSULINY

Porwnywano rwnie mieszanki insuliny ludzkiej
zdwufazowym analogiem insuliny aspart uosb zcukrzyc typu 2 pod ktem czstoci niedocukrze. Metaanaliza kilku bada wykazaa, e stosowanie tej ostatniej
insuliny wie si zniszym ryzykiem nocnych icikich
hipoglikemii a wikszym w cigu dnia w porwnaniu
zmieszankami insuliny ludzkiej (30).
Porwnanie analogw dugodziaajcych z insulin ludzk o porednim czasie dziaania w metaanalizie
dostpnych bada klinicznych obejmujcych chorych
zcukrzyc typu 2 wskazuje na przewag tych pierwszych
w zmniejszaniu ryzyka wystpienia nocnych i objawowych hipoglikemii (31), awcukrzycy typu 1 dodatkowo
hipoglikemii cikich.

PODSUMOWANIE
Wostatnim czasie zaczto zwraca uwag na rol hipoglikemii jako bodca przyczyniajcego si do rozwoju
przewlekych powika zarwno wcukrzycy typu 1 jak i2.
Poza podnoszonym od kilku lat problemem wzrostu ryzyka zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych, wizanym

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

zarwno zkonsekwencjami uruchomienia mechanizmw

kontrregulacyjnych jak i procesw prozapalnych, prozakrzepowych i proaterogennych, coraz czciej zwraca
si uwag na wpyw hipoglikemii na indukcj iprogresj
powika mikronaczyniowych, rwnie w tych mechanizmach. Zaburzenia widzenia centralnego, postpujce
zwyrodnienie plamki, bdcej gwn przyczyn lepoty
na wiecie wydaj si mie istotny przyczynek wpostaci
zmian ste czynnikw wzrostowych wciele szklistym
i w naczyniach a take utraty neuronw bdcych konsekwencj hipoglikemii. Wan kwesti okazay si incydenty hipoglikemii upacjentw zcukrzycow chorob
nerek, ktre uczci pacjentw pozostaway nieuwiadomione za czasem byway potwierdzane laboratoryjnie
zbyt pno (przy normoglikemii wbadaniu glukometrem
ale obecnych klinicznych objawach) co zkolei skutkowao opnieniem leczenia a nawet zgonem. Innym problemem jest wpyw hipoglikemii na rozwj orodkowej
i obwodowej neuropatii, ktry zwizany jest z toksycznym wpywem NMDA i zaburzeniami wspomnianych
mechanizmw kontrregulacyjnych. Reasumujc wydaje
si, e wypracowanie zotego rodka dotyczcego uzyskiwania wyrwnania metabolicznego (euglikemia przy
starannym unikaniu hipoglikemii) zmniejszyoby zarwno ryzyko postpu powika jak iwzrostu miertelnoci.

PIMIENNICTWO
1. Frier B.M., Schernthaner G., Heller S.R.: Hypoglycemia and Car diovascular Risks, Diabetes Care 2011
May, 34 Suppl 2, S132-7.
2. Zhang Y., Han H., Wang J. iwsp.: Impairment of
Human Ether-a -Go-Go-related Gene (HERG) K +
Channel Function by Hypoglycemia and Hyperglycemia, 2003 Mar 21, 278(12):10417-26.
3. Gogitidze Joy N., Hedrington M.S., Briscoe V.J.
iwsp.: Effects of Acute Hypoglycemia on Inflammatory and Pro-atherothrombotic Biomarkers in lndividuals With Type 1 Diabetes and Healthy lndividuals,
Diabetes Care. 2010 Jul, 33(7):1529-35.
4. Johnston S.S., Conner C., Aagren M. iwsp.: Evidence
Linking Hypoglycemic Events to an Increased Risk of
Acute cardiovascular Events in PatientsWith Type 2
Diabetes, Diabetes Care 2011, 34:1164-70.
5. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. i wsp.: VADT
Investigators. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes, N Engl J
Med. 2009, 360:129-39.
6. Desouza C., Salazar H., Cheong B. iwsp.: Association of Hypoglycemia and Cardiac Ischemia, Diabetes
Care 2003, 26:1485-9.
7. Zoungas: for the ADVANCE Collaborative Group.
Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events
and Death, N Engl J Med 2010, 363:1410-18.

8. Ry P., Pankiewicz O., ach K. iwsp.: Efficacy and

safety comparison of rapid-acting insulin aspart and
regular human in the treatment of type 1 and type 2
diabetes mellitus: asystematic review. Diabetes Metab. 2011 Jun, 37(3), 190-200.
9. Fichna P. i wsp.: Porwnanie skutecznoci i bezpieczestwa insulin analogowych NovoNordisk zpreparatami insulin ludzkiej na podstawie dowodw Evidence Based Medicine, Diabetologia Kliniczna 2012
t. 1 nr 3 s. 121 125..
10. Currie C.J., Peters J.R., Tynan A. iwsp.: Survival as
afunction of HbAlc in people with type 2 diabetes:
aretrospective cohort study, Evans M., Heine R.J.,
Bracco O.L., Zagar T., Poole C.D.: Lancet 2010,
375:481-9; 2..
11. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2014 - stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Kliniczna
2014,tom 3,Suplement A; 18:A57.
12. Emery M., Schorderet D.F., Roduit R.: Acute hypoglycemia induces retinal cell death in mouse, PLoS
One. 2011, 6(6).
13. Luo X., Lambrou G.N., Sahel J.A. i wsp.: Hypoglycemia induces general neuronal death, whereas hypoxia
and glutamate transport blockade lead to selective retinal ganglion cell death in vitro, Invest Ophthalmol
Vis Sci. 2001 Oct, 42(11), 2695-705.
14. Umino Y., Everhart D., Solessio E. i wsp.: Hypoglycemia leads to age-related loss of vision, Proc natl Acad
Sci USA. 2006 Dec 19, 103(51), 19541-5.
15. Umlno Y., Cuenca N., Everhart D. i wsp.: Partial
rescue of retinal function in chronically hypoglycemic mice, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 Feb 21,
53(2):915-23.
16. Davis M.D., Beck R.W., Home P.D. i wsp.: Early retinopathy progression in four randomized trials comparing insulin glargine and NPH (corrected) insulin, Exp
Clin Endocrinol Diabetes. 2007 Apr; 115(4):240-3.
17. Grzeszczak W.: Cukrzyca kompendium pod red. prof.
dr. hab. Jacka Sieradzkiego; Cukrzycowa choroba nerek: 368.
18. Mhlhauser l., Toth G., Sawicki P.T. i wsp.: Severe hypoglycemia in type I diabetic patients with impaired
kidney function, Diabetes Care. 1991 Apr, 14(4):344-6.
19. Dickerson R.N., Hamilton L.A., Connor K.A. i wsp.:
Increased hypoglycemia associated with renal failure during continuous intravenous insulin infusion and
specialized nutritional support, Nutrition. 2011 Jul-Aug, 27(7-8):766-72.
20. Agrawal R.K., Khakurel S., Hada R. i wsp.: Acute intradialytic complications in end stage renal disease on
maintenance hemodialysis, JNMA J Nepal Med Assoc. 2012 Jul-Sep, 52(187):118-21.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl

69

21. Gonzalez R.R., Zweig S., Rao J. i wsp.: Octreotide

therapy for recurrent refractory hypoglycemia due to
sulfonylurea in diabetes-related kidney failure, Endocr Pract. 2007 Jul-Aug, 13(4):417-23.
22. Fioretto P., Mauer M.: Effects of pancreas transplantation on the prevention and reversal of diabetic nephropathy, Contrib Nephrol. 2011;170:237-46.
23. Bloomfield H.E., Greer N., Newman D. i wsp.: Predictors and Cosequences of Severe Hypoglycemia in
Adults with Diabetes A Systematic Review of the
Evidence (Internet).
24. Jamali R., Mohseni S.: Hypoglycaemia causes degeneration of large myelinated nerve fibres in the vagus
nerve of insulin-treated diabetic BB/Wor rats, Acta
Neuropathol. 2005 Feb;109(2):198-206.
25. Jamali R., Mohseni S.: Differential neuropathies in
hyperglycemic and hypoglycemic diabetic rats, J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Dec, 65(12):1118-25.
26. Mohseni S.: Hypoglycemic neuropathy, Acta Neuropathol. 2001 Nov;102(5):413-21.
27. Dagogo-jack S.E., Craft S., Cryer P.E.: Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin-dependent
diabetes mellitus. Recent antecedent hypoglycemia
reduces autonomic responses to, symptoms of, and defense agains subsequent hypoglycemia, J Clin Irwest.
1993 Mar, 91(3):819-28.

28. Kendall D.M., Rooney D.P., Smets Y.F. i wsp.: Pancreas transplantation restores epinephrine response and
symptom recognition during hypoglycemia in patients
with long-standing type I diabetes and autonomic neuropathy, Diabetes. 1997 Feb, 46(2): 249-57.
29. Guerci B.I., Bourgeois C., Bresler L. i wsp.: Gastric
electrical stimulation for the treatment of diabetic gastroparesis, Diabetes Metab. 2012 Nov, 38(5):393-402.
30. Davidson J.A., Liebl A., Christiansen J.S. i wsp.: Risk
for Nocturnal Hypoglycemia With Biphasic Insulin
Aspart 30 Compared With Biphasic Human Insulin
30 in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis, Clin Ther 2009, 31(8):1641-51.
31. Fanelli C., Pampanelli S., Lalii C. i wsp.: Long-term
intensive therapy of IDDM patients with clinically
overt autonomic neuropathy: effects onhypoglycemia
awareness and counterregulation, Diabetes 1997 Jul,
46(7), 1172-81.
Adres do korespondencji:
Ewa Kuglarz
Klinika Endokrynologii, Diabetologii
Uniwersytet Warmisko-Mazurski
ul. onierska 18
10-561 Olsztyn

PROBLEM BEZPIECZESTWA INTENSYFIKACJI LECZENIA CUKRZYCY

Werze pobadaniach ACCORD, ADVANCE iVADT naley sformuowa wany wniosek praktyczny.
Badanie CAVEAT 1 (Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy 1). Zbyt agresywne, niekontrolowane oraz nieoparte naskutecznej samokontroli leczenie hipoglikemizujce moe by niebezpieczne moe
zwiksza ryzyko zgonu z powodu hipoglikemii lub z innych przyczyn. Wskazuje na to badanie ACCORD
dotyczce osb z cukrzyc, przerwane z powodu nadumieralnoci zwizanej ze zbyt agresywnym leczeniem
hipoglikemizujcym.
1. Wybr celw leczenia wzakresie glikemii, poziomu HbA1C oraz metod stosowanych doich uzyskania musi
by klinicznie precyzyjnie indywidualizowany iobiektywnie monitorowany.
2. Wrachunku korzyci iryzyka wystpienia dziaa niepodanych intensywnego leczenia hipoglikemizujcego
konieczne jest nadanie duego znaczenia niewytwarzaniu patogennego ryzyka hipoglikemii, poniewa polekowa hipoglikemia czy si wsposb niezaleny odinnych czynnikw zezwikszeniem ryzyka wystpienia
epizodw sercowo-naczyniowych.
3. W rachunku celw i wynikw terapii cukrzycy, we wzgldnej relacji ryzyka intensywnego leczenia hipoglikemizujcego, naley uwzgldni korzyci z jednoczesnego stosowania w profilaktyce chorb sercowonaczyniowych innych metod profilaktyki, takich jak redukcja otyoci, normalizacja lipidemii, cinienia ttniczego iinnych pozaglikemicznych czynnikw ryzyka wystpienia miadycy.

70

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl